Zonlicht en melanoom
Open

Stand van zaken
18-02-1988
P.E.J. de Wit en F.H.J. Rampen

INLEIDING

De ruime aandacht voor het melanoom van de huid, zoals men die heden in de literatuur aantreft, is begrijpelijk indien men de mondiaal sterk gestegen incidentie van deze vorm van huidkanker beziet. De oorzaak van deze stijging gedurende de laatste decennia is onbekend, zoals ook de oorzaak van het cutane melanoom onopgehelderd blijft. Gelukkig blijft de letaliteit sterk achter bij deze ontwikkeling. Dit ondanks het feit dat er nauwelijks vorderingen zijn in de behandeling van het melanoom. Het steeds vroeger herkennen, niet alleen van het melanoom, maar ook van precursorvormen (dysplastische naevi), zorgen ervoor dat de te verwachten stijging van de letaliteit grotendeels teniet wordt gedaan.

In de discussie over het ontstaan van het melanoom staat met name in epidemiologische overzichten zonlicht (ultraviolette straling) centraal.1-3 De rechtvaardiging hiervan is echter twijfelachtig.4 Vragen omtrent het gevaar van zonlicht vanuit de bevolking bij monde van de lekenpers eisen van de medische wereld een stellingname. Conclusies over de schadelijke werking van zonlicht moeten, voor wat betreft het melanoom, naar onze mening met enige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, vooral met het oog op de daaruit voortvloeiende adviezen voor de bevolking. Het voorbehoud voor melanomen zoals Suurmond in zijn bespreking van het advies van de Gezondheidsraad inzake het gevaar van te veel ultraviolette straling aangaf, is alleszins terecht.5 Bovendien leidt de ultraviolet-theorie de aandacht af van andere mogelijke risicofactoren.

Het cutane melanoom kent momenteel onder de blanke bevolkingsgroepen een incidentie van ongeveer 5 (Midden-Europa) tot 30 (Australië) per 100.000 inwoners.36 Deze incidentie neemt af bij sterkere huidpigmentatie tot minder dan 2 per 100.000 inwoners bij negroïde populaties.367 De huidige stijgende trend begon ongeveer 40 jaar geleden en neemt progressief toe.368 Ook deze toename is het duidelijkst bij het blanke ras.

Bij de bespreking van de epidemiologie van het melanoom moet de momenteel gebruikte onderverdeling in vier klinisch-histologische typen in acht worden genomen: het lentigo maligna-melanoom, het acro-lentigineuze melanoom, het ‘superficial spreading’ melanoom en het nodulaire melanoom.9

– De laatste twee komen het meest voor (samen ongeveer 90 van alle melanomen). De huidige stijging van de incidentie zou vooral betrekking hebben op deze twee varianten.

– Het lentigo maligna-melanoom is gelokaliseerd op plaatsen die langdurig aan zonlicht zijn blootgesteld (gelaat en handruggen) en komt voornamelijk voor bij blanken op oudere leeftijd. Dat dit type melanoom door chronische blootstelling aan zonlicht wordt veroorzaakt, is niet aan twijfel onderhevig. De voorkeursplaatsen, het risico voor de buitenberoepen en het aanwezig zijn van actinische beschadiging van de huid rondom de tumor wijzen hierop.

– Het acro-lentigineuze melanoom komt het meest voor bij het negroïde ras. Het is vooral gelokaliseerd op handpalmen en voetzolen. Ook het subunguale melanoom behoort tot dit type. Over de oorzaak van dit melanoomtype tast men in het duister.

– Het superficial spreading en het nodulaire melanoom komen vooral voor bij blanken met een maximale incidentie tussen de 40 en 50 jaar en komt bij vrouwen ongeveer 1½ maal zo vaak voor als bij mannen. De voorkeursplaats bij de vrouw is het onderbeen, bij de man de romp. In het hiernavolgende zullen we ons zo veel mogelijk beperken tot deze twee vormen.

ZONLICHT

Het meest gehoorde argument voor zonlicht als risicofactor bij het ontstaan van het melanoom van de huid is dat het melanoom meer voorkomt bij blanken naarmate zij dichter bij de evenaar wonen.210 Deze geografische trend is het eerst in Australië beschreven. In de Verenigde Staten ziet men de hoogste incidentie in het zuiden, dus dichter bij de evenaar. Recente gegevens wijzen er echter op dat bijvoorbeeld in West-Australië de meeste gevallen van melanoom voorkomen in het zuiden, dus verder verwijderd van de equator.11 In Europa is de incidentie het hoogst in het noorden.6 Hier zouden echter de verschillen in huidtype tussen de Scandinavische bevolking en de Zuideuropeanen het patroon van incidentie kunnen verklaren. Ook zou men nog kunnen denken dat Scandinaviërs in hun vakanties naar Zuid-Europa trekken en daar intensief zonnebaden, iets waaraan Zuideuropeanen wellicht minder behoefte hebben. De samenhang tussen melanoom en geografische breedte is, aldus bekeken, complex en verre van eenduidig.

