Kortdurend antibiotica bij intra-abdominale infectie?

Van oudsher worden patiënten met een intra-abdominale infectie, zoals veroorzaakt door een darm- of maagperforatie, behandeld met antibiotica. De richtlijn van de Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB) adviseert ofwel de combinatie van een cefalosporine met metronidazol, en optioneel een aminoglycoside, ofwel amoxicilline/clavulaanzuur met een aminoglycoside gedurende 5 tot 14 dagen.1 In de Amerikaanse richtlijn is de duur van de behandeling 5 tot 7 dagen, maar vooral afhankelijk van de klinische respons.2

In de praktijk blijkt dat de duur van de antibioticabehandeling vaak langer is, namelijk 10 tot 14 dagen.3 Naast antibiotica moet de anatomische bron van de infectie onder controle worden gebracht, waarvoor meestal een laparotomie nodig is. Bij adequate eliminatie van de infectiebron zou een behandeling van 3 tot 5 dagen weleens genoeg kunnen zijn.

Onlangs publiceerde een Amerikaans-Canadese onderzoeksgroep de resultaten van de ongeblindeerde, multicentrische, gerandomiseerde STOP-IT-trial (STOP-IT staat voor ‘Study to optimize peritoneal infection therapy’). Deze studie onderzocht de duur van antibiotische therapie bij patiënten met een intra-abdominale infectie na adequate controle van de anatomische bron (www.clinicaltrials.gov: NCT00657566).4 In de experimentele arm kregen 258 patiënten antibiotica voor de vastgelegde duur van 3 tot maximaal 5 dagen, terwijl de 260 patiënten in de controlearm behandeld werden met antibiotica tot 2 dagen na het verdwijnen van koorts (temperatuur < 38°C), leukocytose (< 11.000 cellen/mm³) en ileus (terugkeer van > 50% van de normale voedselinname), waarbij de maximale behandelduur 10 dagen bedroeg.

Gemiddeld was er tussen de groepen daadwerkelijk een verschil in behandelduur. In de experimentele groep was de mediane duur van de antimicrobiële therapie 4,0 dagen (interkwartielafstand: 4,0-5,0) en in de controle groep 8,0 dagen (interkwartielafstand: 5,0-10,0; absoluut verschil: -4,0 dagen; 95%-BI: -4,7- -3,3; p < 0,001). De samengestelde primaire uitkomstmaat van wondinfectie, recidief intra-abdominale infectie of mortaliteit binnen 30 dagen verschilde niet significant tussen beide groepen, namelijk 56/257 patiënten (21,8%) in de experimentele groep versus 58/260 patiënten (22,3%) in de controlegroep (absoluut verschil: -0,5 procentpunt; 95%-BI: -7,0-8,0; p = 0,92). Als er bij patiënten een infectieuze complicatie optrad, gebeurde dat in de groep die kortdurend met antibiotica behandeld werd wel significant eerder, dat wil zeggen: 5-7 dagen eerder.

Kanttekeningen bij de studie

Wat betekenen deze onderzoeksresultaten voor de Nederlandse praktijk? Om deze vraag te kunnen beantwoorden en de resultaten goed te kunnen interpreteren, moet een aantal kanttekeningen bij de STOP-IT-trial worden geplaatst.

Ten eerste werden de patiënten in 5 jaar tijd (augustus 2008-augustus 2013) geïncludeerd in 23 centra in Amerika en Canada. Gemiddeld waren dat 4,5 patiënten per ziekenhuis per jaar, evident een geselecteerde populatie.

Ten tweede waren de patiënten niet ernstig ziek, met een gemiddelde ‘Acute physiology and chronic health evaluation II’(APACHE II)-score bij de initiële infectie van 10,1 (standaardfout: 0,3) en een mortaliteit van 1%. De studiepopulatie kwam derhalve niet overeen met een ‘gemiddelde peritonitispopulatie’ waarbij de mortaliteit als snel hoger is dan 20%. Daarnaast was bij een derde van de patiënten het colon of rectum de bron van de infectie, terwijl toch slechts 1 op de 5 patiënten een darmresectie onderging. Van de patiënten kon 33% zonder enige operatie worden behandeld met een percutane drainage. Voor beide groepen was de mediane opnameduur slechts 7 dagen (interkwartielafstand: 4-11), waarbij de auteurs geen melding maakten van opnamedagen op de IC of van het aantal patiënten met orgaanfalen.

