Eosinofiele oesofagitis

Dysfagie is het subjectieve gevoel van een passageprobleem van vast of vloeibaar voedsel. Het woord dysfagie vindt zijn oorsprong in de Griekse woorden ‘dys’ (moeilijk) en ‘phagein’ (eten). Dysfagie wordt onderscheiden in orofaryngeale dysfagie (slikklachten) en oesofageale dysfagie (passageklachten). Orofaryngeale dysfagie kenmerkt zich door klachten direct tijdens het slikken, veroorzaakt door een probleem met het overbrengen van voedsel vanuit de mond naar de farynx en oesofagus, vaak resulterend in hoesten en verslikken. Oesofageale dysfagie manifesteert zich over het algemeen door retrosternale passageklachten die enkele seconden na het slikken ontstaan.1

In het eerste deel van deze uiteenzetting beperken wij ons tot de bespreking van de etiologie, diagnostiek en behandeling van oesofageale dysfagie. Wij hebben voor dit artikel gezocht naar richtlijnen voor dysfagie in Nederland, Groot-Brittannië, de Verenigde Staten en Canada. Er bestaan momenteel geen Nederlandse richtlijnen voor dysfagie. Wel stelt de NHG-standaard ‘Maagklachten’ dat bij passagestoornissen een verwijzing voor endoscopie geïndiceerd is.2 De American Gastroenterological Association en de Canadian Association of Gastroenterology hebben specifieke dysfagierichtlijnen opgesteld.3,4 Op deze richtlijnen is het eerste deel van ons artikel gebaseerd.

Het tweede deel van dit artikel gaat over eosinofiele oesofagitis. Dit blijkt bij ongeveer 15% van de patiënten de oorzaak te zijn van oesofageale dysfagie, maar desondanks is dit een relatief onbekend ziektebeeld.

Anamnese dysfagie

Dysfagie kan worden veroorzaakt door mechanische afwijkingen en motiliteitsafwijkingen (tabel 1).1,3,4 Vernauwing van het lumen van de slokdarm kan optreden bij intrinsieke mechanische afwijkingen (ontsteking, fibrose of maligniteit) en extrinsieke mechanische afwijkingen (compressie van buiten de slokdarm). Motiliteitsafwijkingen zijn het gevolg van een verstoorde peristaltiek of een onvolledige relaxatie van de onderste slokdarmsfincter of een combinatie van beide.

De anamnese is richtinggevend bij dysfagie. De schatting is dat een nauwkeurige anamnese bij 80% van de patiënten tot de juiste anatomische lokalisatie en diagnose leidt.5 Een belangrijk doel van de anamnese is vaststellen of de klachten optreden bij vast of bij vloeibaar voedsel, of bij beide (figuur 1). Klachten die alleen bij vast voedsel optreden (eventueel later gevolgd door vloeibaar voedsel), wijzen op een organische obstructie. Wanneer de klachten vanaf het begin bij zowel vast als vloeibaar voedsel optreden, wijst dit meer in de richting van een motiliteitsstoornis.

Ook is het belangrijk om de temporele aard van de klachten te verhelderen. Zijn de klachten acuut ontstaan (voedselimpactie), progressief (maligniteit, achalasie, peptische strictuur), of intermitterend (eosinofiele oesofagitis, diffuse oesofageale spasmen)? Aanwijzingen voor een maligniteit zijn ongewenst gewichtsverlies, hogere leeftijd en de aanwezigheid van risicofactoren als roken en alcoholgebruik. Daarnaast verdienen comorbiditeit (diabetes mellitus, sclerodermie, hiv, maligniteit) en een verleden van operaties of bestraling aandacht. Een atopische constitutie kan wijzen in de richting van eosinofiele oesofagitis. Indien er sprake is van zuurbranden, kan gedacht worden aan een peptische strictuur. Ook bij een oesofaguscarcinoom, eosinofiele oesofagitis, oesofagusspasmen, achalasie en sclerodermie komt zuurbranden frequent voor.