In een studie naar het voorkomen van actinische schade konden, in tegenstelling tot bij het lentigo maligna-melanoom, bij het superficial spreading en het nodulaire melanoom slechts sporadisch door zonlicht veroorzaakte afwijkingen zoals keratosis solaris of actinische elastinedegeneratie rond de tumor gevonden worden.12

Het verband tussen lentigo maligna-melanoom en chronische blootstelling aan zonlicht wordt in tal van recente case-control-studies bevestigd, maar in dezelfde studies kunnen voor wat betreft het superficial spreading en het nodulaire melanoom geen duidelijke conclusies getrokken worden.13-16 De groep van Armstrong en Holman bestudeerde aan de hand van het zongedrag van personen en hun (vroegere) woonplaats(en) aan hoeveel zonlicht zij gemiddeld blootgesteld waren geweest tijdens het leven.16 Chronische bestraling met ultraviolet licht betekende een groter risico voor het krijgen van een lentigo maligna-melanoom. Voor wat betreft het superficial spreading en het nodulaire melanoom was er geen verband. Bij vergelijking van binnenberoepen met buitenberoepen was voor de lentigo-maligna-vorm buitenwerk een risicofactor. Bij superficial spreading en nodulaire melanomen was dat binnenwerk. Als maat voor acute, intermitterende blootstelling aan zonlicht bekeken de onderzoekers het patroon van buitenrecreatie in de zomer. Er werd wederom geen verband gevonden. Zo was er bijvoorbeeld geen verband tussen melanomen en het aantal uren zwemmen dan wel zonnebaden. Zonnebrand als criterium voor acute blootstelling aan zonlicht bleek zelfs beschermend te werken tegen de nodulaire vorm. Bij het lentigo maligna-melanoom was zonnebrand een risicofactor. Ondanks deze inconsistenties concluderen de schrijvers dat bij het superficial spreading en het nodulaire melanoom intermitterende blootstelling aan zonlicht de overheersende risicofactor is.

Elwood et al. bestudeerden alleen patiënten met de twee laatste vormen.14 De totale blootstelling aan zonlicht gedurende het leven bleek geen verband te houden met het krijgen van deze melanomen. Wel was er een verschil tussen beroepsmatige, chronische blootstelling aan zonlicht en de meer acute of intermitterende blootstelling gedurende recreatieve buitenactiviteiten en vakanties. Het melanoomrisico bleek af te nemen naarmate personen langduriger in de zon waren geweest gedurende het uitoefenen van hun beroep. Daarentegen nam het risico toe naarmate de recreatieve blootstelling aan zonlicht toenam. Zonnebrand was geen aparte risicofactor.

Dubin et al. maakten geen onderverdeling naar melanoomtypen.13 Wellicht daardoor vonden deze auteurs een groter risico bij de buitenberoepen. Langdurige recreatie in de zon bleek een belangrijke risicofactor te zijn in vergelijking met overwegend binnenrecreatie. Merkwaardig was dat personen met een evenwichtige verdeling tussen buiten- en binnenrecreatie een gering risico hadden om een melanoom te krijgen (geringer zelfs dan bij overwegend binnenrecreatie). Er was geen verband tussen totale zonbelichting tijdens het leven en melanoomontwikkeling.

Ook Green et al. vonden geen verband tussen buitenwerk en melanoomrisico.15 Evenmin konden zij voor zonnebaden een toegenomen risico aantonen. Wel vonden zij een duidelijk verband tussen het aantal malen zonnebrand gedurende het leven en het risico van een melanoom. Er was echter geen verband tussen de lichaamsdelen waar zonnebrand was opgetreden en de plaats van het melanoom. Dit zou kunnen duiden op een indirect effect, bijvoorbeeld via een immunologisch mechanisme.17

Alle vier genoemde studies wijzen op een lichter huidtype als onafhankelijke risicofactor. Deze constitutie wordt fenotypisch gekenmerkt door een lichte huid, sproeten, rood of lichtblond haar, blauwe ogen, snel verbranden in de zon en moeilijk bruin worden.

