Prenatale screening op hiv, hepatitis B en syfilis in Nederland effectief

Inleiding

In Nederland bestaat sinds de jaren 50 van de vorige eeuw een screeningsprogramma voor zwangere vrouwen. Aanvankelijk bestond het programma uitsluitend uit het bepalen van de ABO-bloedgroep en het opsporen van antistoffen tegen syfilis. In de jaren 70 is de bepaling van de resusfactor (RhD) toegevoegd; in 1989 de test op dragerschap van hepatitis B-virus (HBV), in 1998 op irregulaire erytrocytenantistoffen (IEA) en in 2004 de hiv-antistofbepaling. Het bloedonderzoek vindt plaats bij het eerste verloskundige consult, bij voorkeur vóór de 13e zwangerschapsweek, volgens het ‘opting-out-principe’, waarbij alle zwangeren na informatieverstrekking automatisch deelnemen, tenzij ze aangeven dit niet te willen.

Bij een afwijkende uitslag op één of meer infectieziekten vinden interventies plaats, tijdens en/of na de zwangerschap, om het risico op congenitale (intra-uteriene) infecties en op perinatale infecties bij het kind te beperken.1,2 Vrijwel alle zwangeren in Nederland nemen deel aan de prenatale screening.3,4

Wij onderzochten de effectiviteit van de screening op hiv, HBV en syfilis in 2006-2008.

Daarbij gingen we na hoeveel zwangeren een positieve hiv-, HBV- of syfilisuitslag hadden en wat hun achtergrondkenmerken waren. Vervolgens onderzochten we hoeveel pasgeborenen een infectie hadden en hoeveel congenitale of perinatale infecties er door tijdige interventie (immunisatie van het kind (HBV) of behandeling van de zwangere (hiv, syfilis) waren voorkómen.

Materiaal en methoden

De screeningsresultaten van zwangeren worden sinds 2005 in een landelijke database (Praeventis) verzameld. Gegevens over deelname en uitslagen van de screening werden verzameld door regionale coördinatieprogramma’s van het RIVM (RIVM-RCP’s; voorheen: entadministraties) bij verloskundig hulpverleners en bij perifere laboratoria. Bij een afwijkende uitslag op de eerste screeningstest werden confirmatietesten verricht. Hiv-diagnoses werden gesteld op basis van een ELISA en ter bevestiging een immunoblot of op basis van een RNA-bepaling. Voor HBV werd HBsAg bepaald, gevolgd door een confirmatie-HBsAg-test. Was deze positief, dan werden de volgende bepalingen verricht: anti-HBc (marker voor doorgemaakte infectie), HBeAg (marker van hoge besmettelijkheid) en anti-HBe (marker van lage besmettelijkheid). Syfilisdiagnostiek gebeurde met treponemale testen (Treponema pallidum-partikelagglutinatie(TPPA)-test of T. pallidum-hemagglutinatie(TPHA)-test), gevolgd door een ‘fluorescent treponemal antibody absorption’(FTA-ABS)-test. De ‘venereal disease research laboratory’(VDRL)-test geeft informatie over de activiteit van een infectie.1

Voor de prevalentiebepaling werden alle geconfirmeerde positieve uitslagen geteld, ongeacht het soort test.

Onvolledige registratie Voorafgaand aan de effectevaluatie werd de zwangerenscreening procesmatig geëvalueerd. Daaruit bleek dat de registratie van het confirmatieonderzoek na een afwijkend eerste bloedonderzoek onvolledig was.3,5 De uitslagen van deze testen werden niet eenduidig door laboratoria doorgegeven, waardoor de definitieve uitslag vaak niet helder was. In 2009 werden ontbrekende confirmatieuitslagen uit 2006-2008 bij de laboratoria opgevraagd. Van de 212 ontbrekende hiv-confirmatieuitslagen konden er 44 (21%) worden achterhaald (17 positief en 27 negatief). Van de 404 ontbrekende syfilisuitslagen werden er 74 achterhaald (18%; 48 positief, 26 negatief) en van de 160 ontbrekende HBV-uitslagen 47 (29%; 35 positief en 12 negatief).

Omdat het niet lukte om alle uitslagen te achterhalen, werd de prevalentie van de infectieziekten op 3 manieren geschat: (a) als minimum-prevalentie, dat wil zeggen: het aantal geconfirmeerde positieve testuitslagen gedeeld door het aantal gescreende zwangeren; (b) met als aanname dat zwangeren met een positieve uitslag bij het eerste bloedonderzoek zónder confirmatie-uitslag even vaak een positieve uitslag hebben als zwangeren mét een confirmatie-uitslag; (3) met als aanname dat alle zwangeren zonder confirmatie-uitslag positief zijn (maximum-prevalentie).