Het lichamelijk onderzoek draagt slechts in beperkte mate bij aan de diagnostiek bij dysfagie: over het algemeen zijn er geen specifieke afwijkingen. Er dient gelet te worden op tekenen van een maligniteit (cachexie, anemie, lymfomen) en systeemziekten. Bij sclerodermie kan het CREST-syndroom voorkomen: naast dysmotiliteit van de slokdarm wordt dit syndroom gekenmerkt door calcinose van de huid, het fenomeen van Raynaud, sclerodactylie en teleangiëctasieën.6

Aanvullende diagnostische onderzoeken bij dysfagie

Voor de diagnostiek van dysfagie beschikken we over grofweg 3 diagnostische onderzoeksmodaliteiten: het oesofagogram (X-oesofagus), endoscopie en manometrie van de slokdarm. Het diagnostische stappenplan is afhankelijk van de meest waarschijnlijk geachte diagnose op basis van bevindingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek maar in het algemeen zal men eerst starten met endoscopie.

Gastroscopie Doorgaans wordt bij dysfagie in eerste instantie een gastroscopie verricht. Het voordeel van dit onderzoek is dat het niet alleen beeldvormend diagnostische waarde heeft, maar dat het tegelijkertijd toegang biedt voor het nemen van biopten van de slokdarm en therapeutische interventie mogelijk maakt. Biopten zijn van belang bij verdenking op een maligniteit en bij eosinofiele oesofagitis. Bij voedselimpactie kan de voedselbrok direct via de endoscoop worden verwijderd.

Oesofagogram Met het bariumoesofagogram kunnen afwijkingen in het lumen van de slokdarm worden aangetoond. Er worden soms subtiele stricturen gevonden die bij endoscopie gemist zijn. Daarnaast wordt kwalitatieve informatie verkregen over de passage van het contrast.

Manometrie Bij manometrie worden de drukken in de slokdarm gemeten. Dit onderzoek is geïndiceerd bij een vermoeden op een motiliteitsafwijking en wordt veelal uitgevoerd wanneer bij endoscopie geen macroscopische afwijkingen gezien zijn. Voor het stellen van de diagnose ‘achalasie’ en voor het bepalen van betrokkenheid van de slokdarm bij sclerodermie is dit onderzoek de gouden standaard. Een relatief nieuwe ontwikkeling is de ‘high resolution’-manometrie, waarbij het functioneren van de slokdarm zeer nauwkeurig in kaart gebracht kan worden met behulp van een katheter die voorzien is van een groot aantal dicht opeen geplaatste druksensoren.7

Eosinofiele oesofagitis

In de recent verschenen internationale richtlijn wordt eosinofiele oesofagitis gedefinieerd als een aandoening die wordt gekenmerkt door de abnormale aanwezigheid van eosinofiele granulocyten in de slokdarm bij patiënten met symptomen van dysfagie of voedselimpactie.8 De aandoening is lange tijd niet als ziekte-entiteit herkend; de eerste beschrijving dateert van eind jaren 70 van de vorige eeuw.9 In Nederland werd eosinofiele oesofagitis voor het eerst beschreven in 2005.10 De incidentie en prevalentie van eosinofiele oesofagitis lijken wereldwijd toe te nemen, al is niet geheel duidelijk of dit een reële toename is of een gevolg van betere herkenning van de ziekte.11

Eosinofiele oesofagitis wordt in de meeste artikelen en tekstboeken over dysfagie nog niet als mogelijke oorzaak beschreven. Toch blijkt 15% van alle patiënten die vanwege dysfagie een endoscopie ondergaan, eosinofiele oesofagitis te hebben.12 Dysfagie voor vast voedsel is het meest voorkomende symptoom bij volwassen patiënten met eosinofiele oesofagitis.12 Voedselimpactie treedt op bij 33-51% van de patiënten.13 Andere symptomen zijn pijn op de borst en zuurbranden.8 De man-vrouwverhouding bij deze aandoening is 3:1; de diagnose wordt meestal gesteld op de leeftijd van 20-40 jaar.8 Veel patiënten hebben een atopische constitutie.8

Pathofysiologie

De afgelopen jaren heeft onderzoek naar de pathofysiologie van eosinofiele oesofagitis uitgewezen dat er sprake is van een T-helper 2(Th2)-geassocieerde immuunrespons, en dat genetische aanleg, omgevingsfactoren en allergische constitutie een rol spelen.14,15 Zowel basale als epidemiologische onderzoeken suggereren een rol voor inhalatieallergenen, met minder nieuwe patiënten in de winter.8 Ook voedselallergenen zouden een rol kunnen spelen, al is deze relatie beter beschreven bij kinderen dan bij volwassenen met eosinofiele oesofagitis.8