Een voorzichtige conclusie is dat de gegevens uit recente publikaties veel tegenstrijdige elementen naar voren brengen over de rol van zonlicht. De cumulatieve blootstelling aan ultraviolette straling als risicofactor bij de superficial spreading en de nodulaire melanomen lijkt verlaten. Daarvoor in de plaats wordt de intermitterende blootstelling aan zonlicht genoemd als risicofactor. Gegevens hierover laten echter geen definitieve conclusies toe. Veel van de tot op heden bekende relaties tussen zonlicht en melanoomrisico zijn terug te voeren op verschillen in huidtype, met daarbij horend de reacties op zonlicht zoals de neiging bruin te worden en de verbrandingsneiging. Het actuele persoonlijke zongedrag lijkt bij superficial spreading en nodulaire melanomen geen noemenswaardig extra risico te geven.

MOEDERVLEKKEN

In drie van de hiervoor besproken case-control-studies komt een groot aantal naevocellulaire naevi naar voren als belangrijke risicofactor voor het krijgen van een melanoom.31516 Het blijkt zelfs het kenmerk met het grootste relatieve risico te zijn. Andere studies melden soortgelijke bevindingen.1819 Naevi, waaronder dysplastische naevi, zijn erkende voorlopers van het melanoom.20 Van de patiënten met een melanoom geeft ongeveer de helft aan op de plaats van de tumor altijd al een ‘opvallende’ moedervlek te hebben gehad.2122 Ook bij histologisch onderzoek vindt men vaak in een melanoom resten terug van een benigne of van een dysplastische naevus.2223

De verdeling van naevi over het lichaam komt in grote lijnen overeen met die van het melanoom.2425 Gezien het belang van het huidtype als risicofactor voor het melanoom is het belangrijk zich te realiseren dat de meeste studies uitwijzen dat mensen meer naevi hebben naarmate hun huidtype lichter is.26 Dit geldt voor subgroepen binnen het blanke ras, alsmede voor subgroepen binnen het negroïde ras. In een recente Schotse studie werden evenwel tegenstrijdige bevindingen gedaan.27

Over de ontstaanswijze van moedervlekken lopen de meningen uiteen. De distributie van naevi over het lichaam is nauwelijks te verklaren met zonlicht als oorzakelijke factor. Naevi hebben een ander verdelingspatroon dan sproeten, waarvan bekend is dat ze door ultraviolet-B-straling geïnduceerd kunnen worden.28 Ook fotosensitiviteitsreacties en actinische keratosen hebben een andere verdeling. Naevi komen ook voor op zelden aan zonlicht blootgestelde plaatsen, zoals de genitalia. Het patroon van voorkomen van naevi is dus wezenlijk anders dan dat van de ons bekende acute en chronische zonlichtreacties.

Kopf et al. pleitten op grond van tellingen van naevi in wel en niet aan zonlicht blootgestelde lichaamsgebieden (buiten- en binnenkant van de bovenarm) voor een genese door zonlicht.29 Deze resultaten kunnen echter ook veroorzaakt zijn door een genetisch bepaalde neiging op sommige plaatsen meer naevi te krijgen dan op andere. Zo heeft de mens meer naevi op de rug dan op de borst en buik.2425 Het is dus niet verwonderlijk dat het aantal naevi op de buitenkant van de bovenarm, welke embryologisch overeenkomt met de rug, groter is dan dat op de binnenzijde.

Onzes inziens ligt het aantal en de verdeling van naevi over het lichaam in het erfelijkheidsmateriaal besloten. De neiging tot het zich ontwikkelen van veel of weinig naevi is aldus te herleiden tot trends tussen rassen, binnen rassen en binnen families. Negers hebben, zo is de algemene indruk uit de literatuur, zeer weinig naevi.26 Binnen het blanke ras maar ook binnen het negroïde ras hebben de lichtere huidtypen meer naevi dan de donkerder gepigmenteerden.26 Ook binnen families zijn trends te onderscheiden. Siemens vond voor respectievelijk niet-familieleden van hetzelfde geslacht, twee-eiige tweelingen en ééneiige tweelingen een duidelijk toenemend verband tussen de aantallen moedervlekken.30

MILIEUFACTOREN

Een andere bron van mogelijk schadelijke prikkels voor de huid, gepaard gaande met een toegenomen melanoomrisico zijn chemische stoffen in ons leefmilieu (xenobiotica). Studies hierover berichten over een groter melanoomrisico bij werkers in onder andere de (petro)chemische en nucleaire industrie.31 Ook in enkele van de hier besproken case-control-studies is het gevaar van xenobiotia getoetst.14-16 Roken, alcoholgebruik, dieetsamenstelling (met name vetten en vitamines) en koffiegebruik waren geen risicovergrotende factoren. Evenmin kon voor het gebruik van orale anticonceptiva of geneesmiddelen een toegenomen risico worden aangetoond. Ook voor virus- en bacteriële infecties of andere doorgemaakte ziekten kon geen verband aangetoond worden.

