Geelzucht, oligurie en fijnvlekkige longafwijkingen bij een patiënt met koorts

Dames en Heren,

In de herfst van 1986 werd 's avonds vlak voor het weekeinde uit een naburig ziekenhuis een 24-jarige gemeentewerkman naar ons verwezen met icterus, acute nierinsufficiëntie en toenemende, fijnvlekkige longafwijkingen op de thoraxfoto. De verwijzende internist vreesde dat op korte termijn beademing op een afdeling voor intensieve zorg noodzakelijk zou zijn en hij deed een beroep op ons aangezien de faciliteiten in zijn ziekenhuis op dat moment onvoldoende waren. Wegens de acute nierinsufficiëntie verwittigde de internist van de beademingsafdeling van ons ziekenhuis onmiddellijk de nefroloog.

Bij aankomst van patiënt bleek zijn toestand minder alarmerend te zijn dan wij op grond van de gegeven informatie verwacht hadden: de man was weliswaar sterk icterisch en er bestond een oligurie, maar ondanks de uitgebreide fijnvlekkige longafwijkingen op de röntgenfoto (figuur 1) was hij niet dyspnoïsch of cyanotisch. Over de longen was vesiculair ademgeruis te horen met alleen in de rechter zij enkele crepitaties. Onze klinische indruk werd bevestigd door een meteen verrichte arteriële-bloedgasanalyse, die een normale P_O2 (11,2 kPa) te zien gaf, terwijl pH en P_CO2 ook vrijwel normaal waren. Patiënt was somnolent, braakte af en toe en had koorts, maar er waren geen tekenen van shock: de bloeddruk was 12070 mmHg, de polsslag was 116min en de perifere doorbloeding was uitstekend. Tekenen van meningeale prikkeling waren niet aanwezig. Aangezien er dus geen beademingsindicatie bestond en de circulatie stabiel was, besloten we af te wachten en eerst te trachten het raadselachtige symptomencomplex te ontrafelen.

Uit de hetero-anamnese bleek dat patiënt een week tevoren in volle gezondheid hoge koorts tot 40°C had gekregen. Hij klaagde toen over hoofdpijn, pijnlijke gewrichten en toenemende spierpijn in de nek, tussen de schouderbladen en in de kuiten. Twee dagen later was hij misselijk geworden en had hij af en toe gebraakt. Hij verdroeg geen daglicht: de gordijnen in zijn kamer moesten gesloten blijven. De huisarts die al snel te hulp was geroepen, stelde de diagnose griep of virusinfectie en schreef paracetamol voor ter bestrijding van de hevige hoofdpijn. Enkele dagen later, toen de gordijnen in de kamer even geopend waren, zag de familie dat patiënt duidelijk geel was. Bovendien was hij toenemend suf geworden. Met de daarbij onverminderde hoge koorts waren er voor de huisarts voldoende redenen om hem in het ziekenhuis te laten opnemen. Daar bleek gedurende de dag van opname de oligurie; een verblijfscatheter werd ingebracht. Het onrustbarende beeld op de thoraxfoto leidde tenslotte tot verwijzing naar ons ziekenhuis.

Toen patiënt arriveerde, beschikten wij inmiddels over een aantal laboratoriumuitslagen uit het verwijzende ziekenhuis, zodat wij al konden beginnen met het ineenpassen van de stukjes van de puzzel, voordat de uitslagen van het eigen laboratoriumonderzoek beschikbaar waren (tabel).

– Op grond van de isotone urine (287 mosmoll) en de natriumconcentratie in de urine die hoger was dan 20 mmoll, terwijl patiënt geen diuretica gebruikt had, leek een prerenale oorzaak van de acute nierinsufficiëntie onwaarschijnlijk. Het ontbreken van afwijkingen bij echografie van de nieren sloot een voorbij de nier gelegen (zgn. postrenale) oorzaak uit. De oorzaak moest dus in de nieren zelf gezocht worden.

– De combinatie van trombocytopenie, icterus en acute nierinsufficiëntie deed ons in eerste instantie denken aan een hemolytisch-uremisch syndroom (HUS), maar er waren geen tekenen van hemolyse. Het LDH-gehalte was volledig normaal.

– Ook was de icterus te hevig om door een HUS verklaard te worden (het bilirubinegehalte was 197 µmoll, waarvan bovendien 42 geconjugeerd was). In het bloeduitstrijkje dat we snel lieten vervaardigen vonden wij geen tekenen van de micro-angiopathische hemolytische anemie, die hoort bij een HUS en waarbij in het rode bloedbeeld fragmentocyten, doornappelcellen en helmcellen gezien worden.

– Wel was er in het witte bloedbeeld een duidelijke linksverschuiving (18 staafkernige cellen) en toonden de granulocyten sterke toxische korreling met vele lichaampjes van Döhle in het cytoplasma, kortom een beeld als bij een bacteriële infectie past.