De effectiviteit van de infectieziektenscreening werd berekend op basis van het vóórkomen van deze infecties bij zwangeren en pasgeborenen in 2006-2008. Om een zo volledig mogelijk beeld te krijgen, werden verschillende databronnen geraadpleegd: Praeventis, de Landelijke Medische Registratie (LMR), het Laboratorium voor Infectieziektenscreening van het RIVM (RIVM-LIS) en Osiris (site voor meldingsplichtige infectieziekten). Per ziekte was de bijdrage van deze databronnen als volgt.

Hiv In Praeventis wordt geen onderscheid gemaakt tussen bekende en nieuwe hiv-diagnoses bij zwangeren. Deze gegevens en achtergrondkenmerken werden verkregen via de Stichting Hiv Monitoring (SHM), evenals hiv-testuitslagen bij pasgeborenen.6

Hepatitis B Het RIVM evalueert het HBV-vaccinatieprogramma voor kinderen van HbsAg-positieve moeders.7,8 Op basis van de vergelijking van HBV-positieve zwangeren in Osiris (nieuw gediagnosticeerden) en Praeventis maakten wij een inschatting van het aantal bekende versus het aantal nieuwe HBV-positieve moeders en konden wij hun achtergrondkenmerken achterhalen.

Syfilis Sinds de meldingsplicht voor syfilis in 1999 is afgeschaft, bestaat er geen landelijk dekkend registratiesysteem voor congenitale syfilis. Twee alternatieve databronnen werden onderzocht om inzicht te krijgen in het aantal gevallen van congenitale syfilis. Het RIVM-LIS doet IgM-referentiediagnostiek bij kinderen < 1 jaar die verdacht worden van congenitale syfilis en ontvangt jaarlijks circa 65-95 aanvragen afkomstig van circa 53 laboratoria.9 Daarnaast analyseerden wij de ziekenhuisopnamen gerelateerd aan congenitale syfilis van de LMR.

Resultaten

Uitkomsten zwangerschapsscreening

In 2008 werd bij 190.141 zwangerschappen een bloedonderzoek aangeboden. In 2007 en 2006 waren deze cijfers 186.141 en 185.942 (tabel 1). De HBV- en syfilistesten werden jaarlijks 1-4 keer geweigerd. De hiv-test werd vaker geweigerd: 376 keer in 2008, 350 in 2007 en 340 in 2006 (0,2%).

Er waren jaarlijks 70-90 vrouwen hiv-positief bij een confirmatietest. Dit waren de minimale aantallen hiv-geïnfecteerden, aangezien niet voor iedereen een confirmatie-uitslag bekend was (3-21% onbekend).

De hiv-prevalentie in 2008 werd geschat op 0,04-0,08% (zie tabel 1). Fout-positieve hiv-uitslagen kwamen regelmatig voor; bij 24-27% van de vrouwen met positieve ELISA was ook de confirmatietest positief.

De HbsAg-prevalentie kon met meer zekerheid bepaald worden (2-4% ontbrekend). Deze werd geschat op 0,33% in 2008; een daling ten opzichte van 2006 (0,38-0,40%; χ²-toets; p = 0,002).

De syfilisprevalentie was 0,10-0,17%, een stijging ten opzichte van 2006 (0,08-0,13%; p = 0,02).

Voor HBV was bij 65-74% van de vrouwen met een HBsAg-positieve uitslag ook de confirmatietest positief. Bij syfilis varieerden deze percentages van 44-55%.

Zwangeren met een positief bloedonderzoek

De aantallen zwangeren in de zorg met hiv waren 66 (2008), 78 (2007) en 67 (2006) (bron: SHM). In Praeventis werden 68 (2008), 90 (2007) en 81 (2006) zwangeren met hiv geregistreerd. Uit de SHM-registratie bleek dat bij 40% van deze vrouwen de hiv-diagnose voor het eerst tijdens de zwangerschap werd gesteld (figuur 1). De meeste vrouwen kwamen uit landen met een gegeneraliseerde hiv-epidemie (2007: 67%, vooral subsaharaans Afrika). Na invoering van de hiv-screening werd bij meer westerse vrouwen hiv nieuw gediagnosticeerd: 5-10 per jaar. Vóór 2004 waren dit er 0-4 per jaar (χ²-toets; p = 0,01) (figuur 2).

