Postprandiale glucosepieken in de pathogenese van hart- en vaatziekten bij diabetes mellitus; consequenties voor de metabole regulatie

Amsterdam, april 2002,

Wolffenbuttel geeft aan dat in epidemiologisch onderzoek aangetoond is dat de glucosewaarden na 75 g glucosebelasting (orale glucosetolerantietest; OGTT) samenhangen met cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (2002:654-8). Voorts betoogt Wolffenbuttel dat dit verband sterker is dan dat met nuchtere glucosewaarden en HbA1c-waarde.

Mogen deze epidemiologische bevindingen vertaald worden in therapeutische adviezen? De strekking van het betoog en de titel van het artikel suggereren dat het corrigeren van de postprandiale glucose-excursies (het zijn immers geen pieken) resulteert in een afname van het bij type-2-diabetes zeer sterk verhoogde risico op hart- en vaatziekten. Voor deze stelling ontbreekt echter elk bewijs.

Voordat therapeutische adviezen kunnen worden gegeven, zullen eerst enkele vragen beantwoord moeten worden.

- Is postprandiale hyperglykemie een onafhankelijke risicofactor (dus causaal gerelateerd aan cardiovasculaire ziekten (CVZ)) waaraan het toegenomen risico kan worden toegeschreven?

- Resulteert gerichte behandeling van postprandiale hyperglykemie in een afname van de incidentie van hart- en vaatziekten?

Omdat beide vragen niet bevestigend kunnen worden beantwoord, moeten alternatieve verklaringen worden gezocht voor de epidemiologische waarnemingen.1 Mogelijk wordt de gevonden relatie verklaard door andere factoren waarvoor niet gecorrigeerd is (‘confounding’). Zo blijkt bijvoorbeeld uit de recente 10-jaarsfollow-upresultaten van de ‘Hoorn-studie’ dat het HbA1c-percentage een betere voorspeller van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is dan de nuchtere en 2-uursglucosewaarden, ook na correctie voor bloeddruk, triglyceridewaarden, ‘low-density’-lipoproteïne(LDL)-cholesterolwaarde, roken en middelomvang.2 Eveneens een voor de hand liggende verklaring is dat postprandiale hyperglykemie bij personen met een afwijkende glucosetolerantie onderdeel uitmaakt van het metabole syndroom. Dit syndroom omvat onder meer dyslipidemie (lage ‘high-density’-lipoproteïne(HDL)-cholesterolwaarde, verhoogde triglycerideconcentratie, toename van ‘small dense’-LDL-cholesterolwaarde), hypertensie en een verhoogde stollingsneiging. Behandeling van verschillende van deze erkende risicofactoren resulteert in een aanzienlijke afname van het cardiovasculaire risico, ook en wellicht in het bijzonder bij personen met diabetes.3 4

In de meeste studies die Wolffenbuttel aanhaalt, wordt niet gecorrigeerd voor de waarden van de diverse lipiden, en zeker niet voor de postprandiale stijging van triglyceride(TG)-concentratie. Zo is aangetoond dat zelfs bij personen met normale TG-waarden de postprandiale stijging samenhangt met de intima-mediadikte van de halsslagader.5 Ook uit de ‘Hoorn-studie’ (nog ongepubliceerd) blijkt dat de triglyceridewaarde een belangrijke voorspeller is van hart- en vaatziekten, in het bijzonder bij personen met afwijkende glucosetolerantie. Deze bevinding bevestigt de resultaten in onder meer de ‘Copenhagen male study’.6 In dit onderzoek werd binnen elk tertiel van de HDL-cholesteroldistributie een toename van het 8-jaarsrisico op CVZ gezien met de toename van de triglycerideconcentraties, ook na correctie voor de totale en de LDL-cholesterolconcentratie. Mogelijk zijn deze hoge nuchtere TG-waarden toe te schrijven aan een toename van de zogenaamde ‘remnant’-partikels. In de ‘Framingham heart study’ kon worden aangetoond dat deze ‘remnant-like’-partikels samenhingen met prevalente hart- en vaatziekten bij vrouwen.7

Indien nu de postprandiale glucose-excursies via de cascade van eiwitglycering en PKC-activering zou resulteren in oxidatieve stress, zoals Wolffenbuttel suggereert, dan mag ook verwacht worden dat er bij personen met type-1-diabetes een verband bestaat tussen glykemische excursies en microvasculaire schade, onafhankelijk van het HbA1c-percentage. Dit kon echter in een recente analyse van de ‘Diabetic control and complications trial’ (DCCT) niet worden bevestigd.8 De verschillende indices van glucosevariabiliteit (7-puntsbloedglucosecurves) droegen weinig of niet bij aan de voorspellende waarde van de gemiddelde bloedglucosewaarden en het HbA1c-percentage voor het ontstaan en de progressie van diabetische retinopathie.

Ik concludeer dat het voornaamste therapiedoel bij de behandeling van personen met type-2-diabetes is het reduceren van het risico op hart- en vaatziekten. Dit kan worden bereikt door het agressief behandelen van de bekende risicofactoren, zoals hypertensie en dyslipidemie. Uiteraard moet tevens gestreefd worden naar een normaal HbA1c-percentage. In dit streven kan het bestrijden van postprandiale hyperglykemie een (bescheiden) rol spelen.9 Hier mag echter niet van verwacht worden dat dit zal leiden tot een afname van hart- en vaatziekten.

