Samenvatting
Bij het Premenstrueel syndroom (PMS) treden symptomen op van zowel psychische als lichamelijke aard tijdens de luteale fase van vrijwel iedere cyclus. Deze symptomen verdwijnen bij aanvang van de menstruatie, gevolgd door een symptoomvrije periode van ten minste 1 week.
Een vorm van PMS met vooral klachten van psychische aard is het ‘premenstrual dysphoric disorder’ (PMDD).
De etiologie van PMS en PMDD is onbekend, maar er is waarschijnlijk sprake van een abnormale, verhevigde reactie op fysiologische hormonale fluctuaties.
De diagnoses ‘PMS’ en ‘PMDD’ vereisen prospectieve dagelijkse registratie van de klachten gedurende minimaal 2 menstruatiecycli.
Er zijn in Nederland geen effectieve geneesmiddelen voor PMS geregistreerd. Uit gerandomiseerde placebogecontroleerde studies blijkt een gunstig effect van SSRI’s en drosperinon-houdende anticonceptiva op zowel de lichamelijke als psychische klachten van PMS en PMDD.
artikel
Vrouwen ervaren soms premenstruele symptomen. Waar fysiologische verschijnselen overgaan in het premenstrueel syndroom (PMS) is evenwel controversieel. PMS kende vele definities en het doel van de International Society for Premenstrual Disorders was te komen tot een algemeen aanvaarde, maar welomschreven definitie.1 Dit maakt een beter begrip van deze veel voorkomende, maar slecht begrepen aandoening mogelijk. De impact van PMS op psychosociaal en maatschappelijk functioneren is, door zijn chronisch karakter, vergelijkbaar met die van een depressieve stoornis.2
Premenstrueel syndroom
Definitie
Op basis van de symptomatologie (tabel 1) wordt PMS gedefinieerd als: ‘het zich cyclisch voordoen van symptomen van lichamelijke, gedragsmatige en/of psychische aard, zodanig dat het als normaal ervaren leefpatroon verstoord raakt.’ De symptomen moeten in een consistente en voorspelbare relatie tot de menstruatiecyclus staan. Dat wil zeggen dat ze voorkomen tijdens de luteale fase van vrijwel iedere cyclus en verdwijnen bij de menstruatie. Vervolgens dient er een symptoomvrije periode van minimaal 1 week te zijn.1 Een vorm van PMS met vooral klachten van psychische aard is in de DSM-IVR gerubriceerd en beschreven als premenstruele dysfore stoornis (‘premenstrual dysphoric disorder’, PMDD).3
Gezien de definitie, waarin een cyclisch klachtenpatroon staat, dient men voor het stellen van de diagnose de patiënte gedurende ten minste 2 menstruatiecycli dagelijks een klachtendagboek te laten bijhouden. Hoewel bewerkelijk, is deze diagnostische procedure de moeite waard. Bij meer dan 40% van de vrouwen die van zichzelf vinden dat ze aan PMS lijden, blijkt namelijk uit een dagelijks bijgehouden klachtenlijst dat er geen premenstrueel patroon aanwezig is.4 De criteria voor de diagnose ‘PMDD’ worden in de DSM-IVR vermeld (tabel 2). Differentiaaldiagnostisch dient men –indien er bijvoorbeeld geen sprake is van een klachtenvrije periode – rekening te houden met onder ander een somatoforme stoornis, depressie en paniekaanvallen.4
Symptomen en prevalentie
Enkele honderden klachten en symptomen van zowel psychische als lichamelijke aard zijn bij PMS beschreven. De meest voorkomende zijn pijnlijke borsten, opgeblazen gevoel, prikkelbaarheid, wisselende stemmingen, gespannen zijn en depressie. Prikkelbaarheid is het kenmerkendste symptoom.4 Aangezien veel vrouwen premenstruele symptomen in hun milde vorm herkennen, wordt de diagnose ‘PMS’ of ‘PMDD’ vooral gerechtvaardigd door de intensiteit waarmee de klachten zich voordoen en de mate van hinder die vrouwen ervaren in hun dagelijks leven. Het gaat daarbij om ongeveer 3-5% van alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd.4 Dit getal is vrij consistent over verschillende landen en zelfs continenten,5 en werd ook in een Nederlandse huisartsenpraktijk bevestigd.6 In dit onderzoek trof PMS vooral vrouwen in de leeftijdscategorie van 35-43 jaar.
