Psychofarmaca en het QTc-interval

Een verlengd QTc-interval kan in zeldzame gevallen leiden tot ventriculaire hartritmestoornissen, zoals torsade de pointes (TdP). Een TdP is vaak zelflimiterend, maar kan ook ontaarden in een hartstilstand door een aanhoudende ventriculaire tachycardie of het ontstaan van ventrikelfibrilleren. Naast andere factoren kan het gebruik van bepaalde geneesmiddelen predisponeren voor een verlengd QTc-interval en TdP.1,2 Van zowel antidepressiva als antipsychotica is beschreven dat ze het QTc-interval verlengen.3

In 2011 en 2012 gaf de Food and Drug Administration in de Verenigde Staten waarschuwingen vanwege een potentieel verlengd QTc-interval en risico op TdP bij hoog-therapeutische doseringen van citalopram. Dit advies werd later afgezwakt nadat grote observationele onderzoeken tegenstrijdige resultaten hadden laten zien over de impact van citalopram op het QTc-interval. Desalniettemin verminderde het aantal voorschriften citalopram door de waarschuwing, met een onbedoeld gevolg: in de aansluitende periode was er een toename van het aantal psychiatrische ziekenhuisopnames en benzodiazepinevoorschriften.4 Dat illustreert de fragiele balans tussen de voordelen en potentiële risico’s bij toepassing van psychofarmaca in de dagelijkse praktijk. Er is in Nederland geen overeenstemming over de vraag bij welke patiënt controle van het QTc-interval moet plaatsvinden voorafgaand aan het gebruik van psychofarmaca. Dit zorgt er in de praktijk voor dat de aanpak van regio tot regio verschilt.

Met oog op het grote aantal QTc-intervalverlengende geneesmiddelen, de variatie in QT-verlengend potentieel en het belang van bijkomende, niet-medicamenteuze risicofactoren is het niet eenvoudig om het risico op verlenging van het QTc-interval in te schatten. Voor een goede afweging is kennis van de betreffende geneesmiddelen essentieel. Daarnaast is het van belang specifieke risicofactoren voor verlenging van het QTc-interval en hartritmestoornissen bij individuele patiënten te onderkennen. In dit overzicht gaan wij hierop in; daarnaast bieden we praktische handvatten voor de praktijk.

Zoekstrategie literatuurstudie

Voor dit overzicht verrichtten wij een literatuurstudie met de volgende zoektermen: ‘drug induced’, ‘psychotropic medications’, ‘neuroleptic’, ‘antidepressant’, ‘antipsychotic’, ‘mood stabiliser’, ‘stimulant’, ‘QT interval’, ‘QTc prolongation’, ‘Torsades de pointes’, ‘cardiac psychiatry’. Daarnaast zochten we met ‘snowball searches’ op PubMed en Google Scholar en werden verschillende medische naslagwerken en richtlijnen geraadpleegd. Een volledige beschrijving staat in het supplement bij dit artikel).

Het QT-interval: hoe zat het ook alweer?

Het QT-interval omvat het QRS-complex, het ST-segment en de T-top die achtereenvolgens de depolarisatie en repolarisatie van de cardiomyocyten in de ventrikels weerspiegelen (zie kadertekst ‘Hoe meet je het QTc-interval?’). Depolarisatie en repolarisatie van de hartspiercellen ontstaan door veranderingen in de membraanpotentiaal. Depolarisatie treedt op wanneer de spanningsgevoelige natriumkanalen zich openen, repolarisatie wanneer de spanningsgevoelige kaliumkanalen zich openen.

Als de hartfrequentie stijgt, wordt het QT-interval korter; het hart kan dan sneller aan een volgende depolarisatie beginnen. Elke hartfrequentie heeft daarmee zijn eigen maximale QT-interval. Het QT-interval wordt daarom gecorrigeerd voor de hartfrequentie (QTc), meestal met de formule van Bazett:

QTc = QT-interval/√(RR-interval in seconden).