Bij een combinatie van acute nierinsufficiëntie met longafwijkingen moet men altijd bedacht zijn op een snel progressieve glomerulonefritis. Deze combinatie komt niet alleen voor als er antistoffen tegen de glomerulaire basale membraan circuleren (syndroom van Goodpasture), maar ook bij verschillende vormen van algemene vasculitis, zoals de ziekte van Wegener en polyarteriitis nodosa. Snelle diagnostiek is hier belangrijk, omdat met een prompt ingestelde behandeling de nierfunctie gered kan worden en de longafwijkingen verminderen. In de urine vonden wij echter in het geheel geen tekenen van een acuut glomerulair ontstekingsproces. De hoeveelheid eiwit was minimaal. Het sediment bevatte vrij veel leukocyten en bacteriën, maar slechts 5-10 erytrocyten per gezichtsveld, die monomorf waren, een teken dat ze niet via glomeruluslekkage in de urine beland waren. Waarschijnlijk was de blaascatheter die bij patiënt gedurende de opname elders was ingebracht, de oorzaak van de geringe hematurie en van de urineweginfectie. De doorslag gaf echter dat in de urine geen erytrocytencilinders te vinden waren. Zeker bij een hevig verlopende acute glomerulonefritis zijn erytrocytencilinders in de urine een obligaat verschijnsel.

Op grond van een eenvoudig sedimentsonderzoek kon dus de diagnose snel progressieve glomerulonefritis verworpen worden. Hiermee verviel de indicatie om direct met immunosuppressieve therapie te beginnen zonder nadere gegevens af te wachten. Ook was nierbiopsie, toch al moeilijk uitvoerbaar wegens de ernstige trombopenie, voorlopig onnodig. Eigenlijk wees het urinesediment meer in de richting van een acute tubulusnecrose of een interstitiële nefritis als oorzaak van de nierinsufficiëntie. Hierbij paste ook het feit dat de urine weinig geconcentreerd was (osmolariteit 287 mosmoll) en het natriumgehalte erin niet extreem laag (31 mmoll; zie tabel).

De combinatie van een ziektebeeld dat een bacteriële infectie deed vermoeden met een acute tubulusnecrose en een ernstige icterus door vooral geconjugeerde bilirubine deed eigenlijk het meest denken aan een leptospirose (ziekte van Weil). Een voorbijgaande trombocytopenie komt hierbij vaker voor dan in het algemeen verondersteld wordt1 en ook zijn hierbij fijnvlekkige longafwijkingen beschreven.2 De longafwijkingen blijken veroorzaakt te worden door kleine hemorragieën en niet door een interstitiële ontsteking. Dit verklaart ook waarom de patiënt ondanks de toch uitgebreide longafwijkingen geen spoor van hypoxie toonde. De ernstige hoofdpijn en de verwardheid van patiënt konden goed verklaard worden door voorbijgaande meningeale prikkeling. Een meningitis met afwijkingen in de liquor cerebrospinalis komt vaak voor bij de ziekte van Weil. Waarschijnlijk heeft patiënt ook de bij de ziekte passende conjunctivitis gehad, getuige het verhaal over de extreme lichtschuwheid.

Onder de waarschijnlijkheidsdiagnose leptospirose werd besloten tot een afwachtende houding en symptomatische behandeling.

Overigens dienden wij voor alle zekerheid intraveneus penicilline toe in een dosis van 2 x 500.000 eenheden daags. Hoewel de leptospiren in vitro gevoelig zijn voor dit antibioticum, is het waarschijnlijk alleen effectief als het in een zeer vroeg stadium van de ziekte gegeven wordt. (Zie naschrift.)

Na een aantal dagen werd ons vermoeden bevestigd door de bevinding van een zeer hoge agglutinatietiter tegen Leptospira icterohaemorrhagiae. Aanvankelijk waren dit vooral IgM-antistoffen (ELISA-titer 1:10.240). Deze titer daalde later tot 1:1280. IgG-antistoffen waren aanvankelijk in lage titer aanwezig (1:40) en stegen tot 1:1280. Het klinische beloop is weergegeven in de figuren 2 en 3. Wegens het stijgende ureumgehalte werd patiënt eenmaal behandeld met hemodialyse. Nog dezelfde dag kwam de diurese op gang en vervolgens herstelde de nierfunctie zich spontaan. Ook de trombocytopenie verdween snel. Aanvankelijk steeg het bilirubinegehalte nog verder, met als hoogste waarde 726 µmoll. Hiervan was het merendeel geconjugeerde bilirubine (662 µmoll). Ook de leverenzymen bereikten afwijkende waarden, waarmee het klinische beeld van de ziekte vrijwel compleet was.

