Zijn er nog indicaties voor het transfunderen van plasma?

Inleiding

Gedurende de laatste jaren doet zich een opvallende en tevens verontrustende ontwikkeling voor in het gebruik van plasma voor transfusie. Terwijl het verbruik van vol bloed sterk is afgenomen en het aantal rode-bloedcelconcentraten dat wordt getransfundeerd min of meer is gestabiliseerd, vertoont de levering van vers-bevroren plasma (meestal aangeduid als ‘fresh frozen plasma’; FFP) door regionale bloedbanken aan de ziekenhuizen een voortdurende jaarlijkse stijging van ongeveer 10.000 eenheden, zodat in 1990 meer dan 100.000 donoreenheden FFP werden geleverd (figuur).1 Sommige clinici achten het noodzakelijk om bij bloedverlies door middel van FFP stollingsfactoren toe te dienen, waarbij ervan wordt uitgegaan dat alles wat bij een bloeding verloren gaat, dient te worden aangevuld. Daarbij wordt evenwel voorbijgegaan aan het gegeven dat het gehalte aan plasma-eiwitten weliswaar bij massaal bloedverlies door verdunning afneemt, maar (relatief) zelden in zodanige mate dat suppletie via FFP nodig is, alsook aan het risico dat met plasma bepaalde ziekten kunnen worden overgedragen.

Beperking van het gebruik van FFP tot algemeen aanvaarde indicaties betekent dat een belangrijke hoeveelheid plasma beschikbaar komt voor de bereiding van gezuiverde plasmaprodukten, zoals stollingsfactor VIII-preparaten.

Nederland dient te voorzien in de eigen behoefte aan bloed en bloedprodukten. Dit beginsel van zelfvoorziening is onder meer vastgelegd in de Wet inzake Bloedtransfusie. Hoewel voor de meeste bloedprodukten deze zelfvoorziening al is bereikt, bestaat er nog een tekort aan stollingsfactor VIII nodig voor de behandeling van patiënten met hemofilie A, zodat jaarlijks produkten bereid uit plasma van betaalde donors worden geïmporteerd. Voor 1991 is geraamd dat er in Nederland een tekort zal zijn van ongeveer 55.000 l FFP. Dit tekort kan worden bestreden door drie maatregelen: verhoging van de factor VIII-opbrengst door verbetering van het produktieproces, vergroting van de hoeveelheid donorplasma door plasmaferese en beperking van het gebruik van FFP in de ziekenhuizen tot algemeen erkende indicaties. Ook dient erop te worden gewezen dat sommige bloedbanken een alternatief voor FFP beschikbaar hebben, zogenaamd vers cryosupernatant-plasma. Dat bevat geen factor VIII, Von Willebrand-factor en fibronectine, maar komt verder sterk overeen met FFP.

In dit overzicht worden allereerst de eigenschappen van FFP toegelicht. Vervolgens worden de indicaties voor de toediening van vers plasma geanalyseerd; op grond daarvan kan worden geconcludeerd dat bij bloedverlies in de chirurgie en in de traumatologie, alsook bij andere vormen van bloedverlies transfusie van FFP slechts zelden is geïndiceerd.

Eigenschappen van vers-bevroren plasma

Een eenheid vers plasma bestaat uit circa 250 ml plasma afkomstig van een bloeddonatie van 500 ml. Het plasma wordt binnen 24 uur na het afnemen van het bloed van de erytrocyten gescheiden en daarna snel bevroren en vervolgens bewaard bij -23°C of lager. FFP bevat alle labiele en stabiele humorale componenten van het bloedstollings-, fibrinolyse- en complementsysteem, alsook alle immunoglobulinen en albumine nodig voor het handhaven van de colloïd-osmotische druk.

Na ontdooien moet FFP binnen 1 uur worden toegediend omdat het gehalte aan labiele stollingsfactoren bij bewaren progressief afneemt. Aangezien plasma bloedgroepantistoffen bevat, moet men er bij toediening voor zorgen dat de bloedgroep ABO-compatibel is met die van de ontvanger. Voor rhesus (D)-negatieve vrouwen jonger dan 50 jaar die FFP krijgen toegediend, dient de rhesusfactor van het getransfundeerde plasma bij voorkeur negatief te zijn.

