Gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren (carcinoïde tumoren): definitie, kliniek, diagnostiek en therapie

Carcinoïde tumoren zijn zeldzame neuro-endocriene tumoren die, zeker bij metastasering, leiden tot een sterk verhoogde morbiditeit en mortaliteit. In 1999 publiceerden Taal et al. een overzicht over diagnostiek en behandeling van deze tumoren in dit tijdschrift.1 De laatste jaren zijn er nieuwe ontwikkelingen op het gebied van diagnostiek, waarbij vooral de somatostatinereceptorscintigrafie verder ontwikkeld is, terwijl de positronemissietomografie (PET) in opkomst is. Op therapeutisch gebied worden met peptide-receptorradionuclidetherapie goede resultaten geboekt bij het gemetastaseerde carcinoïd. In 2000 is verder de klassieke indeling van de tumoren vervangen door een nieuwe WHO-classificatie.

In dit artikel geven wij een overzicht van de huidige stand van zaken.

definitie en vóórkomen van carcinoïde tumoren

Carcinoïde tumoren zijn langzaam groeiende maligniteiten met verscheidene biologische en klinische kenmerken. De term ‘carcinoïd’ werd voor het eerst in 1907 geïntroduceerd, met de beschrijving van een middendarmtumor die morfologisch anders en klinisch minder agressief was dan het intestinale adenocarcinoom.2 Carcinoïden zijn neuro-endocriene tumoren die vooral ontstaan uit enterochroomaffiene cellen in de lamina submucosa van de darm en de hoofdbronchus.3 Ze kunnen biologisch actief zijn door de productie van vasoactieve stoffen zoals aminen (serotonine, catecholaminen en histamine), polypeptiden (insuline, adrenocorticotroop hormoon (ACTH) en gastrine) en prostaglandinen. Serotonine is het belangrijkste product. Bij vrijkomen van deze stoffen in de systemische circulatie ontstaat het zogenaamde carcinoïdsyndroom, dat vooral bestaat uit diarree en opvliegers.

De jaarlijkse incidentie van deze tumoren is 1 à 2 per 100.000 mensen in de algemene populatie. De piekincidentie ligt op de leeftijd van 45-75 jaar. Carcinoïden worden regelmatig als toevalsbevinding aangetroffen bij obductie en appendectomie. Analyse van meer dan 13.000 carcinoïde tumoren liet zien dat binnen de tractus digestivus de meeste vóórkomen in de dunne darm (42), rectum (27) en maag (9). Bronchopulmonale lokalisaties werden gezien bij 25 van de patiënten.4 De incidentie is de afgelopen 30 jaar gestegen, vooral van rectum- en maagcarcinoïden.

Classificatie

Carcinoïde tumoren werden in 1963 ingedeeld naar hun embryologische plaats van origine in voordarm (long, thymus, maag en duodenum), middendarm (jejunum, ileum, appendix en colon) en einddarm (sigmoïd en rectum), naar kleuringskenmerken en naar biologisch gedrag.5 De moleculaire pathogenese van carcinoïde tumoren is genetisch heterogeen.

Nieuwe inzichten in ontwikkeling en biologisch gedrag van de carcinoïde tumoren hebben in 2000 geleid tot een nieuwe WHO-classificatie, waarbij de termen ‘typisch’ en ‘atypisch’ carcinoïd worden verlaten;6 de WHO beveelt aan niet meer te spreken van carcinoïd, maar van neuro-endocriene tumor en neuro-endocrien carcinoom, met een ruimere aanduiding: de gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren (GEP-NET’s). De 3 hoofdcategorieën die nu worden onderscheiden, staan in de tabel.

De goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren vertonen benigne gedrag waarbij het maligne potentieel onzeker is. De goed gedifferentieerde neuro-endocriene carcinomen worden gekenmerkt door een lage maligniteitsgraad. De slecht gedifferentieerde neuro-endocriene carcinomen hebben een hoge maligniteitsgraad en zijn vaak kleincellig.

