Factor XI-remmers: de heilige graal voor antistolling?

Met de klinische toepassing van vitamine K-antagonisten (VKA’s) als middelen ter preventie van trombo-embolieën brak zo’n 70 jaar geleden het tijdperk van de antistolling aan.1 Tegenwoordig krijgen directe orale anticoagulantia (DOAC’s) meestal de voorkeur boven VKA’s, omdat deze middelen gebruiksvriendelijker en veiliger zijn en ten minste net zo effectief in het voorkómen van stolselvorming.2,3

Desondanks bestaat ook bij het gebruik van DOAC’s nog steeds een verhoogd risico op bloedingen ten opzichte van geen gebruik van anticoagulantia. Dit is met name een probleem bij oudere, kwetsbare patiënten of bij patiënten met een sterk verminderde nierfunctie, die zowel een hoog bloedingsrisico als een hoog risico op trombo-embolie hebben. In de dagelijkse praktijk levert dit een behandeldilemma op, waarbij antistolling bij dergelijke patiënten vaak niet gestart wordt, te laag wordt gedoseerd, of wordt gestaakt.4 Naar schatting ontvangt een kwart tot de helft van deze patiënten geen adequate behandeling, waardoor de risico’s op complicaties als beroerte en sterfte een veelvoud hoger liggen dan nodig is.5

Om deze reden gaat de zoektocht naar nog betere antistollingsmiddelen dan ook door, met als doel dat uiteindelijk een optimale balans tussen veiligheid, effectiviteit en gebruiksgemak wordt gevonden. Een anticoagulans dat wel ongewenste trombo-embolie voorkómt maar het risico op bloedingen niet verhoogt, wordt beschouwd als de ‘heilige graal van de antistolling’.

Middelen die factor XI remmen vormen daarbij een veelbelovende ontwikkeling. In dit artikel bespreken we de onderliggende mechanismen en bevindingen op basis van de meest recente literatuur over deze nieuwe groep geneesmiddelen. Tot slot schetsen we in een toekomstperspectief wat het gebruik van deze middelen in potentie zou betekenen. Daarbij richten we de aandacht vooral op patiënten met atriumfibrilleren, de grootste groep chronische gebruikers van antistollingsmiddelen.

Mechanisme

Bij een beschadigde bloedvaatwand leidt de stollingscascade tot fibrinevorming en een fibrinenetwerk zorgt, samen met onder meer trombocyten en erytrocyten, voor hemostase. De stollingscascade kent een intrinsieke en een extrinsieke keten. De componenten die de intrinsieke keten activeren zijn reeds in het bloed aanwezig, terwijl voor de extrinsieke keten een weefselfactor nodig is die vrijkomt bij beschadiging van het endotheel.6 De klassieke antistollingsmiddelen grijpen in op verschillende punten in de stollingscascade, waaronder factor VII. Deze is van groot belang is bij schade aan de vaatwand. DOAC’s zijn juist heel specifiek en remmen één bepaalde stollingsfactor, te weten trombine (dabigatran) of factor Xa (FXa) (rivaroxaban, apixaban, edoxaban).

Het is belangrijk te beseffen dat antistollingsmiddelen zowel de pathologische fibrinevorming als de fysiologische fibrinevorming verhinderen. De remming van pathologische fibrinevorming gaat trombose tegen, maar door die tweede eigenschap wordt tegelijkertijd de hemostase geremd, met als gevolg een toegenomen risico op bloedingen. Beeldend verwoord: bij trombose wordt een trombus gevormd in het lumen van een bloedvat, bij hemostase wordt een stolsel gevormd op de plek van een beschadiging van de bloedvatwand en naaste omgeving. De zoektocht naar nieuwe antistollingsmiddelen is dan ook gericht op een middel dat enerzijds zoveel mogelijk effect sorteert op trombosevorming en anderzijds de hemostase zo min mogelijk beïnvloedt.

