Reactivatie van hepatitis B door glucocorticoïden

Dames en Heren,

Een reactivatie van hepatitis B-virus (HBV) kan optreden als complicatie van immuunsuppressieve therapie bij patiënten die eerder een infectie met HBV hebben doorgemaakt. Reactivatie van HBV wordt gedefinieerd als een plotselinge toename of terugkeer van de HBV-replicatie met hierbij een stijging van het HBV-DNA (≥ 10-voudige stijging van het HBV-DNA of een stijging boven 10⁹ kopieën/ml) en een stijging van de ALAT-waarde bij een persoon met een eerder geklaarde of inactieve infectie. Risicofactoren voor een reactivatie zijn onder andere het gebruik van immuunsuppressiva of na chemotherapie (tabel). Bij sommige patiënten kan reactivatie leiden tot ernstig leverfalen. Bij patiënten die immuunsuppressiva gebruiken of gaan gebruiken is het essentieel vroegtijdig de kans op een HBV-reactivatie te herkennen en reactivatie zo mogelijk te voorkómen. In deze les presenteren wij 2 patiënten met een reactivatie van hepatitis B na het gebruik van prednison.

Patiënt A, een 55-jarige Russische vrouw, was vanwege een perifere facialisparese op proef behandeld met prednison. Zij werd 3 maanden na deze proefbehandeling onder verdenking van een cholecystitis opgenomen op de afdeling Chirurgie van een ziekenhuis elders. Echografie van het abdomen liet een beeld zien van cholecystolithiasis zonder verwijde galwegen. Endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP) liet evenmin verwijde galwegen zien.

Vanwege stijgende bilirubine- en transaminasewaarden werd aanvullend onderzoek verricht. Bij serologisch onderzoek werden er aanwijzingen gevonden voor een reactivatie van een HBV-infectie (uitslagen positief voor HBsAg , anti-HBs, anti-HBc-IgG, anti-HBc-IgM en anti-HBe; negatief voor HBeAg). Vóór het starten met prednison was geen serologisch onderzoek naar HBV gedaan.

Gedurende de opname verslechterde de conditie van patiënte. In verband met toenemende encefalopathie en leverfalen werd patiënte overgeplaatst naar ons ziekenhuis. Bij overname zagen wij een suffe, icterische vrouw met een EMV-score van 4. Het laboratoriumonderzoek toonde afwijkende leverfunctiewaarden (referentiewaarden tussen haakjes): ASAT: 1258 U/l (≤ 30); ALAT: 1339 U/l (≤ 30); alkalische fosfatase (AF): 182 U/l (< 120); γGT: 552 U/l (< 35) en daarnaast hyperbilirubinemie, met een bilirubineconcentratie in serum van 170 μmol/l (< 17).

Echografisch onderzoek van het abdomen liet een nodulair leveroppervlak, passend bij ernstige necrose zien, met daarnaast ook splenomegalie en de aanwezigheid van ascites. De verrichte ascitespunctie toonde een bacteriële peritonitis aan (2,8 polynucleaire cellen per 10⁹/l) en er werd gestart met antibiotica. Na enkele dagen was de infectie onder controle maar was de ernst van het leverfalen toegenomen. Patiënte werd aangemeld voor levertransplantatie en binnen 24 h na aanmelding vond een ongecompliceerde orthotope levertransplantatie plaats. Inmiddels is de levertransplantatie anderhalf jaar geleden en wordt patiënte met antivirale medicatie behandeld om een re-infectie van het transplantaat met HBV te voorkómen.

Patiënt B, een 71-jarige Chinese man, werd onder verdenking van een polymyalgia rheumatica behandeld met prednison. Gedurende de behandeling gaf een interferon-γ-‘release assay’ voor de diagnostiek van tuberculose een positieve uitslag, op grond waarvan isoniazide werd voorgeschreven.