Aan het gebruik van FFP zijn risico's verbonden (tabel 1). Na transfusie van FFP treden met enige regelmaat allergische reacties op die kunnen variëren van huiduitslag tot longoedeem. De ernstigste anafylactische reacties ontstaan bij ontvangers met IgA-deficiëntie en antistoffen tegen IgA; deze complicatie is gelukkig zeldzaam (1: 20.000 transfusies).2 Tengevolge van antistoffen tegen leukocyten in FFP kunnen bij polytransfusées reacties ontstaan die zich meestal uiten door koorts, maar die ook kunnen leiden tot ernstig longoedeem. Hiervoor wordt in de literatuur de term ‘transfusion related acute lung injury’ (TRALI) gehanteerd, een aandoening die beschouwd kan worden als een variant van ‘acute respiratory distress syndrome’.3 TRALI gaat gepaard met kortademigheid, koorts, hypotensie en luchtwegobstructie die ongeveer 2-6 uur na het begin van de transfusie optreden. Ongeveer 80 van de patiënten herstelt binnen 4 dagen; de sterfte bedraagt ongeveer 10.

Het belangrijkste risico van het transfunderen van FFP is evenwel de overdracht van virussen zoals non-A non-B-hepatitisvirus (hepatitis C-virus), hepatitis B-virus, HIV en parvovirus. Het gevaar hiervoor is gereduceerd door screening op hepatitis B-oppervlakteantigeen en antistoffen tegen HIV, en sedert kort ook op antistoffen tegen hepatitis C-virus, maar de mogelijkheid van fout-negatieve reacties blijft aanwezig zodat aanvullende virusinactivering nodig is om de veiligheid te kunnen garanderen.4 Virusinactivatie langs fysische of chemische weg, zoals voor gezuiverde plasmacomponenten thans gebruikelijk is, wordt voor FFP nog uitgetest.

Indicaties en contraÏndicaties voor toediening van vers-bevroren plasma

Uit de literatuur blijkt dat het gebruik van FFP per kliniek sterk kan wisselen. Dit wijst erop dat toediening vaak op arbitraire gronden plaatsvindt. Bovendien is de veiligheid van FFP zeer beperkt. Deze gegevens hebben in 1985 in de Verenigde Staten geleid tot het beleggen van een consensusbijeenkomst over de indicaties voor toediening van FFP.5 De conclusies van die bijeenkomst zijn ook nu nog onverkort van kracht.

Geconcludeerd werd ondermeer dat voor 90 van alle transfusies van plasma onvoldoende reden bestond. Andere auteurs komen tot dezelfde slotsom.67 Een niet-gepubliceerd onderzoek dat in 1988 in een van de grote Amsterdamse ziekenhuizen werd verricht, toonde aan dat in bijna 70 van de transfusies met FFP een goede indicatiestelling ontbrak (schriftelijke mededeling, Van Oers, 1989).

Vooral in hartchirurgische centra blijkt het transfusiebeleid sterk te verschillen. In sommige van deze centra wordt bij meer dan de helft van de patiënten (profylactisch) FFP getransfundeerd, vaak in een zodanige dosering (1 à 2 eenheden) dat nauwelijks enig effect mag worden verwacht.8 In een groot aantal andere instituten krijgt minder dan 20 van de patiënten FFP zonder dat het bloedverlies daarbij groter is dan in ziekenhuizen waar het merendeel van de patiënten FFP krijgt.8

FFP blijkt frequent te worden gebruikt als volume‘expander’, bij peroperatief bloedverlies of bij massale bloedtransfusies, zonder dat er sprake is van een stollingsdeficiëntie, alsook samen met erytrocytenconcentraat om vol bloed na te bootsen. Voor geen van deze situaties is het bewijs geleverd dat FFP een gunstig effect heeft, terwijl er andere produkten zijn (gepasteuriseerde plasma-eiwitoplossing, albumine, gelatine e.d.) die aanzienlijk veiliger zijn. Zolang er risico's zijn verbonden aan het transfunderen van plasma, dient FFP hierbij dan ook als gecontraïndiceerd te worden beschouwd.

Het aantal echte indicaties voor FFP-toediening (tabel 2) is volgens de literatuur maar zeer beperkt:9

Geïsoleerde deficiënties van stollingsfactoren

Het gaat hierbij om de factoren II (protrombine), V (proaccelerine), VII (proconvertine), IX (hemofilie B-, of Christmas-factor), X (Stuart-Prower-factor) en XI, althans wanneer specifieke plasmaprodukten niet beschikbaar zijn.