Vrijwel alle HBV-infecties bij zwangeren betroffen chronisch dragerschap (2008: 99,2%). Regio’s van herkomst waren: Azië (38%), subsaharaans Afrika (23%), Midden-Oosten (17%), Oost- en Centraal-Europa (12%), Midden- en Zuid-Amerika (5%) en overig (5%).

Hiv-, HBV- en syfilisinfecties bij pasgeborenen

Het aantal kinderen dat met hiv werd geboren daalde van 9 in 2002 naar 0 in 2008. Na de invoering van de hiv-screening in 2004 werden nog 4 kinderen met hiv geboren (zie figuur 1). 2 moeders waren al zwanger voordat de screening werd ingevoerd, 1 moeder was hiv-negatief bij de screening en werd waarschijnlijk na de 12e zwangerschapsweek met hiv geïnfecteerd en de achtergrondgegevens van de 4e moeder waren onbekend. Alle kinderen hadden tenminste één buitenlandse ouder.

Er zijn geen gevallen bekend van transmissie van moeder op kind bij hiv-geïnfecteerde vrouwen die zijn behandeld.9

In 2006-2008 werden 5 kinderen met HBV geboren (tabel 2). Drie moeders waren HBeAg-positief (hoogbesmettelijk); 3 van de 5 moeders kwamen uit China. Alle 5 kinderen waren tijdig geïmmuniseerd met hepatitis B-immunoglobuline en HBV-vaccin. Informatie over de hoeveelheid aanwezig virus en de behandeling van de moeder werden niet geregistreerd.

Bij het RIVM-LIS werd de laatste 10 jaar bij minder dan 5 pasgeborenen per jaar congenitale syfilis vastgesteld (zie tabel 2; figuur 3). De meeste moeders behoorden tot kwetsbare groepen (met illegaal verblijf of met druggebruik) en hadden zich aan de reguliere zwangerschapscontroles onttrokken.5

Voorkómen peri- en congenitale infecties per jaar

Tabel 2 toont het aantal infecties bij pasgeborenen per jaar (januari-december) in relatie tot het aantal geïnfecteerde zwangeren in het halfjaar daarvoor (juni-juni; de screening vindt plaats ongeveer 0,5 jaar vóór de bevalling).

Wij maakten een schatting van het aantal kinderen dat aan een infectie zou zijn blootgesteld, indien er geen screening en behandeling zou zijn. Op basis van een schatting van het aantal via screening ontdekte zwangeren met hiv en HBV per jaar (beide 40% van alle screening-positieve zwangeren), het aantal infectieuze syfilisinfecties (17%) en de gemiddelde transmissiekans van moeder op kind (hiv/HBV: 20-30%; actieve syfilis: 50%) werd het aantal voorkómen perinatale/congenitale infecties berekend (zie tabel 2).5,10,11 We schatten dat door de screening jaarlijks in Nederland 5-10 hiv-, 50-75 HBV- en circa 10 syfilisinfecties bij pasgeborenen worden voorkómen.

Beschouwing

De deelname aan de hiv-screening door zwangeren in Nederland is in vergelijking met andere EU-landen zeer hoog (99,8%), mede door het opting-outprincipe.12,13 Bij 40% van de hiv-geïnfecteerde zwangeren werd de diagnose voor het eerst tijdens de zwangerschap gesteld. Het aantal moeder-kindtransmissies daalde na invoering van de screening sterk, naar gemiddeld 1 per jaar. Naar schatting worden door het screeningsprogramma jaarlijks tenminste 5-10 hiv-infecties bij pasgeborenen voorkómen. Voor syfilis en HBV waren dit er 10 en 50-75.

De hiv- en syfilisinfecties die niettemin bij pasgeborenen werden gediagnosticeerd, betroffen veelal kinderen van moeders die óf niet of niet op tijd op controle kwamen, of na hun eerste zwangerschapstrimester een infectie opliepen.

Van de met HBV geboren kinderen hadden 3 van de 5 een moeder met een hoge besmettelijkheid. Bij zwangeren met een hoge virushoeveelheid komt, ondanks vaccinatie van de pasgeborene, perinatale transmissie nog steeds voor. HBeAg is weliswaar een belangrijke marker voor besmettelijkheid, maar idealiter zou bij iedere HbsAg-positieve moeder bepaling van de virushoeveelheid moeten plaatsvinden, aangezien het mogelijk is een grote hoeveelheid te hebben zonder HBeAg-positief te zijn.14 Voor deze vrouwen wordt behandeling met antivirale middelen overwogen, waardoor de effectiviteit van het screeningsprogramma kan toenemen.15