Enkele weken na ontslag werd patiënt heropgenomen met algehele malaise en een gewichtsverlies van 9 kg. Bij opname meldde patiënt de isoniazide te hebben gestaakt vanwege de bijwerkingen. Het lichamelijk onderzoek was niet afwijkend. Het laboratoriumonderzoek toonde gestoorde leverenzymwaarden: ASAT: 438 U/l; ALAT: 581 U/l; AF: 109 U/l; γGT: 224 U/l en daarnaast hyperbilirubinemie met een bilirubineconcentratie van 96 μmol/l, terwijl de transaminasewaarden 3 weken vóór opname niet afwijkend waren (ASAT: 20 U/l; ALAT: 19 U/l). Echografisch onderzoek van het abdomen liet geen afwijkingen zien.

Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan een toxische hepatitis ten gevolge van de isoniazide. Toen patiënt opgenomen was verslechterden de leverfuncties verder; daarbij raakte ook de INR spontaan verlengd en was de antitrombine III-activiteit verlaagd. Er volgde verdere diagnostiek naar de oorzaak van het subacute, progressieve leverfalen. Serologisch onderzoek op HBV gaf positieve uitslagen voor HBsAg, HBeAg, totaal anti-HBc en anti-HBc-IgM. De hoeveelheid virus (‘viral load’) bedroeg 4,81 × 10⁹ IU HBV-DNA/ml. Er bleek sprake van een actieve virale replicatie, waarbij gezien de etnische afkomst, de hoge virale load en de stijging van de transaminasewaarden werd gedacht aan een reactivatie van een chronische HBV-infectie. Vóór het starten met prednison was echter geen serologisch onderzoek naar HBV gedaan.

De prednison werd versneld afgebouwd en patiënt kreeg entecavir 0,5 mg 1 dd. Er volgde overplaatsing naar ons ziekenhuis. De echografie van het abdomen werd herhaald en liet een beeld zien van levercirrose – nodulair leveroppervlak, toegenomen periportale fibrose – met ascites. Gedurende de opname verslechterden de leverfuncties verder en ontwikkelde patiënt een lactaatacidose. De toediening van entecavir werd gestaakt en er werd gestart met lamivudine 100 mg 1 dd. In de loop van de dagen ontwikkelde patiënt een hepatorenaal syndroom type I in combinatie met ernstige encefalopathie en een persisterende ernstige hepatitis. Gezien de leeftijd werd geen mogelijkheid gezien voor een levertransplantatie. De klinische toestand verslechterde snel en patiënt overleed uiteindelijk 2 weken na overplaatsing naar ons ziekenhuis.

Beschouwing

De beschreven patiënten toonden beiden een reactivatie van een HBV-infectie onder het gebruik van prednison. In beide gevallen was er sprake van gedecompenseerde leverziekte met bij één patiënt een fatale afloop. Reactivatie van HBV onder het gebruik van glucocorticoïden is eerder beschreven, voornamelijk in casuïstische mededelingen van patiënten die voor diverse ziektebeelden werden behandeld.

Recent verscheen een studie waarin het risico van HBV-reactivatie werd onderzocht in een cohort van 198 patiënten met COPD die werden behandeld met inhalatie (n = 126) of systemische toediening (n = 72) van glucocorticoïden. Reactivatie van HBV trad significant vaker op bij systemisch behandelde patiënten (8/72) dan bij de patiënten die met inhalatieglucocorticoïden werden behandeld (4/126; oddsratio: 3,813; 95%-BI: 1,106-13,145; p = 0,032).1 In de systemisch behandelde groep kregen 19 patiënten de glucocorticoïden voor een periode van minimaal 3 maanden dagelijks toegediend; bij 3 van hen trad reactivatie op (15,8%). De resterende 53 systemisch behandelde patiënten kregen intermitterend, dus niet dagelijks, glucocorticoïden; bij 5 van hen trad reactivatie op (9,4%). Dit verschil tussen intermitterende en continue toediening was niet significant (p = 0,43).