Een dag na opname had patiënt geen koorts meer en na enkele dagen was zijn bewustzijn volledig helder. Een lumbale punctie ter vaststelling van een eventuele meningitis vonden wij overbodig. De fijnvlekkige longafwijkingen conflueerden aanvankelijk tot dichte infiltraatschaduwen beiderzijds, maar verdwenen vervolgens als sneeuw voor de zon. Tien dagen na opname kon hij met een creatininegehalte in het serum van 112 µmoll, een zo goed als normale longfoto en nog slechts lichte geelzucht de kliniek verlaten.

Epicrise: achteraf bezien toonde patiënt het vrijwel volledige klassieke beeld van de ziekte van Weil. De diagnose werd aanvankelijk bemoeilijkt door het op de voorgrond staan van de longafwijkingen, de trombocytopenie en niet het minst door het volledig ontbreken van stoornissen in de leverenzymen. Pas in een later stadium ontstonden naast het hoge bilirubinegehalte tekenen van levercelnecrose.

De porte d'entrée van de infectie bij deze patiënt kon slechts worden vermoed. In Nederland worden de meeste infecties veroorzaakt door onderdompeling in besmet stilstaand water, waarbij leptospiren via de slijmvliezen kunnen binnendringen. Infecties kunnen echter ook ontstaan via beschadigde huid. Uit de anamnese van patiënt viel alleen te achterhalen dat hij ongeveer een week voor zijn ziekte gewerkt had aan het ontstoppen van riolen en dat hij voorts een ernstig vervuilde kelder in een kraakpand had opgeruimd. Hij had daarbij ook een grote glazen bak schoongemaakt waarin de krakers ratten hadden gehouden die als voedsel dienden voor hun huisdier, een slang. Toen patiënt dit werk deed had hij een grote schaafwond aan een van zijn onderarmen opgelopen. Het lijkt waarschijnlijk dat hij langs deze weg direct met geïnfecteerde ratte-urine in aanraking gekomen is.

In Nederland worden jaarlijks 20 tot 30 gevallen van leptospirosis gemeld. Jaarlijks overlijden daaraan 1 tot 2 patiënten, meestal aan nierinsufficiëntie. De overigen genezen volledig. Acute nierinsufficiëntie ontstaat bij de helft van de patiënten met een klinische leptospirosis. Histologisch vindt men een acute tubulusnecrose. Het lijkt waarschijnlijk dat een door de leptospiren geproduceerde toxine rechtstreeks tot tubulusbeschadiging leidt. Deze toxine lijkt ook de oorzaak te zijn van de leverfunctiestoornissen. Opvallend zijn de hoge bilirubinewaarden bij betrekkelijk geringe stijging van de levertransaminasen. Men neemt aan dat de niet nader geïdentificeerde toxine de excretie van geconjugeerde bilirubine remt.

Dames en Heren, het lijkt zinvol om tot slot nog iets nader in te gaan op de longafwijkingen, die het stellen van de juiste diagnose kunnen bemoeilijken en waaraan in de literatuur over leptospirosis betrekkelijk weinig aandacht is besteed. Ook in het overigens uitstekende artikel van Bieger et al. waarin de gegevens van 29 patiënten besproken worden, wordt volstaan met te vermelden dat bij 7 patiënten een longinfiltraat zichtbaar was op de röntgenfoto van de thorax.1 Longafwijkingen komen voor bij 23 tot 67 van de patiënten met leptospirosis.2 De klinische verschijnselen variëren van lichte, niet-produktieve hoest tot omvangrijke hemoptoe. Ook een ‘acute respiratory distress’-syndroom is beschreven.3 Op de longfoto kunnen de afwijkingen sterk variëren van kleine, onscherp begrensde schaduwen, die vooral perifeer gelokaliseerd zijn, tot massieve confluerende verdichtingen. Vaak zijn de afwijkingen asymmetrisch. Bij obductie worden petechiën, ecchymosen en hemorragieën in de long gevonden. Bij histologisch onderzoek zijn er geen aanwijzingen voor ontsteking te vinden, maar slechts hemorragische veranderingen. Aangenomen wordt dat de tijdens de infectie geproduceerde toxine directe beschadiging van de longcapillairen veroorzaakt, waarbij de bloedingsneiging nog wordt versterkt door de vaak aanwezige trombocytopenie. De afwijkingen verdwijnen gewoonlijk binnen 10 dagen, zoals ook bij onze patiënt het geval was.2

Naschrift

Uit onlangs gepubliceerde resultaten van een goed gecontroleerd onderzoek blijkt dat intraveneuze toediening van 4 maal daags 1.500.000 E penicilline gedurende 7 dagen aan patiënten met ernstige leptospirose het beloop gunstig beïnvloedt en de ziekteduur sterk verkort. Dit effect werd ook gezien als deze therapie pas in een laat stadium van de ziekte werd ingesteld.4