Daarbij dient men er rekening mee te houden dat de veilige ondergrens van de concentratie bij geïsoleerde deficiënties als volgt is: factor VIII 40, factor IX 30, fibrinogeen 0,5 gl, en voor de andere stollingsfactoren ligt de veilige grens nog lager. Congenitale en verworven deficiënties van de factoren II, VII, IX en X kunnen effectiever worden behandeld met het 4-stollingsfactorenconcentraat. Tot voor kort bestond bij het gebruik van deze preparaten echter het risico van non-A non-B-hepatitis. Onlangs is het CLB gestart met de levering van een concentraat dat behandeld is met een mengsel van een organisch oplosmiddel en een detergens waardoor het risico voor de overdracht van dit virus is geëlimineerd. Bij patiënten met de zeldzame factor V-deficiëntie en bloedverlies is FFP geïndiceerd.

Patiënten met ernstige parenchymateuze leverfunctiestoornissen tonen een gecombineerde stollingsdeficiëntie waarbij alle hier genoemde factoren in dezelfde mate verminderd aanwezig zijn. Wanneer bij hen ernstig bloedverlies optreedt (bijv. vanuit oesophagusvarices) en de protrombinetijd met meer dan een factor 1,5 verlengd is dan wel de concentratie van de stollingsfactoren lager is dan 50 van normaal, is het gebruik van FFP geïndiceerd. In de literatuur bestaat geen eenduidige opvatting of patiënten met leverfunctiestoornissen die een operatieve ingreep dienen te ondergaan al dan niet routinematig FFP moet worden toegediend.9 Geadviseerd wordt om in deze gevallen eerst een gericht stollingsonderzoek te laten verrichten.

Stollingsdefect door orale anticoagulantia

Orale anticoagulantia induceren een verlaging van de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren II, VII, IX en X. Overdosering kan leiden tot bloedingen. Afhankelijk van de ernst en de lokalisatie van de bloeding is het beleid verschillend. Uiteraard dient steeds de toediening van anticoagulantia tijdelijk of definitief te worden gestaakt. Bij kleine bloedingen kan vaak worden volstaan met het toedienen van vitamine K, hetgeen na enige uren leidt tot toename van de concentraties van deze 4 stollingsfactoren zonder dat externe suppletie nodig is. Bij massaal bloedverlies, bij hersenbloedingen en bloedingen in de neus-keelholte, als gevolg van overdosering van orale anticoagulantia, waarbij het effect van vitamine K niet kan worden afgewacht, kan het 4-stollingsfactorenconcentraat worden toegediend, aangezien thans ook het risico van hepatitis-C-overdracht verwaarloosbaar is.

Wanneer dit concentraat om enigerlei reden niet beschikbaar is, kan vers cryosupernatant-plasma of desnoods FFP als alternatief dienen.

Antitrombine III-deficiëntie

Congenitale antitrombine III-deficiëntie kan vooral in de postoperatieve periode leiden tot tromboseneiging. Er zijn incidenteel patiënten beschreven bij wie heparine onvoldoende werkzaam is door een tekort aan antitrombine III. Bij dergelijke patiënten is suppletie van antitrombine III door toediening van plasma wellicht aangewezen. Er is evenwel ook een (gepasteuriseerd) antitrombine III-concentraat beschikbaar dat zowel veilig als klinisch effectief is bevonden.

Massale transfusies

Wanneer als gevolg van ernstig bloedverlies het totale bloedvolume binnen 24 uur is vervangen door getransfundeerde erytrocyten, spreekt men doorgaans van een massale transfusie. Daarbij treedt een zodanige verdunning van stollingsfactoren op dat tot het toedienen van FFP wordt besloten. Toch is moeilijk voorspelbaar in welke mate een dergelijke verdunning werkelijk optreedt. Hoewel bij massale transfusies de daling van het aantal bloedplaatjes proportioneel is aan het aantal eenheden dat is toegediend, bestaat een dergelijk verband niet of nauwelijks met de afname van de diverse stollingsfactoren.10

Wanneer suppletie wordt overwogen, behoort daarom eerst een oriënterend stollingsonderzoek plaats te vinden en dient vervolgens op geleide van de uitslagen van dit onderzoek te worden gehandeld. Ook moet men rekening houden met een eventuele trombocytopenie als oorzaak van bloedingen na massale transfusie. In dit laatste geval lijkt, tenzij er tevens een coagulopathie is aangetoond, het gebruik van FFP niet zonder meer geïndiceerd.