Een van de meestbelovende aangrijpingspunten is factor XI (figuur). Deze factor speelt een relatief kleine rol in de stollingsketen bij hemostase. Hij is echter een belangrijke aanjager van trombosevorming. Factor XI zet namelijk een stollingscascade in gang als weefselfactor vrijkomt uit bijvoorbeeld beschadigd endotheel bij een atherosclerotische plaqueruptuur, en zorgt bij verhoogde trombinegeneratie voor extra stollingsactivatie.7,8 Dit past bij de observatie dat bloedingen bij patiënten met erfelijke factor XI-deficiëntie zich vooral voordoen na trauma of chirurgie en zelden spontaan optreden. Factor XI lijkt dus niet aan te zetten tot stollingsinitiatie, maar wel tot trombusgroei.9 Patiënten met een erfelijke factor XI-deficiëntie hebben, in vergelijking met patiënten met een normale factor XI, een lager risico op trombo-embolische complicaties (hazardratio (HR): 0,26; 95%-BI: 0,08-0,84) en cardiovasculaire aandoeningen (HR: 0,52; 95%-BI: 0,31-0,87).10 Ten slotte blijkt uit populatieonderzoek dat een hoge factor XI-plasmaconcentratie een risicofactor is voor veneuze trombo-embolie.11

Figuur

De rol van factor XI in de stollingscascade

Klinische studies

Gezien dit veelbelovende aangrijpingspunt is de afgelopen jaren ingezet op de ontwikkeling van factor XI(a)-remmers. Dit resulteerde in middelen die toegediend kunnen worden per infuus, met subcutane injecties of oraal in tabletvorm.

De meeste klinische studies zijn verricht bij patiënten die orthopedische ingrepen ondergingen, en specifiek bij knieartroplastiek, die bekend staat om het hoge risico op asymptomatische en symptomatische veneuze trombo-embolische complicaties.12-15 Bij deze trials werd actief gezocht naar veneuze trombose met behulp van venografie.

Ook is er onderzoek verricht bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren met een chronische indicatie voor antistolling. Hier is het doel het voorkómen van ischemisch CVA en systemische embolie.16 Een overzicht van deze klinische studies is te vinden in het supplement bij dit artikel.

Factor XI(a)-remmers bij knieartroplastiek

Het effect van remming van FXI op het optreden van veneuze trombo-embolie is bij patiënten die een knieartroplastiek ondergingen in fase-2-studies onderzocht met verscheidene parenterale middelen (FXI-ASO, abelacimab en osocimab) en met milvexian, dat oraal te gebruiken is.12-15

FXI-ASO is een ‘antisense’-oligonucleotide die de concentratie van factor XIa verlaagt. De patiënt krijgt meerdere infusies in de loop van enkele weken, waarna het effect nog enkele weken aanhoudt. FXI-ASO is de eerste factor XI-remmer die bij patiënten werd getest. In een trial met 300 patiënten leidde preoperatief behandelen met FXI-ASO in een dosering van 300 mg tot minder veneuze trombo-embolie (4%) dan met 200 mg FXI-ASO (27%) of de standaard tromboseprofylaxe enoxaparine 40 mg (30%).12 Het percentage bloedingen was bij toediening van FXI-ASO (numeriek) ook lager (3% bij beide doseringen) dan bij enoxaparine (8%).

Abelacimab is later geïntroduceerd en is een monoklonaal antilichaam dat aan factor XI bindt en hierdoor voorkómt dat deze geactiveerd raakt.13 Met dit middel is slechts eenmaal een transfusie nodig van 30-60 minuten direct na de operatie; hierna houdt het anticoagulante effect ongeveer een maand aan. In een trial met 412 patiënten leidde infusie van abelacimab in een dosering van 75 mg of 150 mg tot minder veneuze trombo-embolie (respectievelijk 5% en 4%) dan met enoxaparine (22%).13 De kans op bloedingen en op andere ‘(serious) adverse events’ was gelijk tussen de groepen.

Het laatste parenterale middel dat is onderzocht is osocimab. Dit is eveneens een monoklonaal antilichaam met langdurig effect na eenmalige transfusie, waarbij dit middel bindt aan factor XIa. In de FOXTROT-trial werden 813 patiënten gerandomiseerd naar verscheidene doseringen van pre- of postoperatieve infusie met osocimab, subcutane toediening van enoxaparine 40 mg of oraal apixaban 2,5 mg 2 dd.14 Een preoperatieve dosering van 1,8 mg/kg osocimab leidde tot minder veneuze trombo-embolie dan met enoxaparine en ongeveer evenveel als met postoperatief apixaban (bij respectievelijk 11,3%, 26,3% en 14,5%). Bloedingen traden op bij 4,7% van de patiënten die waren behandeld met osocimab, bij 5,9% van de patiënten die waren behandeld met enoxaparine en bij 2% van patiënten die waren behandeld met apixaban.