Van dezelfde strekking als de risicovergroting binnen bepaalde industrieën zijn de gegevens dat de incidentiestijging van het melanoom zich vooral voordoet in de geïndustrialiseerde landen. In stedelijke gebieden is de incidentie hoger dan op het platteland.6 De hogere incidentie van het melanoom in kuststreken vergeleken met het binnenland (bijvoorbeeld in Australië),32 vaak aangehaald als argument voor de zonlichttheorie, zou ook kunnen duiden op een groter risico door meer urbanisatie en blootstelling aan xenobiotica in deze kustgebieden.

CONCLUSIE

Gesteld kan worden dat het definitieve bewijs voor een monocausale rol van zonlicht in de genese van het melanoom ontbreekt. Dit geldt eveneens voor de tot nu toe onderzochte xenobiotica. Een mogelijke verklaring is dat zonlicht en xenobiotica co-factoren zijn in een multicausaal proces, waarbij ook constitutionele factoren zoals het huidtype en het patroon van moedervlekken een belangrijke rol spelen. Over het ontstaan van het melanoom tasten wij dus vooralsnog in het duister. Alleen voor het lentigo maligna-melanoom geldt dat zonlicht de belangrijkste, zo niet de enige veroorzaker is. In de discussie rond de oorzaak van het superficial spreading en het nodulaire melanoom heeft ultraviolette straling tot nu toe de meeste aandacht opgeëist. Sluitende bewijzen voor een dergelijk verband zijn er niet, tegenstrijdige bevindingen des te meer. Andere factoren zoals chemische carcinogenen in het milieu zijn slechts sporadisch onderzocht.

Voor de praktijk betekent dit dat in het kader van bevolkingsvoorlichting over het melanoom niet zozeer adviezen betreffende het mijden van ultraviolette straling centraal dienen te staan, maar bovenal de vroege opsporing en het voorkómen van patiënten- en van dokters-‘delay’. De schadelijke rol van zonlicht met betrekking tot het melanoom is nooit bewezen en een beperkt gebruik kan men het publiek moeilijk ontraden. De laatste tijd worden in tal van westerse landen intensieve campagnes gevoerd tegen het zonlicht en tegen het gebruik van kunstmatige lichtbronnen. Of een dergelijke benadering de incidentie van het melanoom zal doen verminderen, zal moeten blijken. De huidige situatie waarbij de adviezen aan het publiek vooruit lijken te lopen op de wetenschappelijke ontwikkeling is verwarrend, zowel voor de leek als voor de medicus practicus.

Literatuur

  1. Armstrong BK, Holman CDJ. Malignant melanoma of the skin.Bull WHO 1987; 65: 245-52.

  2. Swerdlow AJ. Epidemiology of cutaneous malignant melanoma.Clin Oncol 1984; 3: 407-37.

  3. Voigt H. Epidemiologische Aspekte, Prävention undAufklärung. In: Voigt H, Kleeberg UR, eds. Malignes Melanom. Berlijn:Springer-Verlag, 1986: 3-22.

  4. Rampen FHJ, Fleuren E. Melanoma of the skin is not causedby ultraviolet radiation but by a chemical xenobiotic. Med Hypotheses 1987;22: 341-6.

  5. Suurmond D. Bruin worden door kunstzonnen; schadelijk ofniet? Een rapport van de Gezondheidsraad.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:5-7.

  6. Waterhouse J, Muir C, Shanmugaratnam K, Powell J, eds.Cancer incidence in five continents. Vol 4. IARC Sci Publ 1982; 42.

  7. Crombie IK. Racial differences in melanoma incidence. Br JCancer 1979; 40: 185-93.

  8. Østerlind A, Møller Jensen O. Trends inincidence of malignant melanoma of the skin in Denmark 1943-1982. In:Gallagher RP, ed. Epidemiology of malignant melanoma. Berlin:Springer-Verlag, 1986: 8-17.