Etiologie
Vrouwen kenden vroeger door een late menarche, veel zwangerschappen, langdurige lactatie, vroege menopauze en een slechte voedingstoestand soms maar enkele menstruaties gedurende hun gehele leven. De moderne vrouw heeft soms wel 500 maal een cyclus. Ook zijn veel vrouwen door het gebruik van orale anticonceptiva (OAC’s) langdurig blootgesteld aan cyclische fluctuaties van synthetische geslachtshormonen.7 Vanuit dat perspectief gezien, is het voorstelbaar dat bij sommige vrouwen sensitisatie optreedt: een op zich natuurlijke achtergrondsensatie treedt op de voorgrond en kan alleen al daardoor, zeker als aan het fenomeen nog negatieve sociale connotaties kleven, snel verworden tot een ongemak.
Wat precies de oorzaak is voor het ontstaan van een abnormale respons op fysiologische hormoonfluctuaties is onbekend. Verschillen in hormoonconcentraties tussen vrouwen met PMS en controlegroepen zijn nooit aangetoond. Endocrinologisch onderzoek is dan ook niet zinvol. Wel is een sterke genetische predispositie voor PMS aangetoond in een groot tweelingcohort.8
Een aantal onderzoeksbevindingen ondersteunen de gedachte dat er bij PMS sprake is van een door hormonen uitgelokte respons. Ten eerste kent de relatie tussen hormonale veranderingen tijdens de cyclus en PMS een conditioneel of voorwaardelijk karakter en geen oorzakelijk karakter.9 Voor de puberteit, bij zwangerschap en na de menopauze komt PMS niet voor, net zo min als dat iedere menstruerende vrouw last heeft van PMS. Ten tweede is er sprake van een plausibele theoretische verklaring: hormoonschommelingen van oestrogenen en progesteron tijdens de cyclus brengen veranderingen teweeg in het opioïde, het γ-aminobutyrinezuur(GABA)- en het serotoninerge systeem.10-12 Een sterke reactie van een of meer van deze systemen op fysiologische hormoonfluctuaties kan de symptomen van PMS verklaren. Als laatste lijkt serotonine hierbij een sleutelrol te spelen. PMS-patiënten hebben in vergelijking tot controlegroepen in hun luteale fase namelijk lagere serotonineserumspiegels, een lagere opname van serotonine in bloedplaatjes en hogere liquorspiegels van 5-hydroxyindolazijnzuur (5-HIAA), het afbraakproduct van serotonine.13 Bovendien nemen PMS-symptomen af na toediening van fenfluramine, een serotonine-agonist, en verergeren ze na acute depletie van de serotonineprecursor tryptofaan.14 Toediening van metergoline, een serotonine-antagonist, aan met fluoxetine behandelde vrouwen met PMDD, resulteerde in een terugkeer van hun klachten.15 SSRI´s zijn tenslotte effectief in de behandeling van PMS en PMDD.16
Onderzoek liet tot nu toe geen verschil in persoonlijkheidsfactoren zien tussen vrouwen met PMS en een controlegroep.17 Veel vrouwen met PMS geven aan stress te ervaren, maar de mate van stress liet slechts een gering effect zien op de ernst van de PMS-klachten. Het is daarom waarschijnlijker dat PMS stress geeft, dan dat stress PMS veroorzaakt.18 Het vinden van een definitief antwoord op de vraag wat PMS veroorzaakt, blijft lastig door de steeds wisselende interactie van alle mogelijke bio-psychosociale factoren.
Voorlichting, begeleiding en leefstijladviezen
Zoals iedere interventie, begint ook voorlichting en begeleiding van vrouwen met PMS met het expliciet begrip tonen voor de patiënte en haar klachten. Dat klinkt vanzelfsprekend, maar in de praktijk wordt PMS gemakkelijk gebagatelliseerd. De toch al bij de aandoening horende psychische klachten als depressie, hulpeloosheid en irritatie, worden door onbegrip versterkt en al snel kan een vicieuze cirkel ontstaan. Het is bij chronische aandoeningen als PMS van groot belang dit patroon te doorbreken. Het is immers dit cluster van hulpeloosheid, machteloosheid en verlies van het eigen probleemoplossend vermogen, vaak samengevat als demoralisatie, dat patiënten richting professionele hulpverlening drijft.19
Inhoudelijk richt voorlichting zich vooral op het bieden van inzicht in de problematiek en het leren leven met een chronische aandoening. Zo kan het vermijden van extra belasting in de kwetsbare periode, gekoppeld aan begrip uit de directe omgeving, veel vrouwen helpen om de demoralisatie te doorbreken. Men krijgt weer controle over het leven. In dat kader kunnen ook tal van conservatieve therapieën en leefregels effectief zijn. Zo kan cognitieve gedragstherapie bijvoorbeeld helpen bij PMS.20 Ter ondersteuning van mondelinge voorlichting is een patiëntenfolder van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie over PMS beschikbaar. (www.nvog.nl/Sites/Files/0000000110_pms.pdf). De website www.pmsinfo.nl bevat tevens informatie, en stelt vrouwen in staat middels een elektronisch dagboekje de klachten en symptomen op een gevalideerde wijze bij te houden. PMS kan voor een aantal vrouwen echter zo ontwrichtend zijn dat naast deze adviezen medicamenteuze behandeling noodzakelijk is.