Maastricht, mei 2002,

Ik dank collega Heine voor zijn opmerkingen. In tegenstelling tot zijn interpretatie was mijn letterlijke conclusie ‘Prospectieve gerandomiseerde onderzoeken naar het beïnvloeden van postprandiale glucosepieken zijn dringend gewenst, maar het zal echter niet eenvoudig zijn om de gunstige effecten te bewijzen, aangezien een verbetering hiervan ook een effect zal hebben op het HbA1c-niveau’.

Goede bloeddrukbehandeling en cholesterolverlaging hebben bewezen gunstige effecten. In de ‘United Kingdom prospective diabetes study’ (UKPDS) bleek dat gunstige effecten van goede behandeling van diabetes én hypertensie tezamen elkaar versterken. Optimale bloedglucoseregulatie vermindert het ontstaan van complicaties,1 waarbij de HbA1c-spiegel niet de beste parameter is om de diabetesregulatie en de kans op complicaties in te schatten.2 3 Het is al lang bekend dat meting van alleen de nuchtere bloedglucosewaarde4 absoluut onvoldoende is om de regulatie te beoordelen.5 Daarnaast blijkt uit pathofysiologische en mechanistische studies dat kortdurende glucosepieken vasculaire veranderingen induceren, zelfs bij gezonde normolipemische vrijwilligers, zoals ik heb beschreven. Vergelijkbare conclusies worden getrokken in een ander recent artikel.6 Nieuwe gegevens wijzen ook op negatieve effecten van kortdurende hyperglykemie op het QT-interval.7

De gegevens uit de ‘Hoorn-studie’ genereren nieuwe hypothesen. Interactie tussen én verhoogde glucose- én verhoogde triglyceride(TG)-spiegels is een attractieve hypothese, die overigens los staat van de bewezen effecten die glucoseverhoging op zich heeft.8 9 In tegenstelling tot wat Heine suggereert, bleek in bijvoorbeeld de ‘Honolulu heart study’ dat de post-OGTT-bloedglucosewaarde zelfs na correctie voor de TG-concentratie coronaire hartziekten en sterfte daaraan voorspelde.10

In de studie van Teno et al. werd een relatie (r = 0,27) gevonden tussen een éénmalig gemeten TG-spiegel en de intima-mediadikte (IMT) van de halsslagader.11 De auteurs vinden ook een verband tussen een toegenomen IMT en de postprandiale TG-spiegel, evenals de postprandiale 4-uursconcentratie bloedglucose en de LDL-cholesterolwaarde. Deze studie heeft ernstige tekortkomingen: 28 van de 60 patiënten gebruikten cholesterolverlagende medicatie (veelal statinen). Deze medicatie werd niet tevoren gestaakt. Het effect van de cholesterolwaarde op de vaatmetingen wordt aldus aanzienlijk onderschat. Dit blijkt ook uit het feit dat van de 29 patiënten met ‘postprandiale hypertriglyceridemie’ (en de hoogste IMT) er 20 een lipideverlagend medicament gebruikten, tegen 8 van de 31 patiënten met een normale postprandiale TG-spiegel (p < 0,001). Hun basale lipidewaarden zullen dus nog veel sterker gestoord zijn geweest.

Dat de nuchtere TG-spiegel een onafhankelijke voorspeller van hart- en vaatziekten is bij mensen met type-2-diabetes is reeds lang bekend.12 De ‘Copenhagen male study’ bevestigt dit. De ‘PROCAM-studie’ toonde dat een verhoogde TG-waarde bij mensen met hypercholesterolemie de kans op hart- en vaatziekten extra vergroot.13 Het is dan ook onbegrijpelijk dat in de Nederlandse cholesterolconsensus meting van de TG-concentratie als te variabel wordt afgedaan en afgedankt.

De resultaten van de DCCT over glucosevariabiliteit behelzen het ontstaan van retinopathie, niet van hart- en vaatziekten.14 Wel is in de DCCT aangetoond – zoals aangegeven in mijn artikel – dat diabetespatiënten, die een hoger HbA1c-percentage hebben dan berekend op basis van gemiddelde bloedglucosewaarde, een grotere kans hebben op het ontstaan van (microvasculaire) complicaties. Dit suggereert dat bepaalde (erfelijke?) factoren de glycering van eiwitten kunnen versnellen en dat versnelde glycering leidt tot sneller ontstaan van ernstiger complicaties. Beisswenger et al. vonden een sterke relatie tussen de mate van postprandiale hyperglykemie en het ontstaan van hoogreactieve α-dicarbonylverbindingen (methylglyoxal, 3-deoxyglucoson), de voorlopers van glyceringsproducten.15 Behandeling met insuline lispro leidde tot aanzienlijk geringere postprandiale glucose-excursies en parallel hieraan tot afname van de concentratie α-dicarbonylverbindingen, zonder dat het HbA1c-percentage veranderde.

Er zijn dus voldoende argumenten voor het nastreven van optimale diabetesregulatie, met meer dan tevoren aandacht voor goede postprandiale bloedglucosewaarden.