Bij een hartfrequentie van 60 slagen/min is het QTc-interval gelijk aan het QT-interval. Een QTc-interval wordt als verlengd beschouwd wanneer dit interval > 460 ms bedraagt bij vrouwen en > 450 ms bij mannen.5,6

Verlenging van het QTc-interval

Tricyclische antidepressiva, citalopram en escitalopram verlengen het QTc-interval doordat ze de spanningsgevoelige natriumkanalen in de hartspiercellen gedeeltelijk blokkeren.7 Dit vertraagt depolarisatie, wat op het ecg te zien is als een toename van de QRS-breedte, en daarmee ook van de QT-tijd.8,9 Antipsychotica verlengen het QTc-interval door blokkade van de spanningsgevoelige kaliumkanalen, waardoor de repolarisatiefase langer duurt.10 Dit vermogen om kaliumkanalen te blokkeren of te verstoren ligt waarschijnlijk ten grondslag aan het ontstaan van een TdP.9 Ondanks de verschillen in de mechanismen waarmee antipsychotica en antidepressiva het QTc-interval verlengen, is er geen duidelijk bewijs dat de ene groep farmaca een hoger risico op ventriculaire ritmestoornissen geeft dan de andere.1,11

In de repolarisatiefase is het hart kwetsbaar voor het ontstaan van ventriculaire ritmestoornissen. Dat komt doordat de hartspiervezels in het tweede deel van deze fase ‘relatief refractair’ zijn: minder, maar niet ongevoelig voor stimulatie.7 Een elektrische stimulus van voldoende omvang kan in deze fase een nieuwe depolarisatie veroorzaken met een voortijdige ventriculaire samentrekking. Dit kan aanleiding geven tot TdP of andere ventriculaire hartritmestoornissen.12 Een verlengd QT-interval weerspiegelt dus een toename van de tijdsperiode waarin het hart kwetsbaar is voor het ontstaan van ventriculaire aritmieën. Het risico op deze ritmestoornissen neemt significant toe bij een QTc-interval dat groter is dan 500 ms of bij een QTc-interval dat is toegenomen met meer dan 60 ms.13

Risicofactoren voor verlenging van het QTc-interval en TdP

Bij patiënten met het lange-QT-syndroom zijn alle QTc-verlengende geneesmiddelen (‘QT-verlengers’) gecontra-indiceerd.6 Voor de overige patiënten heeft de werkgroep QTc-interacties van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) in 2018 adviezen opgesteld voor de afhandeling van QTc-interacties.16,17 Ook in de Generieke module Bijwerkingen (GmB) van de Alliantie kwaliteit in de geestelijke gezondheidszorg (Akwa GGZ) wordt hier aandacht aan besteed.18 Naast een excessief hoge dosering of een combinatie van QT-verlengers zijn er in de praktijk bijkomende risicofactoren, zoals weergegeven in tabel 1. Er is geen literatuur beschikbaar die risicofactoren onderling vergelijkt. Daardoor is het in de praktijk niet mogelijk onderscheid te maken tussen individuele risicofactoren of combinaties daarvan en deze vervolgens verschillend te wegen.19

Tabel 1

Risicofactoren voor geneesmiddel-geïnduceerde torsade de pointes1,2,9,12,16,19

De leidraad van de KNMP verschilt op enkele punten van de GmB, bijvoorbeeld met betrekking tot de gehanteerde de leeftijdsgrens (> 65 jaar in de GmB). De KNMP noemt hypocalciëmie en hypomagnesiëmie niet als risicofactor, omdat de plasmaconcentratie van calcium en magnesium in beperkte mate correleert met de intracellulaire concentratie. Zolang er geen wetenschappelijk bewijs is, lijkt het ons verstandig om bij een harde indicatie voor een QT-verlenger naast het kalium zo nodig ook het calcium en magnesium te corrigeren voordat de patiënt met het middel begint en de elektrolytwaarden te blijven vervolgen.5

Welke psychofarmaca verlengen het QTc-interval?