Farmacologische therapie
In Nederland zijn geen effectieve geneesmiddelen voor de indicaties PMS en PMDD geregistreerd. Lynestrenol 5 mg dd van dag 5-25 van de cyclus is in ons land als enig middel voor de behandeling van PMS geregistreerd; er is voor dit middel echter geen wetenschappelijke onderbouwing.
Het placebo-effect bij PMS is groot. Therapieën zoals progesteron en vitamine B6 en een scala aan alternatieve therapieën hebben een effect dat vergelijkbaar is met dat van een placebo.4 Het toedienen van placebo gaf in een onderzoek een afname van PMS-klachten en tevens een afname van de fluctuaties in geslachtshormoonspiegels, gepaard gaande met een toename van plasmawaarden van β-endorfine.21
Hormoontherapie
Hormonale beïnvloeding van de cyclus is plausibel bij de behandeling van PMS. Het stilleggen van de ovariële cyclus met een gonadotrofine-‘releasing’-hormoon(GnRH)-agonist is effectief. De ovariumfunctie wordt onderdrukt en PMS-klachten verdwijnen.22 Voor de chronische aandoening PMS is deze therapie vanwege bijwerkingen zelden acceptabel. Het laag gedoseerd teruggeven van oestrogenen en/of progestagenen bij GnRH-agonisttherapie roept bij vrouwen die PMS hadden, weer PMS op.4
Ovulatieremmers worden met wisselend succes bij PMS toegepast. Maar ook bij de monofasische pil is het aantal vrouwen met PMS bij wie de klachten toenemen, ongeveer gelijk aan het aantal dat er wel baat bij heeft. Driefasenpreparaten doen het in de regel slechter dan een eenfasepreparaat.4
Metabolieten van progestativa hebben een effect op GABA-A-receptoren, en kunnen zo PMS klachten oproepen bij hiervoor gevoelige vrouwen.23,24 Een systematische review kon 5 gerandomiseerde studies vinden, met in totaal 1600 vrouwen met PMS of PMDD, waarin gekeken werd naar het effect van drospirenon-houdende OAC’s op hun premenstruele symptomen. Vrouwen met PMDD die behandeld werden met een drospirenon-houdend OAC in een regime van 24 dagen wel om 4 dagen geen inname, lieten na 3 maanden een afname van gemiddeld 48% van hun premenstruale klachten zien, tegen een afname van 36% in de placebogroep. Deze studies kenden beide een hoge uitval van patiënten, namelijk 59 en 31% in de drospirenongroep en 70 en 23% in de placebogroep. De drospirenongroep had meer last van bijwerkingen zoals misselijkheid, tussentijdsbloedverlies en mastodynie dan de placebo groep.25 Kanttekeningen bij de klinische betekenis van deze studies zijn de onduidelijkheid over de effectiviteit van behandeling na 3 maanden en het gebrek aan vergelijkende data tussen de verschillende vormen van orale anticonceptie. Ten slotte zorgt ook hier het voor PMS kenmerkende placebo-effect ervoor dat de klinische relevantie van de behandeling lastig in te schatten is. Indien er sprake is van PMS of PMDD en daarnaast een behoefte aan anticonceptie aanwezig is, kan een drospirenon-houdend OAC met een regime van 24 om 4 dagen een optie zijn.25
Psychofarmaca
SSRI’s laten bij de behandeling van PMS in gecontroleerde studies bij circa 70% van de patiënten een gunstig effect zien.16,26 Een systematische review met 40 RCT’s, met in de primaire analyse in totaal 2294 vrouwen, liet zien dat SSRI’s effectief waren voor zowel de lichamelijke als psychische klachten (oddsratio (OR): 0,40; 95%-BI: 0,31-0,51). De met een SSRI behandelde patiënten staakten vaker de behandeling door bijwerkingen dan patiënten in de placebogroep (OR: 2,18; 95%-BI: 1,62-2,92).16 De meest voorkomende bijwerkingen in de studies waren slapeloosheid, maag-darmstoornissen en moeheid. Deze bijwerkingen namen na verloop van tijd meestal af. Libido- en orgasmestoornissen traden minder vaak op, maar hielden daarentegen vaak lang aan.
Er zijn geen vergelijkende studies tussen de verschillende SSRI’s bij de behandeling van PMS. Meta-analyses laten voor de diverse SSRI’s steeds een vergelijkbaar effect zien.26 De keuze voor een middel kan gemaakt worden op basis van kosten, ervaring, voorkeur van de patiënte en eventuele bijwerkingen.