Trombotische trombocytopenische purpura

Hoewel de oorzaak van deze overigens zeldzame aandoening nog slecht begrepen wordt, zijn er aanwijzingen dat transfusie van FFP gecombineerd met therapeutische plasmaferese, de kans vergroot dat de toestand van de patiënt verbetert. Door sommigen is gesuggereerd dat er bij deze aandoening deficiëntie bestaat van een labiel polymerase, dat zorgt voor de opbouw van multimeren van het Von Willebrandfactor VIII-complex.11

Immunodeficiënties

Hoewel deze indicatie voor FFP door de consensusbijeenkomst in de VS werd genoemd, is er inmiddels door het beschikbaar komen van gezuiverd immunoglobuline voor intraveneuze toediening een aanzienlijk effectiever en veiliger alternatief voorhanden.

Alternatieven voor vers-bevroren plasma

Zoals reeds is uiteengezet, kan in een aantal situaties waarbij in principe een indicatie voor het gebruik van FFP bestaat, een effectiever en vaak veiliger behandeling worden ingesteld met andere plasmaprodukten. Dit geldt vooral voor de belangrijkste stollingsfactordeficiënties, antitrombine III-tekort en immunodeficiënties. Verder kan men vaak in plaats van FFP ook zogenaamd vers cryosupernatant-plasma gebruiken. Vers cryosupernatant-plasma is FFP dat langzaam is ontdooid waarbij een precipitaat (cryoprecipitaat) is achtergebleven dat na centrifugeren is afgescheiden en verwijderd. Het gehalte aan albumine en immunoglobulinen is gelijk aan dat in FFP; cryosupernatant-plasma bevat een ruime hoeveelheid (circa 1,5 gl) fibrinogeen, circa 25 factor VIII,12 en naar onze ervaring ongeveer 80 factor V. Het gehalte van de vitamine K-afhankelijke factoren is in FFP en cryosupernatant-plasma niet verschillend. De concentratie van fibronectine is ongeveer 60 van die in vers plasma, terwijl FFP 30 van de oorspronkelijk aanwezige hoeveelheid factor XIII bevat.13 In praktisch alle gevallen waar FFP geïndiceerd is, kan daarom ook ook cryosupernatant-plasma worden getransfundeerd. Sommige bloedbanken bewaren het plasma tot de uitslag van het virusonderzoek van de volgende donatie van dezelfde donor bekend is. Dergelijk ‘quarantaineplasma’ heeft een sterk verbeterde veiligheid wat betreft bescherming tegen mogelijke overdracht van virus.

Beschouwing

De vraag of er nog indicaties voor FFP bestaan, kan positief worden beantwoord, maar daaraan dient direct te worden toegevoegd dat het aantal indicaties zeer beperkt is en dat dit zeker niet verklaart waarom het verbruik van FFP nog altijd zo hoog is en in vele regio's zelfs nog toeneemt.14 Bovendien kan in plaats van FFP meestal vers cryosupernatant-plasma worden getransfundeerd, waardoor cryoprecipitaat beschikbaar komt voor de bereiding van stollingsfactor VIII-preparaten voor de behandeling van patiënten met hemofilie A.

Beperking van het gebruik van FFP (en tot op zekere hoogte ook van cryosupernatant-plasma) heeft een drietal belangrijke voordelen:

– Er wordt een niet onaanzienlijke kostenbesparing gerealiseerd; Lahaye en De Wit hebben berekend dat jaarlijks een besparing van ongeveer 4 miljoen kan worden bereikt met een rationeel gebruik van FFP.14

– Het aantal patiënten dat ten onrechte wordt blootgesteld aan het risico van posttransfusie-hepatitis wordt belangrijk gereduceerd, hetgeen behalve kwaliteitsverbetering opnieuw een kostenbesparing vormt.

– Uit de hoeveelheid vers plasma die beschikbaar komt, kan factor VIII voor de behandeling van hemofilie A-patiënten worden geïsoleerd. Wanneer het gebruik van FFP niet wordt beperkt tot de hier genoemde indicaties, wordt de zelfvoorziening van bloed en bloedprodukten in Nederland bedreigd, waardoor slechts met hoge kosten door import van deze produkten in het tekort kan worden voorzien.