Het verband tussen QTc-verlengende geneesmiddelen en een verhoogd risico op plotselinge hartdood is veelal vastgesteld op populatieniveau.20 Het QTc-verlengend potentieel van een geneesmiddel bij een individuele patiënt is echter niet zonder meer te vertalen naar het risico op TdP, ventriculaire ritmestoornissen en acute hartdood. Voor afzonderlijke geneesmiddelen is het lastig gebleken om de incidentie van TdP te kwantificeren en er blijken grote verschillen te bestaan tussen de geneesmiddelen onderling.12

In de leidraad van de KNMP worden geneesmiddelen pragmatisch ingedeeld naar het QTc-verlengend potentieel, dat vervolgens bij de interactiebewaking voor de betreffende geneesmiddelen wordt opgeteld.15 Er worden 3 categorieën onderscheiden: ‘hoog QT-verlengend potentieel' (verlenging QTc > 60 ms), ‘middelhoog QT-verlengend potentieel’ (verlenging QTc 10-60 ms) en ‘laag QT-verlengend potentieel’ (verlenging QTc < 10 ms).

Tabel 2 geeft de indeling van psychofarmaca in deze 3 categorieën weer, voor zover wij daar onderzoeksgegevens over konden vinden.

Tabel 2

Indeling van psychofarmaca naar QT-verlengend potentieel

Het intrinsieke QT-verlengend potentieel van een geneesmiddel kan worden versterkt door een combinatie met andere QT-verlengers of door onbedoeld hoge plasmaspiegels. Hoge plasmaspiegels kunnen optreden bij patiënten met bepaalde farmacogenetische variaties (‘poor metabolizers’), maar ook door interacties die de absorptie van het geneesmiddel verhogen of de eliminatie remmen. Dit laatste betreft vaak een interactie op het niveau van CYP-enzymen (tabel 3).

Tabel 3

Belangrijke CYP-interacties met QT-verlengende medicatie26

Onder substraat staat weergegeven welk QT-verlengend geneesmiddel door het betreffende CYP-enzym wordt gemetaboliseerd*

Voor combinaties van geneesmiddelen in de 3 categorieën gelden verschillende adviezen, die schematisch zijn weergegeven een beslisboom (figuur). Bij toevoeging van een derde QT-verlenger aan iemands medicatie neemt het risico op QTc-verlenging waarschijnlijk verder toe, al is onduidelijk in welke mate.

Figuur

Beslisboom voor behandeling met psychofarmaca bij risico op QTc-verlenging

Wanneer een ecg?

Er is in Nederland nog geen consensus bij welke patiënten een ecg moet worden gemaakt voordat zij beginnen met een QT-verlenger.16,18,21 Ook internationaal verschillen de aanbevelingen.5,6,13

Om te bepalen of een ecg voorafgaand aan het gebruik van een psychofarmacon nodig is, worden verschillende factoren meegewogen: het QTc-verlengend potentieel van het psychofarmacon en het individuele risico van de patiënt, dat met name wordt bepaald door comedicatie en de aanwezigheid van specifieke risicofactoren (zie de figuur).1,18,19,22

Het is niet noodzakelijk om een ecg te maken voordat een patiënt met een antidepressivum of antipsychoticum begint als hij of zij geen andere QT-verlengers gebruikt, er geen excessieve dosering wordt voorgeschreven en er geen andere risicofactoren zijn (zie tabel 1).1,18,19,22 Als geen goed alternatief voorhanden is terwijl wel een verhoogd risico op TdP bestaat, wordt samen met de patiënt een zorgvuldige afweging gemaakt tussen het mogelijke risico op een zeer zeldzame maar zeer ernstige bijwerking (TdP) en de gevolgen van het staken of niet kunnen beginnen met het geneesmiddel voor het psychiatrische beeld.23 Als wordt besloten om het betreffende psychofarmacon voor te schrijven ondanks het risico op QTc-verlenging, kan een klinische opname overwogen worden. Ook wordt aangeraden strikter te monitoren (zie kadertekst Monitoring).