In de systematische review waren 12 studies opgenomen over het gebruik van SSRI’s in alléén de luteale (symptomatische) fase. De effectiviteit van behandeling tijdens de luteale fase was vergelijkbaar met die van continu SSRI-gebruik.16
In tegenstelling tot de behandeling bij depressie, werkt een SSRI bij PMS snel, namelijk binnen enkele dagen tot 4 weken.27 De meeste studies naar het effect van SSRI’s bij PMS omvatten evenwel een relatief korte tijdspanne van behandeling van 3 maanden. Pogingen om langdurige studies te voltooien, strandden op leegloop in de placebogroep en door uitval in de SSRI-groep door de ontstane bijwerkingen. Over effectiviteit en bijwerkingen op lange termijn zijn derhalve weinig gegevens voorhanden. Net als bij de behandeling van depressie met antidepressiva, verdient het aanbeveling ook bij deze interventies gedragsregels voor te schrijven en psychologische begeleiding of cognitieve gedragstherapie aan te bieden. Deze aanpak biedt ook de mogelijkheid op termijn met de medicatie te kunnen stoppen.
De European Medicines Agency kent geen geregistreerd SSRI meer voor de indicatie PMS of voor PMDD, in tegenstelling tot de Amerikaanse Food and Drug Administration. De toelating voor fluoxetine werd enkele jaren geleden ingetrokken met het argument dat de criteria voor diagnostiek en behandeling te onduidelijk waren en dit oneigenlijk gebruik in de hand zou werken.
Conclusie
PMS is voor veel vrouwen en hun omgeving, mede door het steeds terugkerende karakter van de aandoening, een zware last. Het is daarom belangrijk dat er nu consensus is bereikt over de definitie van PMS, waardoor de deur open is gezet om (internationale) afspraken over diagnose en therapie te maken. De diagnostiek dient zorgvuldig te geschieden, omdat er vaak sprake is van een foutieve zelfdiagnose. Het monitoren van het klachtenpatroon gedurende tenminste 2 menstruatiecycli biedt hiervoor uitkomst.
Als eenmaal de diagnose met zekerheid is gesteld, zijn er diverse mogelijkheden om de symptomen te verlichten. Voorlichting, verandering in leefstijl, cognitieve gedragstherapie, hormonale preparaten en psychofarmaca, kunnen behulpzaam zijn. SSRI’s, gegeven in de luteale fase van de cyclus, kunnen eveneens bijdragen aan een verbetering van de kwaliteit van leven, maar vergen gedegen voorlichting en begeleiding. Bij PMS-patiënten met anticonceptiewens kan een OAC met drospirenon een optie zijn.
Gezien het feit dat de expressie van PMS sterk individueel bepaald is, door een wisselend krachtenspel tussen de verschillende etiologische mogelijkheden, blijft aandacht voor het klachtenpatroon van elke individuele patiënte in haar eigen context noodzakelijk en vooralsnog uitgangspunt van de behandeling.
Leerpunten
Bij het Premenstrueel syndroom (PMS) treden zowel psychische als lichamelijke symptomen op tijdens de luteale fase van vrijwel iedere cyclus. Deze verdwijnen bij aanvang van de menstruatie, gevolgd door een symptoomvrije periode van ten minste 1 week.
Een vorm van PMS met vooral klachten van psychische aard is het ‘premenstrual dysphoric disorder’ (PMDD).
Waarschijnlijk is er bij 3-5% van alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd sprake van PMS of PMDD.
De etiologie van PMS en PMDD is onbekend, maar er is waarschijnlijk sprake van een abnormale, verhevigde reactie op fysiologische hormonale fluctuaties.
Om de diagnose te kunnen stellen dienen de klachten gedurende minimaal 2 menstruatiecycli dagelijks geregistreerd te worden in een dagboek.
Er zijn in Nederland geen effectieve geneesmiddelen voor PMS geregistreerd. Uit gerandomiseerde placebogecontroleerde studies blijkt een gunstig effect van SSRI’s en drosperinon-houdende anticonceptiva op zowel de lichamelijke als psychische klachten.
Literatuur
Halbreich U, Backström T, Eriksson E. Clinical diagnostic criteria for premenstrual syndrome and guidelines for their quantification for research studies. Gynecol Endocrinol. 2007;23:123-30 Medline. doi:10.1080/09513590601167969
Halbreich U, Borenstein J, Pearlstein T, Kahn LS. The prevalence, impairment, impact, and burden of premenstrual dysphoric disorder (PMS/PMDD). Psychoneuroendocrinology. 2003;28(suppl 3):1-23.
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.4th edition. Washington DC. American psychiatric press, inc. 1994:715
Yonkers KA, O’Brien PM, Eriksson E. Premenstrual syndrome. Lancet. 2008;371:1200-10 Medline. doi:10.1016/S0140-6736(08)60527-9
Heinemann LAJ, Damonte Khoury C, Korner P. Assessment of health-related quality of life and economic effect in patients with premenstrual disorders. Obstet Gynecol. 2008;111(suppl 4):13S.