Diagnose van hepatitis B reactivatie

Immuunsuppressiva beïnvloeden de cellulaire en humorale immuunrespons en kunnen leiden tot HBV-reactivatie. Rituximab bijvoorbeeld beïnvloedt de humorale afweer, terwijl een hiv-infectie de cellulaire afweer beïnvloedt. Prednison versterkt de virale replicatie. In de lever van patiënten die succesvol immuuncontrole over een HBV-infectie hebben gekregen (HBsAg-negatieve patiënten) blijft covalent gesloten circulair DNA (cccDNA) van het virus aanwezig. Dit is benodigd voor de transcriptie van het virale mRNA. In vitro onderzoek met glucocorticoïden liet zien dat door een binding met de glucocorticoïdreceptor van het virus er een toename ontstaat van de HBV-DNA en de RNA-synthese.2

De reactivatie van een HBV-infectie verloopt in 3 fasen (figuur). In de eerste fase, die vrij snel na het starten met glucocorticoïden begint, is er een plotselinge stijging van virale replicatie en de hoeveelheid HBV-DNA. De tweede fase van de reactivatie begint wanneer de toediening van glucocorticoïden wordt afgebouwd of gestaakt. Er is een stijging te zien van transaminasewaarden en in de ernstigere gevallen ontstaan symptomen zoals icterus. Tijdens de tweede fase kan het HBV-DNA dalen. De derde fase van de reactivatie wordt gekenmerkt door herstel: de leverschade herstelt zich en de hoeveelheid HBV-DNA daalt naar de uitgangswaarden. In een subgroep van patiënten kan een hevige hepatitis ontstaan met fatale afloop. In het bijzonder bij patiënten met pre-existente leverschade is de kans hierop groot. Ook is het mogelijk dat er een chronische hepatitis ontstaat.

Behandeling bij hepatitis B-reactivatie

Het ziektebeloop bij reactivatie van een HBV-infectie varieert van mild tot ernstig. Bij een ernstige hepatitis is ondersteunende therapie en het staken van de immuunsuppressiva de hoeksteen van de behandeling. Het doel van de behandeling is het verbeteren van de leverfunctie, het voorkómen van een levertransplantatie en indien er een transplantatie nodig is, het voorkómen van een HBV-reactivatie ná de transplantatie. Dit kan bereikt worden door het virus te onderdrukken en de virale activiteit in de lever te verminderen met behulp van nucleoside-analoga zoals lamivudine, entecavir of tenofovir. Het gebruik van interferon wordt afgeraden vanwege de kans op infectieuze complicaties en verergering van de leverziekte.

Over de toepassing van lamivudine is de meeste literatuur beschikbaar. Bij patiënten met een acute of fulminante hepatitis is lamivudine veilig en effectief, met een snelle daling van het HBV-DNA.3 De belangrijkste determinant van succes is de bilirubineconcentratie bij het begin van de therapie. In het geval van gedecompenseerde leverziekte duurt het echter 3-6 maanden voordat er een klinische verbetering optreedt, maar is er een verhoogde kans op sterfte in deze periode. Een prospectieve studie liet een sterfte van 21% zien onder patiënten die op de wachtlijst stonden voor een levertransplantatie in verband met een HBV-reactivatie en die werden behandeld met lamivudine.4 Het merendeel van deze patiënten (78%) overleed zelfs binnen 6 maanden.

Nieuwere nucleoside-analoga zoals tenofovir en entecavir zijn ook geregistreerd voor de toepassing bij gedecompenseerde leverziekte. Deze middelen hebben op de korte termijn een vergelijkbare antivirale werking, maar gaan gepaard met minder resistentie. De ervaring met entecavir is echter beperkt. Bij dit middel is nauwkeurige monitoring van het lactaat nodig, omdat bij sommige patiënten lactaatacidose optreedt tijdens het gebruik van entecavir, een beeld dat wij ook zagen bij patiënt B.5,6 De lactaatacidose bij patiënt B was mede het gevolg van leverfalen in het eindstadium; de aanvankelijke daling van de lactaatconcentratie nadat entecavir was omgezet in lamivudine suggereert wel een relatie met de toediening van entecavir.

In een recente studie werd het gebruik van entecavir en lamivudine vergeleken bij patiënten met een HBV-reactivatie.7 Het betrof hier een prospectieve studie met 150 patiënten, van wie 36 werden behandeld met entecavir en 117 met lamivudine. Het gebruik van entecavir was geassocieerd met een hogere sterfte op korte termijn (11 versus 2%) maar een hogere virologische en biochemische respons (71 versus 40%).