Deze classificatie wordt onderverdeeld op grond van lokalisatie: maag, duodenum/proximale jejunum, distale jejunum/ileum, appendix, colon/rectum en pancreas. Verder kijkt men naar morfologische en biologische kenmerken van de tumor, zoals tumorgrootte, angio-invasie, proliferatie-index, metastasen op afstand of lokale invasie, hormonale activiteit en samenhang met bepaalde klinische syndromen (bijvoorbeeld multipele endocriene neoplasie type 1; MEN 1) om zo tot een prognostisch relevante indeling te komen.6 7

Bronchus- en thymuscarcinoïden vallen niet binnen deze classificatie.

klinische symptomen

GEP-NET’s kunnen afhankelijk van de lokalisatie zeer lang asymptomatisch blijven. Vaak treden de eerste symptomen pas op bij metastasering naar de lever, als het carcinoïdsyndroom ontstaat. Uitlokkende factoren van de symptomen zijn voedselconsumptie en alcoholgebruik, maar ook anesthesie en operaties. Typische klachten zoals diarree en opvliegers (‘flushing’) komen frequent voor. Waarschijnlijk worden de opvliegers veroorzaakt door bradykinine en speelt serotonine een belangrijke rol bij ontstaan van diarree.8 Carcinoïde hartziekte treedt bij ongeveer 40 van de patiënten op en wordt veroorzaakt door zogenaamde carcinoïdplaques die de rechter harthelft en vooral de tricuspidalis- en pulmonalisklep aantasten, leidend tot klepinsufficiëntie en uiteindelijk hartfalen.9 Verder komen bronchospasmen, pellagra, fibrosering van het mesenterium of het retroperitoneale gebied leidend tot abdominale pijn en hydronefrose en neuropsychologische symptomen voor.9 10

diagnostiek

Biochemische aanwijzingen

Biochemische analyse vindt plaats via bepaling van de uitscheiding in de urine van 5-hydroxyindolazijnzuur (5-HIAA). 5-HIAA ontstaat door afbraak van serotonine en de uitslag is vooral positief bij naar de lever gemetastaseerde middendarmtumoren. GEP-NET’s in de einddarm zijn zelden biochemisch actief, voordarmtumoren zijn niet in staat 5-hydroxytryptofaan om te zetten tot serotonine door het ontbreken van decarboxylaseactiviteit.3 11

De specificiteit van de 5-HIAA-test is nagenoeg 100, de sensitiviteit is echter beduidend lager: 35.12 Bepaalde voedingsproducten zoals bananen en tomaten, maar ook medicijnen zoals paracetamol kunnen de resultaten van de test namelijk verstoren. De bepaling van de concentratie serotonine in trombocyten heeft een sensitiviteit van 74 en een specificiteit van 91 (die serotonine kan niet door de lever worden afgebroken).13

De stof chromogranine A wordt geproduceerd door neuro-endocriene weefsels en wordt gebruikt voor het opsporen van GEP-NET’s.14 In een studie werd een sensitiviteit van 63 met een specificiteit van 98 gevonden bij de functionele tumoren; lagere waarden werden gezien bij niet-functionele. Een sterkere correlatie werd gezien bij gemetastaseerde ziekte en betere concordantie van chromogranine A ten opzichte van serotonine bij tumorprogressie.15 Chromogranine A lijkt vooral geschikt voor de follow-up van patiënten met een GEP-NET.

Lokalisatie

De lokalisatie van de primaire tumor is vaak lastig met de conventionele radiodiagnostische methoden in beeld te brengen. CT is weinig sensitief voor het detecteren van een GEP-NET in de dunne darm; lymfeklier- of levermetastasen zijn vaak wel goed zichtbaar. MRI en echografie lijken vooral geschikt voor detectie van metastasen in de lever.

Somatostatinereceptorscintigrafie met ¹¹¹In-octreotide is een belangrijke diagnostische techniek voor detectie van neuro-endocriene tumoren. GEP-NET’s, hypofysetumoren en endocriene pancreastumoren brengen multipele somatostatinereceptoren tot expressie. Bij 90 van de GEP-NET’s is dat vooral receptorsubtype 2.16 Scintigrafie met ¹¹¹In-octreotide heeft een sensitiviteit van 67-100 voor het opsporen van neuro-endocriene tumoren, 80-100 van de GEP-NET’s kan op deze manier gedetecteerd worden.17 18 Door gebruik te maken van ‘single photon emission’-CT (SPECT) kan de sensitiviteit toenemen en de lokalisatie van de afwijking beter gevisualiseerd worden.