Kolthoff F, Labots-Vogelesang M, Lagro-Janssen T. Het premenstrueel syndroom. Prevalentie en kenmerken van patiënten in een huisartspraktijk. Huisarts Wet. 2005;48:109-12.
Grady-Weliky TA. Clinical practice. Premenstrual dysphoric disorder. N Engl J Med. 2003;348;433-8.
Kendler KS, Karkowski LM, Corey LA. Longitudinal population-based twin study of retrospectively reported premenstrual symptoms and lifetime major depression. Am J Psychiatry. 1998;155:1234-40 Medline.
Schmidt PJ, Nieman LK, Grover GN, Muller KL, Merriam GR, Rubinow DR. Lack of effect of induced menses on symptoms in women with premenstrual syndrome. N Engl J Med. 1991;324:1174-8 Medline.
Wardlaw SL, Thoron L, Frantz AG. Effects of sex steroids on brain beta-endorphin. Brain Res. 1982;245:327-31 Medline. doi:10.1016/0006-8993(82)90815-0
Majewska MD, Harrison NL, Schwart Z. Steroid hormones are barbiturate-like modulators of the GABA receptor. Science. 1986;232:1004-7 Medline. doi:10.1126/science.2422758
Bethea CL. Regulation of progestin receptors in raphe neurons of steroid-treated monkeys. Neuroendocrinology. 1994;60:50-61 Medline. doi:10.1159/000126719
Eriksson E, Alling C, Andersch B. Cerebrospinal fluid levels of monoamine metabolites. A preliminary study of their relation to menstrual cycle phase, sex steroids, and pituitary hormones in healthy women and in women with premenstrual syndrome. Neuropsychopharmacology. 1994;11:201-13 Medline. doi:10.1038/sj.npp.1380107
Brzezinski AA, Wurtman JJ, Wurtman RJ. d- Fenfluramine suppresses the increased calorie and carbohydrate intakes improves the mood of women with premenstrual depression. Obstet Gynecol. 1990;76:296-301 Medline.
Roca CA, Schmidt PJ, Smith MJ. Effects of metergoline on symptoms in women with premenstrual dysphoric disorder. Am J Psychiatry. 2002;159:1876-81 Medline. doi:10.1176/appi.ajp.159.11.1876
Brown J, O’Brien PM, Marjoribanks J, Wyatt K. Selective serotonin reuptake inhibitors for premenstrual syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2009;2:CD001396 Medline.
Fontana AM, Palfai TG. Psychosocial factors in premenstrual dysphoria; Stressors, appraisal, and coping processes. J Psychosom Res. 1994;38:557-67 Medline. doi:10.1016/0022-3999(94)90053-1
Beck LE, Gevirtz R, Mortola JF. The predictive role of psychosocial stress on symptom severity in premenstrual syndrome. Psychosom Med. 1990;52:536-43 Medline.
Frank JD, Frank JB, Cousins N. Persuasion and Healing; a comparative study of psychotherapy. Baltimore/London: Johns Hopkins University Press; 1991.
Hunter MS, Usscher JM, Browne SJ, Cariss M, Jelley R, Katz M. A randomized comparison of psychological (Cognitive behaviour therapy), medical (Fluoxetine) and combined treatment for women with premenstrual dysphoric disorder. J Psychosom Obstet Gynaecol. 2002;23:193-9 Medline. doi:10.3109/01674820209074672
Van Ree JM, Schagen van Leeuwen JH, Koppeschaar HP, Te Velde ER. Unexpected placebo response in premenstrual dysphoric disorder: implication of endogenous opioids. Psychopharmacology (Berl). 2005;182:318-9 Medline. doi:10.1007/s00213-005-0090-8
Schmidt PJ, Nieman LK, Danaceau MA, Adams LF, Rubinow DR. Differential behavioral effects of gonadal steroids in women with and in those without premenstrual syndrome. N Engl J Med. 1998;338:209-16 Medline. doi:10.1056/NEJM199801223380401
Andréen L, Nyberg S, Turkmen S, van Wingen G, Fernández G, Bäckström T. Sex steroid induced negative mood may be explained by paradoxical effect mediated by GABA (A) modulators. Psychoneuroendocrinology. 2009;34:1121-32 Medline. doi:10.1016/j.psyneuen.2009.02.003
Klatzkin RR, Morrow AL, Light KC, Pedersen CA, Girdler SS. Associations of histories of depression and PMDD diagnosis with allopregnanolone concentrations following the oral administration of micronized progesterone. Psychoneuroendocrinology. 2006;31:1208-19 Medline. doi:10.1016/j.psyneuen.2006.09.002
Lopez LM, Kaptein AA, Helmerhorst FM. Oral contraceptives containing drospirenone for premenstrual syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2009;2:CD006586 Medline.