Bij intoxicaties moet altijd een ecg worden gemaakt, omdat middelen die minimaal invloed op de QT-tijd hebben bij een intoxicatie wel significante QTc-verlenging kunnen geven.

Kortdurend gebruik van lage doseringen haloperidol geeft bij kwetsbare ouderen een zeer beperkte verlenging of zelfs verkorting van het QTc-interval, waardoor ecg-monitoring bij deze groep niet nodig is.16,21,24 Dit geldt dus ook voor de 76-jarige patiënte uit de casus aan het begin van dit artikel.

Een ecg wordt bij voorkeur gemaakt wanneer de plasmaconcentratie maximaal is (Cmax) of de ‘steady state’ heeft bereikt. De mate van geneesmiddel-geïnduceerde QTc-verlenging hangt direct samen met de plasmaconcentratie van het geneesmiddel, waardoor het onwaarschijnlijk is dat het QTc-interval verder wordt verlengd na het bereiken van de steady state. Alhoewel over het algemeen een periode van 5 halfwaardetijden wordt aangehouden voor het bereiken van de steady state, zal de hoogte van de plasmaconcentratie na 3 halfwaardetijden al 87,5% van de steady state bedragen; ook dan kan dus al een redelijke inschatting worden gemaakt.

Omdat het QTc-interval in de loop der tijd fluctueert en er mogelijk ook een individuele variatie in biologisch ritme bestaat, verdient het de voorkeur om het ecg op een vast moment op de dag af te nemen.19 Vanzelfsprekend kan vergelijking met een oud ecg zinvol zijn. Een oud ecg – een redelijke termijn hiervoor is 1 à 2 jaar oud – is alleen bruikbaar als er in de tussentijd geen veranderingen zijn opgetreden in risicofactoren.6

Hoe kies je een psychofarmacon bij risico op QTc-verlenging?

Als je een psychofarmacon voorschrijft, zijn er verschillende bronnen die kunnen helpen bij het maken van een risico-inschatting. Op de website https://crediblemeds.org/ndfa-list/ kun je het QTc-verlengend potentieel van geneesmiddelen opzoeken. Deze website is aan de voorzichtige kant en noemt ook klinisch niet-relevante interacties. Nederlandse adviezen van de KNMP zijn ook op deze lijst gebaseerd.18

Bij het kiezen van een antidepressivum voor een patiënt met bekende risicofactoren voor QT-verlenging en TdP wordt geadviseerd om antidepressiva met een gemiddeld tot hoog QTc-verlengend potentieel indien mogelijk te vermijden; het gaat hierbij in het bijzonder om citalopram, clomipramine, desipramine, escitalopram, imipramine, mirtazapine, nortriptyline, trimipramine.1,19 Hetzelfde advies geldt in theorie voor antipsychotica, hoewel het voor deze groep lastiger is een rangschikking aan te brengen in QTc-verlengend potentieel, zeker bij de frequent gebruikte middelen olanzapine, risperidon en quetiapine.1 Eigenlijk alle antipsychotica kunnen het QTc-interval verlengen.1,25

Conclusie

Het risico op een verlengd QTc-interval en torsade de pointes is bij het voorschrijven van psychofarmaca een belangrijk aandachtspunt. Hoewel in gevalsbeschrijvingen veel psychofarmaca in verband zijn gebracht met verlenging van het QTc-interval, betreft dit in de meeste gevallen patiënten met meerdere andere risicofactoren voor QTc-intervalverlenging.1,12 Bij de meeste psychofarmaca is het absolute risico op klinisch significante QTc-intervalverlenging of ventriculaire aritmie laag.

Hoewel veel aanbevelingen zijn gericht op ecg-monitoring, is het van belang om allereerst een zorgvuldige analyse te maken van de risicofactoren voor QTc-intervalverlenging en hartritmestoornissen. Op basis van deze analyse en de beoordeling van de actuele medicatielijst, met aandacht voor andere QTc-verlengende middelen, kan worden bepaald of ecg-monitoring nodig is.