Met scintigrafie met ¹²³I- of ¹³¹I-metajoodbenzylguanidine (MIBG) kan men eveneens GEP-NET’s visualiseren. Deze methode is ontwikkeld voor detectie van feochromocytomen, waarbij een sensitiviteit en een specificiteit van respectievelijk 87 en 99 wordt gerapporteerd.19 In een vergelijkende studie liet MIBG-scintigrafie een lagere sensitiviteit (50) voor GEP-NET’s zien dan somatostatinereceptorscintigrafie.20

PET wordt in toenemende mate gebruikt voor het opsporen en stadiëren van maligniteiten. De meest gebruikte tracer ⁶⁸F-deoxyglucose (FDG) is bij neuro-endocriene tumoren van beperkte waarde. Veelbelovend is PET met ⁶⁸Ga-tetra-azacyclododecaan-tyrosine(3)-octreotide (⁶⁸Ga-DOTATOC). In enkele kleine studies lijkt deze methode superieur te zijn aan somatostatinereceptorscintigrafie voor de detectie van GEP-NET’s.21 22 Het voordeel van ⁶⁸Ga is dat de productie onafhankelijk is van een cyclotron en net als ⁹⁹Tc een generatorproduct is. Ook ¹⁸F-dihydroxyfenylalanine-PET (¹⁸F-DOPA-PET) wordt gebruikt voor het lokaliseren van GEP-NET’s. In een Duitse studie bleek ¹⁸F-DOPA-PET vooral geschikt voor visualisatie van de primaire tumor en lymfekliermetastasen.23

Andere nieuwe PET-tracers zijn ¹¹C-5-hydroxytryptofaan (5-HTP) en ¹¹C-L-DOPA voor neuro-endocriene tumoren.24 Een studie bij 42 patiënten met neuro-endocriene tumoren, waaronder 28 aangeduid als carcinoïden, toonde dat ¹¹C-5-HTP-PET superieur was aan somatostatinereceptorscintigrafie en CT.25 Voor de productie van deze ¹¹C-tracers is echter een cyclotron nodig. Een ander probleem is de korte halfwaardetijd, zodat transport nagenoeg niet mogelijk is.

PET is derhalve in opkomst, maar de definitieve plaats bij het opsporen van neuro-endocriene tumoren moet nog blijken.

therapie

De primaire behandeling van patiënten met een carcinoïde tumor bestaat uit radicale resectie van de tumor met meenemen van eventuele mesenteriale metastasen en van lymfekliermetastasen. Symptomatische behandeling van het carcinoïdsyndroom is mogelijk met somatostatineanaloga zoals octreotide. Daardoor wordt een vermindering van symptomen bereikt bij 50-90 van de patiënten en een biochemische respons, dat wil zeggen > 50 reductie van markers in serum of urine bij 60-70 van de patiënten. Objectieve tumorregressie wordt zelden gerapporteerd. Bijwerkingen van somatostatineanaloga zijn vooral gastro-intestinale klachten, gestoorde glucosetolerantie en een verhoogd risico op galstenen.26

H₂-receptorblokkers.

H₂-receptorblokkers geven vermindering van de opvliegers. Serotoninereceptorblokkade is een alternatief voor de behandeling van de diarree. Bij alle patiënten dient suppletie van vitaminen, met name nicotinezuur, plaats te vinden.

Interferon alfa

Interferon alfa geeft een subjectieve respons bij ongeveer 70 van de patiënten en een biochemische respons van 40-50. Significante tumorreductie wordt bij 10-20 van de patiënten waargenomen.12 27 Griepachtige verschijnselen van korte duur zijn daarbij de meest voorkomende bijwerkingen. Chronische vermoeidheid en lichte depressie treden op bij ongeveer 50 van de behandelden.4

Chemotherapie

De rol van chemotherapie bij de behandeling van patiënten met een gemetastaseerd carcinoïd is controversieel. De responspercentages van verschillende combinaties met onder andere streptozocine, fluorouracil, cyclofosfamide en doxorubicine zijn laag. Patiënten met een agressieve, slecht gedifferentieerde tumor lijken beter te reageren op chemotherapie.28 De bijwerkingen zijn echter aanzienlijk en de prognose op termijn blijft slecht.