Dysfagie bij eosinofiele oesofagitis zou het gevolg kunnen zijn van verschillende mechanismen. Bij de activatie van eosinofiele granulocyten en mestcellen komen leukotriënen en transformerende groeifactor-β1 (TGF-β1) vrij, wat leidt tot spasmen van het gladde spierweefsel.15 Secretie van TGF-β1 leidt ook tot subepitheliale remodellering en fibrose van de slokdarmwand, met luminale stenosering tot gevolg.16

Diagnostiek

Bij verdenking op eosinofiele oesofagitis is een gastroscopie met biopsie het diagnosticum van eerste keuze.8 Endoscopische tekenen van eosinofiele oesofagitis zijn ringvormige vernauwingen of longitudinale groeven; soms zijn er witte ophopingen van eosinofiele granulocyten te zien in de slokdarm (figuur 2). Biopten moeten altijd proximaal en distaal in de slokdarm genomen worden, omdat de diagnose niet kan worden gesteld op louter klinische en endoscopische bevindingen.8 Bij histopathologisch onderzoek van de slokdarmbiopten is aanwezigheid van 15 of meer eosinofiele granulocyten per microscopische vergroting van 400 (‘high power field’) toereikend voor de diagnose (figuur 3).8

Op het moment zijn er nog geen diagnostische biomarkers voor eosinofiele oesofagitis. Het aantal eosinofiele granulocyten en de immunoglobuline-E(IgE)-spiegel in het perifere bloed zijn slechts bij een deel van de patiënten verhoogd.8 Bij reeds gediagnosticeerde patiënten zijn bloedeosinofilie, ‘eosinophil-derived neurotoxin’(EDN) en eotaxine-3 gecorreleerd met de mate van oesofageale eosinofilie; deze stoffen zijn potentiële biomarkers voor controle op ziekteactiviteit.17

Behandeling

De behandeling van eosinofiele oesofagitis kan globaal worden ingedeeld in 3 categorieën: dieetmaatregelen, medicamenteuze therapieën en endoscopische dilatatie.8 We hebben met ondersteuning van een klinisch bibliothecaris systematisch gezocht naar wetenschappelijke onderbouwing voor deze behandelmethodes in de databases van Medline, Embase en Cochrane (tabel 2 en figuur 4). De tot dusver verrichte gecontroleerde studies naar de behandeling van eosinofiele oesofagitis zijn alle gericht geweest op het effect van medicamenteuze therapieën.

Glucocorticoïden De sterkste bewijslast is er voor het gebruik van orale en topicale glucocorticoïden.18-24 Een gerandomiseerd onderzoek toonde aan dat topicale glucocorticoïden even effectief zijn als orale glucocorticoïden in het bereiken van klinische en histologische remissie.20 Bij zowel kinderen als volwassenen geeft inductietherapie met deze middelen afname van de symptomen en van het aantal eosinofiele granulocyten in de slokdarm.20-23 Enkele studies tonen ook verbetering van endoscopische afwijkingen na het gebruik van glucocorticoïden.18,24 De symptomen keerden echter vrijwel altijd terug na het staken van de behandeling.20 Toch wordt langdurig gebruik van orale glucocorticoïden vanwege het bijwerkingenprofiel niet geadviseerd.8 Recentelijk is echter onderhoudsbehandeling met een lage dosis topicale glucocorticoïden effectief gebleken ter preventie van klinisch en histologisch recidief.19

Op dit moment zijn er 2 glucocorticoïden voor topicaal gebruik beschreven: fluticason(propionaat) en budesonide.8 Fluticason(propionaat) is een inhalatieglucocorticoïd dat in de keel gesprayd wordt en vervolgens moet worden doorgeslikt om de slokdarm te bereiken. Omdat de toedieningsvorm bedoeld is voor pulmonale inhalatie, levert het gebruik voor de indicatie ‘eosinofiele oesofagitis’ vaak discussie op bij de apotheek. Het is dus van belang de patiënt goed te instrueren hoe hij dit medicament dient te gebruiken. Van budesonide bestaat een viskeuze oplossing die nog niet commercieel beschikbaar is in Nederland. Beide middelen zijn nog niet geregistreerd voor gebruik bij eosinofiele oesofagitis.