Shah NR, Jones JB, Aperl J, Shemtov R, Karne A, Borenstein J. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors for Premenstrual Syndrome and Premenstrual Dysphoric Disorder: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2008;111:1175-82 Medline.
Steiner M. Recognition of premenstrual dysphoric disorder and its treatment. Lancet. 2000;356:1126-7 Medline. doi:10.1016/S0140-6736(00)02749-5
PMS en Farmacologie
De onderbouwing voor uw “leerpunt” dat drosperinon zinvol zou kunnen zijn bij PMS lijkt vooral gebaseerd op de RCT van Yonkers. Dit betreft 450 vrouwen. Er was bij 48% van de behandelde groep een verbetering van meer dan 50% terwijl dit in de placebogroep bij 36% het geval was. U citeert onjuist door te stellen dat de behandelde groep een afname had van gemiddeld 48% van de klachten tegen een afname van 36% in de placebogroep. In aanvulling op de door u genoemde kanttekeningen wil ik erop wijzen dat volledige blindering bij een dergelijk onderzoek nooit mogelijk is. Immers veel vrouwen zullen aan hun reacties kunnen ontdekken of ze een echte hormonenpil slikken of niet. Verder is een onderzoek van drie maanden veel te kort. Het onderzoek is door de producent gefinancierd en twee co-auteurs hebben een vast dienstverband bij de producent. Het onderzoek heeft zoveel zwakke punten dat het mijns inziens niet als bewijs kan gelden voor enig specifieke werkzaamheid van drosperinon. Er werden uitsluitend vrouwen met PMDD geïncludeerd. Over de werkzaamheid bij PMS is dus geen uitspraak mogelijk. De vier andere onderzoeken uit de door u genoemde review van 1600 patiënten gaven geen of slechts een heel klein effect aan. Een niet te verwaarlozen nadeel van drospirenon is dat het risico op trombose 6,3 maal groter is dan het basisrisico.(1)
Betreffende de SSRI’s is het de vraag hoe het mogelijk is dat deze bij PMS/PMDD blijkbaar vrijwel direct kunnen werken terwijl het bij depressie vele weken duurt. Is hier dan opeens sprake van een geheel ander werkings-mechanisme? In hoeverre kunnen we erop vertrouwen dat er geen negatief onderzoek is achtergehouden zoals bij de depressiebehandeling?(2)
U schaart vitamine B6 onder één van de vele placebo therapieën. Er is echter voor vitamine B-6 toch wel enige onderbouwing o.a. in de vorm van een review.(3) In Clinical Evidence (juni 2010) heeft het de rating “beneficial” meegekregen.
Willem van der Krol, arts complementaire geneeswijze te Leeuwarden (oorspronkelijk huisarts)
Premenstrueel syndroom (antwoord)
Kanttekeningen bij de opmerkingen van collega van der Krol: ‘response’ werd in de studie van Yonkers et al gedefinieerd als een 50% afname (is klinisch relevant) in de dagelijkse symptoomscores, waarbij in 48% van de DRSP-groep en 36% van de placebogroep verbetering optrad. De number needed tot treat (NNT) was 8. De response in de eerstgenoemde groep was derhalve groter, de conclusie blijft dan ook ongewijzigd.
Overigens is op basis van deze en andere studies de anticonceptiepil met drospirenon in de Verenigde Staten door de FDA goedgekeurd en geregistreerd voor de indicatie PMDD (ernstige vorm van PMS). van der Krol suggereert dat de studie niet serieus te nemen valt door de banden van de auteurs met de sponsorende industrie. Hij gaat hier volledig voorbij aan de status van de auteurs Yonkers en Rapkin, wetenschappers die al decennia blijk hebben gegeven van grote kennis op het gebied van PMS/PMDD. Zij hebben deze studie (verreweg de grootste gerandomiseerde studie ooit op dit gebied) ontworpen. Juist methodologisch zit deze studie goed in elkaar. De behandelde groep vrouwen voldeed aan internationaal erkende strikte inclusiecriteria, en het effect van de behandeling werd zorgvuldig gemeten. Voor de opmerking van van der Krol dat het onderzoek niet dubbelblind geweest kan zijn omdat vrouwen ‘een echte hormonenpil’ meteen herkennen, kennen wij geen wetenschappelijke onderbouwing. De ervaring (ook onze) leert verder dat placebo gecontroleerd onderzoek bij PMS/PMDD dat langer dan 3 maanden duurt, bij een METC op ernstige bezwaren stuit. Weinig vrouwen met ernstige PMS/PMDD zijn bereid aan een studie mee te doen waarbij ze het ‘risico’ lopen langere tijd een placebo te krijgen. Zou U zich, met ernstige klachten kampend, serieus genomen voelen? Er is een spanningsveld tussen wat mathematisch wenselijk zou zijn en wat praktisch haalbaar is. Dat geldt ook voor vit B6. Uit de door van der Krol aangehaalde meta-analyse komt een statistisch net significant effect naar voren. De number needed to treat kan berekend worden op 62. Kortom, niet klinisch relevant. Dat laatste is ook het geval voor het onderscheid tussen PMS en PMDD. PMS en PMDD kennen dezelfde pathofysiologie, PMDD is een ernstige gradatie van PMS1. Nogmaals; het idee vrouwen met PMS langdurig met placebo te behandelen getuigt van een sterke onderschatting van de impact die de aandoening kan hebben op de patiënte en haar omgeving.