Radioactief gelabelde somatostatineanaloga

Een veelbelovende nieuwe behandeling is de peptide-receptorradionuclidetherapie met radioactief gelabelde somatostatineanaloga. Aanvankelijk werd vooral gebruik gemaakt van ¹¹¹In-di-ethyleentriaminepenta-azijnzuur(DTPA)-octreotide, waarmee echter weinig remissies werden geïnduceerd. Recentere studies met ⁹⁰Y-DOTATOC en ¹⁷⁷Lu-DOTATOC tonen betere resultaten.29 Behandeling met ¹⁷⁷Lu-DOTATOC van 131 patiënten met een inoperabele of gemetastaseerde GEP-NET, waaronder 70 aangeduid als carcinoïden, resulteerde in een partiële of complete remissie bij 35, geringe respons bij 24 en stabiele ziekte bij 44 patiënten. Bij de overige 22 patiënten was er ziekteprogressie (2 patiënten waren uit de follow-up verdwenen en 4 hadden geen meetbare uitslagen). De mediane tijd tot progressie bedroeg 36 maanden.29 Deze behandelingsvorm zal worden geoptimaliseerd en mogelijk op bredere schaal toepasbaar worden.

Palliatieve behandeling

Al langere tijd wordt gebruik gemaakt van radioactief gelabeld MIBG voor palliatieve behandeling van patiënten met een gemetastaseerde GEP-NET. Vermindering van klachten wordt beschreven bij 60 van patiënten na behandeling met ¹³¹I-MIBG.30 Voorbehandeling met niet-radioactief gelabeld MIBG lijkt een additief effect te hebben, ook bij patiënten die aanvankelijk een zwak positieve uitslag van de MIBG-scintigrafie hadden.31 Welke behandeling voor een patiënt het geschiktst is, zal individueel afgewogen moeten worden. I-MIBG-behandeling lijkt een goed alternatief voor behandeling van tumoren die geen somatostatinereceptoren tot expressie brengen.

Chemo-embolisatie en embolisatie van de A. hepatica is een alternatief voor behandeling van levermetastasen van GEP-NET’s. Vermindering van klachten wordt beschreven bij 63-100 van patiënten na chemo-embolisatie van levermetastasen, een biochemische respons bij 50-91 en een objectieve tumorrespons bij 33-80.

Radiofrequente ablatie is een nieuwe techniek die als monotherapie of in combinatie met chirurgische behandeling gebruikt kan worden. Deze methode lijkt vooral geschikt voor patiënten met een beperkt aantal levermetastasen (32

Veel patiënten overlijden aan de cardiale gevolgen van de langdurig verhoogde serotoninespiegels. Vroege detectie van carcinoïde hartziekte is essentieel. Bepaling van de natriuretische peptiden zoals het prohormoon van hersennatriuretisch peptide (proBNP) kan hierbij zinvol zijn.33 Verkleining van tumormassa door bijvoorbeeld resectie van levermetastasen, embolisatie of radiofrequente ablatie leidt tot verlaging van serotoninespiegels en kan zo de ernst van de carcinoïde hartziekte verminderen en de levensverwachting vergroten.

De prognose van patiënten met een GEP-NET is sterk afhankelijk van het stadium van de ziekte. Analyse van 619 patiënten in Nederland toonde een algehele 5-jaarsoverleving van 93 voor lokale ziekte, 74 voor regionale ziekte en 19 voor ziekte met metastasen op afstand. Multivariate analyse in deze studie liet zien dat stadium van ziekte, leeftijd en appendixlokalisatie voorspellende factoren voor de overleving zijn.34 De prognose van patiënten met een gemetastaseerde GET-NET is de laatste jaren verbeterd, de gemiddelde 5-jaarsoverleving is ongeveer 50.35

conclusie

GEP-NET’s en het carcinoïdsyndroom zijn relatief zeldzame ziektebeelden. Herkennen en behandelen ervan kunnen de clinicus voor problemen stellen. Een multidisciplinaire aanpak is vereist voor een optimale begeleiding van de individuele patiënt. De prognose en de kwaliteit van leven van patiënten met een al dan niet gemetastaseerde GEP-NET zijn door uitbreiding en optimalisatie van de behandelingsmogelijkheden verbeterd.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.