De laatste FXI-remmer is het orale milvexian, een klein-moleculaire, selectieve factor XIa-remmer met een halfwaardetijd van 11-12 uur. Dit maakt het middel geschikt voor gebruik tweemaal daags of mogelijk zelfs eenmaal daags.15 In de AXIOMATIC-TKR-trial is dit vervolgens uitgezocht onder 1242 patiënten. Ze werden gerandomiseerd naar milvexian (een- of tweemaal daags in verschillende doseringen) of enoxaparine (40 mg/dag).15 De medicatie werd gestart binnen 24 uur na de operatie en voortgezet gedurende 10 tot 14 dagen. Bij milvexian in hogere doseringen trad veneuze trombo-embolie minder vaak op dan bij enoxaparine (8-12% vs. 21%), terwijl bij een lagere dosering milvexian even vaak trombo-embolie optrad als met enoxaparine. Klinisch relevante bloedingen traden op bij 1% van de patiënten die milvexian gebruikten en bij 2% van de patiënten die enoxaparine gebruikten. Bij beide middelen werden vergelijkbare percentages ‘(serious) adverse events’ gemeld.

Factor XI(a)-remmers bij non-valvulair atriumfibrilleren

Eerder dit jaar verschenen de resultaten van de PACIFIC-AF-studie, waarin asundexian – een orale klein-moleculaire factor XI-remmer – werd onderzocht.16 Dit fase-2-onderzoek had tot doel de optimale dosering van asundexian vast te stellen en was met name gericht op het vergelijken van de incidentie van bloedingscomplicaties bij gebruik van asundexian of apixaban bij patiënten met atriumfibrilleren. Exploratief werd ook naar cardiovasculaire uitkomsten gekeken. Aan het onderzoek deden 755 patiënten mee met een verhoogd trombo-embolisch risico (gemiddeld berekend CVA-risico van 4% per jaar) en met risicofactoren voor bloedingen, zoals chronische nierschade of gebruik van aspirine. Na randomisatie werden de patiënten gedurende 3 maanden behandeld met asundexian 20 mg of 50 mg 1 dd, of apixaban 5 mg 2 dd. Er werden 9 trombo-embolische complicaties gerapporteerd, waarvan 2 in de groep met asundexian 20 mg, 4 bij asundexian 50 mg en 3 bij apixabangebruik. Het risico op bloedingen was ongeveer de helft lager bij asundexian 20 mg en 50 mg vergeleken met apixaban (cumulatieve incidentieratio’s van respectievelijk 0,46 (0,23-0,83) en 0,38 (0,16-0,68)). Het betrof hier vooral triviale bloedingen; klinisch relevante bloedingen kwamen weinig voor (zie het supplement). Ernstige bloedingen werden in geen van de onderzoeksarmen gerapporteerd.

Toekomstperspectief

De afgelopen jaren is gewerkt aan een nieuwe lijn antistollingsmiddelen, de factor XI(a)-remmers. De eerste resultaten uit klinische studies zijn bemoedigend. Zo zijn factor XI(a)-remmers bij patiënten die knieartroplastiek ondergaan werkzaam als tromboseprofylaxe; ze steken gunstig af tegen de huidige standaardbehandelingen. Ook bij patiënten met atriumfibrilleren worden bemoedigende resultaten gezien na enkele maanden gebruik van deze nieuwe middelen, vergeleken met apixaban. Zo deden zich minder bloedingen voor.

Deze bevindingen sluiten aan bij de hypothese dat factor XI-remming minder effect heeft op de hemostase en daaraan gekoppelde bloedingen, maar wel het risico op trombose verlaagt. Mogelijk zitten deze middelen dus op een ‘sweet spot’ als het op antistolling aankomt. Op dit moment gaan grootschalige fase-3-studies van start die moeten uitwijzen of deze effecten worden bevestigd op ‘harde’ klinische uitkomsten als symptomatische veneuze trombo-embolie, beroerte en ernstige bloedingen. Ook moet daaruit blijken of deze middelen uitkomst gaan bieden voor kwetsbare groepen.

Tot slot

Bij de introductie van de DOAC’s werd een verscheidenheid aan nomenclatuur gebruikt om deze middelen aan te duiden. We willen een lans breken voor een duurzame naam van deze nieuwe groep geneesmiddelen, om te voorkomen dat er weer een alfabetsoep ontstaat. Ons voorstel is om hier met elkaar duidelijke afspraken over te maken. Een suggestie is het eenvoudig te houden, en vanaf het begin te praten over ‘factor XI(a)-remmers’ binnen de groep DOAC’s.