Preventie van hepatitis B-reactivatie

HBV-reactivatie is een serieuze complicatie van immuunsuppressieve therapie. Reactivatie kan worden voorkomen door preventief antivirale therapie te geven. In de internationale richtlijnen van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) en de European Association for the Study of the Liver (EASL) wordt geadviseerd om patiënten die chemotherapie of immuunsuppressieve therapie gaan ontvangen, te testen op hepatitis B.5,8 Serologisch onderzoek op HBV is goedkoop en de kosten zijn verwaarloosbaar in vergelijking met de kosten van een levertransplantatie. Daarnaast is het vanuit maatschappelijk oogpunt verdedigbaar, gezien de schaarste aan leverdonoren.

Als een patiënt positief blijkt te zijn voor HBsAg wordt geadviseerd om te starten met lamivudine (100 mg 1 dd) en dit te continueren tot minimaal 6 maanden na het staken van de chemotherapie of immuunsuppressieve therapie. Tevens moeten gedurende deze periode de transaminasewaarden en de hoeveelheid HBV-DNA worden gevolgd.

Patiënten die een hepatitis B doormaakten met incomplete immuniteit (serologisch onderzoek negatief voor HBsAg en anti-HBs-antistoffen, positief voor anti-HBc-antistoffen), moeten worden gevolgd. Als het HBV-DNA weer detecteerbaar is, dient de patiënt te beginnen met antivirale therapie.

Bij patiënten met een volledige immuniteit (positief voor anti-Hbs-antistoffen) wordt geadviseerd om de serumwaarde van ALAT te monitoren. Als deze verhoogd is, dient men de patiënt te controleren op HBV-DNA, HBsAg en anti-Hbs-antistoffen. Als er HBV-DNA aanwezig is, dan is antivirale therapie geïndiceerd. Is de hoeveelheid virus onmeetbaar, dan moeten andere oorzaken van leverziekte worden uitgesloten.

Bij 4,6-12,5% van de patiënten zal ondanks preventieve therapie met lamivudine alsnog een HBV-reactivatie optreden; bij deze patiënten is er kans op het ontwikkelen van resistentie.9,10 Over het gebruik van entecavir of tenofovir als preventieve therapie zijn weinig data beschikbaar. In een recente Japanse studie kregen 16 patiënten die zouden gaan beginnen met immuunsuppressiva of chemotherapie preventief entecavir; bij geen van hen trad HBV-reactivatie op.11 Een recente Indiase studie evalueerde het gebruik van tenofovir bij 27 patiënten met acuut of chronisch leverfalen als gevolg van een spontane HBV-reactivatie.12 Gebruik van tenofovir ging gepaard met een statistisch significante daling van HBV-DNA en een significante verbetering van de child-pugh-score en de ‘Model for end-stage liver disease’(MELD)-score. De resultaten van deze studies zijn bemoedigend. In de richtlijn van de AASLD wordt aanbevolen om te kiezen voor entecavir of tenofovir als langdurig (> 12 maanden) antivirale therapie is geïndiceerd.

Dames en Heren, hepatitis B-reactivatie is een ernstige complicatie van immuunsuppressieve therapie. In het ernstigste geval kan deze reactivatie leiden tot leverfalen. Overeenkomstig de huidige internationale richtlijnen voor de behandeling van hepatitis B moet bij elke patiënt met een nieuw recept voor immuunsuppressieve therapie serologisch onderzoek op HBV plaatsvinden. Als de patiënt HBsAg-positief is, is preventieve antivirale therapie met een nucleoside-analogon geïndiceerd om een fulminante hepatitis of gedecompenseerde leverziekte te voorkomen.

Leerpunten

• Het gebruik van glucocorticoïden kan een chronische infectie met hepatitis B-virus (HBV) reactiveren.

• Reactivatie van de HBV-infectie kan leiden tot acuut leverfalen.

• Bij patiënten die beginnen aan een behandeling met glucocorticoïden is serologisch onderzoek naar de HBV-status geïndiceerd.

• Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAG) moeten preventief antivirale therapie krijgen als zij beginnen met glucocorticoïden.