Wij konden voor de infectieziekten alleen geschatte prevalenties weergeven vanwege moeilijk te interpreteren testuitslagen in het databestand van Praeventis. Het aantal geregistreerde syfilisinfecties gaf vrijwel zeker een overschatting van het aantal infectieuze syfilisgevallen; door fout-positieve uitslagen (endemische treponematosen) en door oude, behandelde infecties die een positieve testuitslag geven. Per individu was onvoldoende bekend welke testen (VDRL of TPHA) waren gedaan zodat onderscheid tussen actieve en doorgemaakte syfilis onmogelijk was. Voor de schatting van het aantal voorkómen congenitale-syfilisinfecties gebruikten wij gegevens uit de procesevaluatie.5 Hierbij werd voor een deel van de syfilis-positieve vrouwen bij verloskundigen en gynaecologen nagevraagd of er sprake was van een actieve infectie. Dit bleek bij 17% het geval.

Hoewel de gegevensverzameling van de zwangerenscreening in 2008 is verbeterd, is verdere kwaliteitsverbetering noodzakelijk.16 Bij navraag van ontbrekende hiv- en HBV-confirmatie-uitslagen werd regelmatig aangegeven dat de confirmatietest niet was gedaan omdat het om een bekende infectie ging. Hierdoor kunnen positieve uitslagen zijn gemist. Om hier inzicht in te geven, gaven we de prevalenties als minimum- en maximumschattingen weer. Bij toekomstige effectevaluaties kan dit worden vermeden als laboratoria alle uitslagen volledig aan het RIVM doorgeven. In 2009 is een minimale gegevensset vastgesteld en zijn wijzigingen geïmplementeerd in Praeventis.16 Hierdoor komen meer achtergrondgegevens – zoals land van herkomst van zwangeren met een afwijkende screeningsuitslag – beschikbaar en kan beter onderscheid worden gemaakt tussen nieuwe diagnoses en bekend dragerschap.

Het screeningsprogramma in Nederland vindt relatief vroeg in de zwangerschap plaats. Infecties in de zwangerschap die opgelopen worden ná de screening worden niet opgespoord. In onze onderzoeksperiode leidde dit tot ten minste 1 perinatale hiv-transmissie. Later in de zwangerschap screenen is niet zinvol, omdat behandeling tijdig gestart moet worden (syfilis: eerste trimester). Omdat de incidentie van de 3 infectieziekten bij zwangeren in Nederland laag is, is een tweede screening laat in de zwangerschap hoogstwaarschijnlijk niet kosteneffectief. Dit kan wel op indicatie plaatsvinden, bijvoorbeeld bij een bekend hiv-positieve partner. Advies over veilig vrijen door de verloskundige is eveneens van belang.

De meeste economische analyses laten zien dat prenatale infectieziektenscreening ook in laag-endemische landen een gunstige kosten-batenverhouding heeft. Onderzoeken in Amsterdam lieten zien dat bij een hiv-prevalentie van 0,05% een universeel screeningsprogramma kosteneffectief is.17,18 Universele screening heeft bovendien het voordeel dat infecties bij vrouwen worden opgespoord die niet voldoen aan een klassiek risicoprofiel. Doordat geïnfecteerde zwangeren worden behandeld, verbetert hun ziekteprognose en wordt de kans op secundaire overdracht verkleind. Ook wordt aangenomen dat universele screening eenvoudiger en aanvaardbaarder is dan een risicogroepenprogramma.

Conclusie

Wij concluderen dat het screeningsprogramma in Nederland effectief is in het opsporen van zwangeren met hiv, HBV en syfilis en het voorkómen van overdracht naar het kind. Op basis van kosteneffectiviteitsanalyses in Nederland en andere Europese landen concluderen we dat de zwangerenscreening tevens kosteneffectief is.19 Meer onderzoek is nodig naar achtergrondkenmerken van zwangeren die laat in de zorg komen of die de hiv-test weigeren, evenals de wenselijkheid van het hertesten van vrouwen met een hoog risico vlak vóór de bevalling en van vrouwen met een onbekende hiv-status.

Leerpunten

• Het Nederlandse screeningsprogramma is effectief in het opsporen van zwangeren met hiv, hepatitis B of syfilis en in het voorkómen van overdracht van deze infecties naar het kind.

• Ieder jaar worden ruim 185.000 zwangere vrouwen gescreend op deze infectieziekten.

• Naar schatting worden door de screening jaarlijks in Nederland 5-10 hiv-, 50-75 hepatitis B- en circa 10 syfilisinfecties bij pasgeborenen voorkómen.