Jules Schagen van Leeuwen
literatuur
Yonkers KA, O’Brien PMS, Eriksson E. Premenstrual syndrome. Lancet. 2008;371:1200-10.
Premenstrueel syndroom en farmacologie Vervolg
Het is mij bekend dat de drospirenon bevattende anticonceptie pil is toegelaten door de FDA voor de behandeling van PMDD klachten. Uitdrukkelijk dus niet voor PMS klachten. Een toelating door deze instantie staat echter niet gelijk aan een sluitend wetenschappelijk bewijs voor de specifieke werkzaamheid van de stof.
Noch de respectabele wetenschappelijke status van Yonkers noch het feit dat dit de grootste gerandomiseerde studie ooit is op dit gebied kan als reden gelden om er dan ook maar meteen blind op te vertrouwen.
Overigens ook Yonkers zelf noemt in haar onderzoek dat het mogelijk is dat sommige vrouwen in de behandelde groep zich bewust waren van het feit dat zij een actieve pil gekregen hadden vanwege een opgetreden veranderd menstruatiepatroon. Afgezien hiervan lijkt het mij aannemelijk - inderdaad niet wetenschappelijk bewezen- dat juist door de meer dan gemiddelde gevoeligheid voor hormonale invloeden van vrouwen met PMS/PMDD van volledige blindering geen sprake kan zijn als vergeleken wordt met een niet actieve stof. Het onderzoek zou mede om deze reden aan waarde gewonnen hebben als er in de controle groep een basis anticonceptie pil (2e generatie) zou zijn gebruikt in plaats van een placebo.
Daarnaast is het nog de vraag of niet vooral het bijzondere doseringsschema (4 in plaats van 7 stopdagen) van de drospirenon bevattende anticonceptiepil verantwoordelijk is voor het gevonden effect.
Dat een onderzoek van 3 maanden eigenlijk te kort is baseer ik op het feit dat bij veel vrouwen de PMS/PMDD klachten per cyclus sterk kunnen wisselen zodat de gemeten verschillen deels daar aan toe te schrijven zijn. Dit is vermoedelijk ook één van de redenen voor het zeer hoge placebo effect. Bovendien blijft het bij een relatief korte onderzoeksduur onzeker of een eventueel aangetoonde werkzaamheid ook op langere termijn gehandhaafd blijft. Voor de behandeling van een chronisch lijden als PMS/PMDD is het toch een voorwaarde om hier zekerheid over te hebben.
Ik kan het niet met u eens zijn dat een middel dat bij PMDD klachten een relevant effect heeft daarmee ook bewezen zinvol is bij de veel lichtere PMS klachten. Om daar zeker van te zijn zou een aparte trial nodig zijn.
Een NNT van 8 lijkt indrukwekkend. Maar als alle zwakke punten van het onderzoek bij elkaar worden genomen lijkt de klinische relevantie ervan desondanks gering.
.