Ten derde werden in het onderzoek veel verschillende antimicrobiële regimes gebruikt, met een wisselende samenstelling, zoals piperacilline/tazobactam, metronidazol, ertapenem, ciprofloxacine en fluconazol. Ook gaven de auteurs geen duidelijkheid over de juistheid van de keuze voor de antimicrobiële therapie waarmee empirisch was begonnen, en rapporteerden ze niet in hoeverre de behandeling werd aangepast op basis van de kweekresultaten en het resistentiespectrum. Bij 1 op de 5 patiënten waren zelfs geen kweken afgenomen.

Ten vierde werden in de studie 73 patiënten (14,1%) met appendicitis geïncludeerd. Volgens de Nederlandse richtlijn bestaat de behandeling bij patiënten met een niet-geperforeerde appendicitis uit een appendectomie waarbij geen behandeling met enkele dagen antibiotica nodig is.5 In deze trial konden echter alle patiënten met elke vorm van appendicitis worden geïncludeerd.

Ten vijfde ontvingen slechts 400 van de 518 patiënten (77,2%) de toegewezen behandeling; in de controlearm werd 27,3% van de patiënten te lang behandeld en in de experimentele arm kreeg 18,2% langer dan de afgesproken 5 dagen antibiotica. Zodoende was er bij een kwart van de patiënten geen enkel onderscheid in de behandelduur bewerkstelligd, namelijk respectievelijk 11 dagen (interkwartielafstand: 7-17) versus 11 dagen (interkwartielafstand: 8-19).

Staken vanwege futiliteit

De STOP-IT-trial randomiseerde uiteindelijk slechts de helft van de beoogde steekproefgrootte van 1010 patiënten, en bij maar 400 patiënten (39,6% van het beoogde aantal) werd daadwerkelijk de behandelvergelijking tussen controle en interventie uitgevoerd. De reden voor het niet afronden van de studie was dat de National Institute of Health geen vervolgsubsidie had verstrekt vanwege ‘bezorgdheid om futiliteit’ bij achtergebleven inclusie. Er is sprake van futiliteit als uit een tussentijdse analyse blijkt dat de kans heel klein is dat de nulhypothese ooit verworpen zal worden met de verzamelde onderzoeksgegevens. Bij deze studie was de methode van de interim-analyse voor futiliteit echter niet beschreven in de publicatie of in het aanhangende protocol.4

Futiliteit kan worden geschat met de conditionele power.6 Conditionele power is de waarschijnlijkheid dat het uiteindelijke studieresultaat significant zal zijn. Deze waarschijnlijkheid is gebaseerd op de tot dan toe geobserveerde gegevens en op een aanname over het patroon van de onderzoeksgegevens in de rest van de studie. Deze aanname maakt dat conclusies verbinden aan de onderzoeksresultaten na voortijdig stoppen met een trial vanwege futiliteit, omdat het aantal geïncludeerde patiënten is achtergebleven bij het streefgetal, niet zonder gevaar is.7 De interpretatie van een trial die gestopt is vanwege futiliteit is moeilijker dan van een negatieve trial, omdat de betrouwbaarheidsintervallen van een trial met futiliteit veel wijder zijn. Ook wordt de puntschatter van het effect in negatieve zin vertekend.

Stoppen met een onderzoek vanwege het vermoeden van futiliteit moet vooral worden vermeden als een groot deel van de dokters denkt dat een bepaalde behandeling effectief is, zoals bij de ingeburgerde zorg die in deze studie werd onderzocht. Bovendien hindert het vroegtijdig stoppen de analyse van secundaire uitkomsten. Ten slotte is het na vroegtijdig stoppen hoogst onwaarschijnlijk dat een dergelijke trial opnieuw met grotere aantallen zal worden uitgevoerd.

Conclusie

Een korte antibioticakuur van maximaal 5 dagen bij patiënten met een intra-abdominale infectie die niet ernstig ziek zijn, lijkt effectief genoeg, maar zeker weten doen we dat na deze studie helaas nog niet.