Anti-interleukine-5 Ook anti-interleukine-5 lijkt een effect te hebben op eosinofiele oesofagitis. In enkele gerandomiseerde studies gaven mepolizumab en reslizumab een reductie van het aantal oesofageale eosinofiele granulocyten. Er kon echter geen duidelijk effect op de symptomen aangetoond worden bij kinderen en volwassenen met eosinofiele oesofagitis.25-27 Voor klinisch gebruik van deze middelen is vooralsnog te weinig wetenschappelijk bewijs.

Protonpompremmers Er komt wel steeds meer bewijs voor het gunstige effect van protonpompremmers in de behandeling van eosinofiele oesofagitis. Volgens de internationale richtlijnen kan de diagnose ‘eosinofiele oesofagitis’ alleen worden gesteld wanneer de symptomen niet reageren op een hoge dosis protonpompinhibitie.8 Er zijn echter beschrijvingen van kinderen en volwassenen met typische eosinofiele oesofagitis die complete remissie bereikten na behandeling met protonpompremmers.28,29

Een recente gerandomiseerde studie heeft aangetoond dat protonpompremmers en topicale glucocorticoïden een vergelijkbaar effect hebben op de symptomen en de histologische kenmerken.23 Mede gezien de bijwerkingen bij langdurig gebruik van glucocorticoïden is daarom een proefbehandeling met protonpompremmers op dit moment de eerste stap in de behandeling van eosinofiele oesofagitis.

Voeding Tot de onderzochte voedingsmaatregelen behoren exclusie van bepaalde voedingsmiddelen op basis van allergietests, en voeding bestaande uit hypoallergene voeding op basis van aminozuren.30 Beide voedingspatronen leidden tot klinische en histologische verbetering, maar de hypoallergene voeding werd alleen bij kinderen getest.30 Het theoretische voordeel van voedingsmaatregelen is dat de onderliggende oorzaak van de ziekte wordt bestreden, zonder bijwerkingen. Het nadeel van eliminatie van voedingsmiddelen is dat de positief- en negatief-voorspellende waarden van allergietests bij het identificeren van voedselallergenen zeer variabel zijn.31 Bovendien zijn de voedingspatronen op de langere termijn moeilijk vol te houden.8

Dilatatie De rol van endoscopische bougie- en ballondilatatie in de behandeling van eosinofiele oesofagitis is nog onduidelijk, hoewel dilatatie bij 92% van de patiënten een gunstig effect heeft op de ervaren dysfagie.32 Aanvankelijk werd een substantieel verhoogd perforatierisico van 5% gerapporteerd, maar de afgelopen jaren is dit naar beneden bijgesteld.8,32 Desondanks wordt geadviseerd het effect van medicamenteuze therapie af te wachten alvorens tot endoscopische dilatatie over te gaan.8

Conclusie

Eosinofiele oesofagitis is een steeds vaker voorkomende oorzaak van dysfagie. De typische patiënt is een jonge man, veelal met een atopische constitutie, die last heeft van intermitterende dysfagie en voedselimpactie in de slokdarm. Eosinofiele oesofagitis wordt gediagnosticeerd op basis van bevindingen bij anamnese, endoscopie en histologisch onderzoek. De behandeling van eosinofiele oesofagitis is nog niet optimaal: meestal worden patiënten behandeld met topicale glucocorticoïden die niet geregistreerd zijn voor gebruik bij deze aandoening. Wetenschappelijk onderzoek naar de pathofysiologie van eosinofiele oesofagitis kan bijdragen aan nieuwe, specifiek op het immuunsysteem gerichte therapieën.

Leerpunten

• Dysfagie is een alarmsymptoom dat tijdige evaluatie vereist.

• Een nauwkeurige, systematische anamnese is het belangrijkste diagnosticum in de evaluatie van dysfagie.

• De oorzaken van oesofageale dysfagie kunnen worden ingedeeld in mechanische afwijkingen en motiliteitsafwijkingen.

• Een opkomende oorzaak van dysfagie is eosinofiele oesofagitis.

• De typische eosinofiele oesofagitispatiënt is een jongvolwassen man met passageklachten en een atopische constitutie.

• De diagnose ’eosinofiele oesofagitis’ wordt gesteld op basis van een kenmerkend histologisch beeld van de slokdarm in de juiste klinische context.