Willem van der Krol, arts complementaire geneeswijze te Leeuwarden (oorspronkelijk huisarts)
Premenstrueel syndroom
Marcia Angell, voormalig hoofdredacteur van het NEJM, publiceerde in 2004 het alarmerende boek The Truth About the Drug Companies, met als ondertitel How they deceive us and what to do about it. Ze beschrijft daarin onder meer hoe farmaceutische firma’s, die SSRI’s produceren, er op betrekkelijk eenvoudige wijze in slaagden bij de FDA nieuwe bereidingswijzen van hun producten geregistreerd te krijgen voor nieuwe indicatiegebieden en dat terwijl in nieuw onderzoek de effectiviteit van deze antidepressiva tegen depressie tegenviel. De firma Eli Lilly slaagde erin Prozac (fluoxetine) geregistreerd te krijgen voor het premenstrueel syndroom (premenstrual dysphoric disorder) en noemde het middel toen ‘Prozac Sarafem’. Aan deze tactiek van de geneesmiddelenindustrie moest ik denken bij kennisneming van het artikel van Van der Leij c.s. over het premenstrueel syndroom (PMS). Zij meldden dat de International Society for Premenstrual Disorders nu eindelijk een goede definitie van het syndroom heeft gegeven, waarbij overigens opvalt dat alle symptomen van subjectieve aard zijn en dat er geen objectiveerbare bevindingen zijn om de ‘diagnose’ te ondersteunen. Wie slechts de samenvatting van het artikel van Van der Lei leest zou kunnen denken dat er voor PMS nu een effectieve behandeling in de vorm van SSRI’s beschikbaar is. Uit de tekst blijkt echter al dat de trials slechts maximaal drie maanden hadden geduurd, veel uitvallers kenden t.g.v. bijwerkingen, dat er een aanzienlijk placebo-effect optrad en dat een dergelijke korte follow-up duur voor een aandoening als PMS die decennia kan aanhouden natuurlijk nietszeggend is! De conclusie kan dus zeker niet luiden dat wij vrouwen met PMS-klachten het idee moeten geven dat ze aan een organische afwijking lijden, die medicamenteus behandeld kan worden. De enige behandeling die bij functionele somatische syndromen als fibromyalgie, ME, chronische whiplash e.d. soms wel effectief is is cognitieve gedragstherapie, hetgeen ook bij PMS zou kunnen worden overwogen. De laatste auteur van het artikel vermeldt als belangenconflict dat hij meedeed aan door Lilly en GSK gesponsord onderzoek naar de effectiviteit van fluoxetine en paroxetine bij PMS. Ik koester geen enkele twijfel over zijn integriteit, maar gezien ongrijpbaarheid van het syndroom lijken mij geneesmiddelentrials bij PMS niet geïndiceerd. Het is dan ook toe te juichen dat de Europese geneesmiddelen autoriteiten geen geneesmiddelen voor de indicatie PMS hebben geregistreerd. Laat dat vooral zo blijven. Een bange vraag tot slot: weten wij zeker dat de International Society for Premenstrual Disorders niet rijkelijk gesponsord wordt door de farmaceutische industrie?
Cees Renckens, vrouwenarts, Westfriesgasthuis
Premenstrueel syndroom (antwoord 2)
Uit de reacties van onze complementaire collega van der Krol en diens antagonist collega Renckens maken we op dat we, althans bij hen, helaas niet in geslaagd zijn de notie te laten postvatten, dat PMS voor sommige vrouwen en hun omgeving een ernstig probleem is. De meeste kanttekeningen die ze maken bij het artikel (registratie EMEA, placebo-effecten, opzet van diverse studies) worden ook in ons artikel benoemd , maar helaas door hen uit hun context geplaatst . Van uit hun eigen perspectief doen de heren dan aanbevelingen; zo wil de complementair geneeskundige (oneindig?) lang doorgaan met placebo’s (anders deugt het onderzoek niet). De antikwakzalver wil bij gebrek aan ‘objectief meetbaar’ substraat dat er überhaupt geen geneesmiddelen geregistreerd worden voor PMS. Wij zijn het met van der Krol en Renckens eens dat er veel slecht onderzoek is gedaan naar PMS. Dat komt omdat er verschillende definities werden gehanteerd, verschillende methodes om die definitie vervolgens te operationaliseren en vaak ook een vage methodiek om effectiviteit van behandeling te evalueren.De International Society for Premenstrual Disorders is een samenwerkingsverband van wetenschappers die op dit gebied werkzaam zijn (ondergetekende maakt er overigens geen deel van uit), een onderdeel van de International Society of Psychosomatic Obstetrics& Gynaecology (een tak van sport in ons vakgebied waar de industrie eigenlijk geen belangstelling voor heeft), en die met afspraken over bovengenoemde zaken een stimulans wil geven aan onderzoek en behandeling van PMS. Ons artikel is in het verlengde daarvan een poging om juist het kaf van het koren te scheiden. We hopen dan ook vurig dat de scepsis van de collegae niet zozeer een uiting is van het spreekwoord ‘zoals de waard is, vertrouwt hij zijn gasten’ maar vooral zal leiden tot kwalitatief vruchtbaar onderzoek, bijvoorbeeld bij de behandeling van vrouwen die aan PMS lijden. Ofschoon ook wij geen seconde aan hun integriteit twijfelen, kunnen we ons wel iets voorstellen bij de complottheoriën die uit hun reacties naar voren komen: het gerucht gaat immers dat zowel de vereniging voor homeopathie als de vereniging tegen kwakzalverij mantelorganisaties van de farmaceutische industrie zijn, om zodoende slinks de noodzaak en behoefte van ‘echte’ geneesmiddelen te stimuleren.
Jules Schagen van Leeuwen