  9. Clark WH, Ainsworth AM, Bernardino EA, et al. Thedevelopmental biology of primary human malignant melanoma. Sem Oncol 1975; 2:83-103.

  10. Armstrong BK. Melanoma of the skin. Br Med Bull 1984; 40:346-50.

  11. Holman CDJ, Mulroney CD, Armstrong BK. Epidemiology ofpre-invasive and invasive malignant melanoma in Western Australia. Int JCancer 1980; 25: 317-23.

  12. Schreiber MM, Moon TE, Bozzo PD. Chronic solarultraviolet damage associated with malignant melanoma of the skin. J Am AcadDermatol 1984; 10: 755-9.

  13. Dubin N, Moseson M, Pasternack BS. Epidemiology ofmalignant melanoma: pigmentary traits, ultraviolet radiation, and theidentification of high-risk populations. In: Gallagher RP, ed. Epidemiologyof malignant melanoma. Berlin: Springer-Verlag, 1986: 56-75.

  14. Gallagher RP, Elwood JM, Hill GB. Risk factors forcutaneous malignant melanoma: the Western Canada melanoma study. In:Gallagher RP, ed. Epidemiology of malignant melanoma. Berlin:Springer-Verlag, 1986: 38-55.

  15. Green A, Bain C, McLennan R, Siskind V. Risk factors forcutaneous melanoma in Queensland. In: Gallagher RP, ed. Epidemiology ofmalignant melanoma. Berlin: Springer-Verlag, 1986: 76-97.

  16. Holman CDJ, Armstrong BK, Heenan PJ, et al. The causes ofmalignant melanoma: results from the West Australian Lions melanoma researchproject. In: Gallagher RP, ed. Epidemiology of malignant melanoma. Berlin:Springer-Verlag, 1986: 18-37.

  17. Suurmond D. Ultraviolette straling, huidkanker enimmunologie. Ned Tijdschr Geneeskd1984; 128: 724-6.

  18. Beral V, Evans S, Shaw H, Milton G. Cutaneous factorsrelated to the risk of malignant melanoma. Br J Dermatol 1983; 109:165-72.

  19. Swerdlow AJ, English J, MacKie RM, et al. Benignmelanocytic naevi as a risk factor for malignant melanoma. Br Med J 1986;292: 1555-9.

  20. Bergman W, Palan A, Haeringen A van, Leeuwen-Cornelisse Ivan, Went LN. Het familiaire dysplastische-naevussyndroom in Nederland;enkele klinische en genetische aspecten.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:994-6.

  21. Cochran AJ. Malignant melanoma. A review of 10years‘ experience in Glasgow, Scotland. Cancer 1969; 23:1190-9.

  22. Friedman RJ, Rigel DS, Kopf AW, et al. Favorableprognosis for malignant melanomas associated with acquired melanocytic nevi.Arch Dermatol 1983; 119: 455-62.

  23. Rhodes AR, Harrist TJ, Day CL, Mihm MC, Fitzpatrick TB,Sober AJ. Dysplastic melanocytic nevi in histologic association with 234primary cutaneous melanomas. J Am Acad Dermatol 1983; 9: 563-74.

  24. Nicholls EM. Development and elimination of pigmentedmoles, and the anatomical distribution of primary malignant melanoma. Cancer1973; 32: 191-5.

  25. Rampen FHJ, Meeren HLM van der, Boezeman JBM. Frequencyof moles as a key to melanoma incidence? J Am Acad Dermatol 1986; 15:1200-3.

  26. Rampen FHJ. Nevocytic nevi and skin complexion.Dermatologica; ter perse.

  27. English JSC, Swerdlow AJ, MacKie RM, et al. Relationbetween phenotype and banal melanocytic naevi. Br Med J 1987; 294:152-4.

  28. Wilson PD, Kligman AM. Experimental induction of frecklesby ultraviolet-B. Br J Dermatol 1982; 106: 401-6.

  29. Kopf AW, Lazar M, Bart RS, Dubin N, Bromberg J.Prevalence of nevocytic nevi on lateral and medial aspects of arms. JDermatol Surg Oncol 1978; 4: 153-8.

  30. Siemens HW. Die Zwillingspathologie. Berlin:Springer-Verlag, 1924.

  31. Austin DF, Reynolds P. Occupation and malignant melanomaof the skin. In: Gallagher RP, ed. Epidemiology of malignant melanoma.Berlin: Springer-Verlag, 1986: 98-107.

  32. Green A, Siskind V. Geographical distribution ofcutaneous melanoma in Queensland. Med J Austr 1983; i:407-10.