Cryoprecipitaat verdient de voorkeur boven factor VIII-concentraat bij de behandeling van patiënten met hemofilie A

Klinische praktijk
V.A.J.M. Kunst
I.R.O. Nováková
C. Haanen
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1989;133:1163-6
Download PDF

Nadat in 1964 door Pool et al. was beschreven hoe op eenvoudige wijze (door middel van cryoprecipitatie) een factor VIII-preparaat uit plasma kon worden bereid,12 is de behandeling van patiënten met hemofilie A goed mogelijk geworden. In de praktijk wordt het factor VIII houdende cryoprecipitaat van slechts enkele (vaak vier) donors bijeengevoegd (‘small pool’) en vervolgens diepgevroren of gelyofiliseerd bewaard tot gebruik. Een patiënt die met cryoprecipitaat behandeld wordt, komt daardoor per keer in aanraking met plasma van een gering aantal (enkele tientallen) donors. Vanaf het eind van de zestiger jaren kwamen methoden ter beschikking waarmee factor VIII-concentraten bereid konden worden die verder gezuiverd waren. De hieruit voortvloeiende fabrieksmatige produktie hield in dat werd uitgegaan van batches van duizenden liters plasma (‘large pool’).

Veiligheid van factor viii-preparaten

Het grootste risico voor patiënten die behandeld worden met factor VIII-preparaten vormt de besmetting met infectieuze agentia zoals het hepatitis B-virus, het hepatitisvirus non-A non-B en vooral het humane immunodeficiëntievirus (HIV). De kans dat een factor VIII-preparaat besmet is met een infectieus agens is groter naarmate het aantal donors dat bij de bereiding gebruikt werd groter is. De kans dat een flacon cryoprecipitaat besmet is, is zeer gering; de kans dat een flacon factor VIII-concentraat besmet is, is daarentegen zeer groot.

Het besmettingsrisico wordt verkleind door de donors individueel op de betreffende virussen te onderzoeken. Het besmettingsrisico voor de patiënt kan verder worden verminderd door de factor VIII-preparaten aan een virusinactiverende behandeling te onderwerpen, zoals verhitting. Ook door zuivering, bijvoorbeeld met behulp van monoklonale antistoffen, kan de besmettingskans worden verminderd. De veiligheid kan ook worden verhoogd door het toepassen van de zogenaamde quarantainemethode.34 Bij deze methode wordt gebruik gemaakt van een aantal geselecteerde ‘plasmaferesedonors’. Het plasma wordt gepreserveerd door cryoprecipitatie en pas gebruikt als de donor ten minste vier maanden na donatie nog geen tekenen van HIV-infectie toont. Door middel van een risicoberekening (J.A.M. van Druten en H.Olthuis; schriftelijke mededeling 1987) is aannemelijk gemaakt dat toepassing van de quarantainemethode de veiligheid van cryoprecipitaat ten aanzien van HIV-besmettelijkheid nog met een factor 1.000 verhoogt. (Deze berekening wordt op verzoek toegestuurd.)

De mate van effectiviteit van een methode kan alleen onderzocht worden door middel van langdurige klinische observatie bij patiënten, zeker voor wat betreft de besmetting met HIV.5 Een zeer langdurige ervaring bestaat alleen met (onverhit) cryoprecipitaat. Bij patiënten die uitsluitend of nagenoeg uitsluitend met dit preparaat behandeld zijn, komen infecties met HIV niet of nauwelijks voor. Door ons werden en worden patiënten met hemofilie A steeds zo mogelijk uitsluitend met cryoprecipitaat behandeld. Van de 28 patiënten met ernstige of matig ernstige hemofilie A die op HIV-antistoffen zijn onderzocht is er 1 positief. Dit betreft een patiënt die in het verleden elders langdurig met onverhit factor VIII-concentraat is behandeld. Bij Nederlandse patiënten die uitsluitend met (deels verhit) cryoprecipitaat zijn behandeld, zijn slechts 2 HIV-positieven.6 In België, waar patiënten voornamelijk met cryoprecipitaat behandeld worden, is het percentage anti-HIV-positieve hemofilie A-patiënten eveneens laag, nl. 3-4.78 Zelfs in de V.S. komen bij patiënten die uitsluitend met cryoprecipitaat (onverhit!) behandeld zijn, geen HIV-positieven voor.9 Dit staat in sterke tegenstelling tot de gegevens van heel Nederland, waar 17-20 van de patiënten met hemofilie A anti-HIV-positief ,78 de meeste Westeuropese landen, waar ca. 50 anti-HIV-positief is,7 en de V.S., waar ca. 70-80 anti-HIV-positief is.7910 In al deze landen werd (onverhit) factor VIII-concentraat gebruikt.

Ervaring met verhitte factor VIII-concentraten is nog relatief kort, ongeveer vier jaar. In het recente verleden heeft door middel van hitte behandeld factor VIII-concentraat toch reeds enkele malen een besmetting met HIV veroorzaakt.1112 Dit betrof dan wel produkten die korter en bij lagere temperatuur verhit waren dan thans nodig wordt geacht om een bepaalde reductie van de besmettingskans te geven. Ook de besmetting met hepatitisvirus non-A non-B is in bepaalde regio's, zelfs met volgens de huidige norm verhitte factor VIII-concentraten, zeer algemeen.13 Hittebehandeling van factor VIII-preparaten garandeert derhalve geen absolute bescherming tegen virale besmetting.

Kostenaspect van factor viii-preparaten

Bij de bereiding van factor VIII-preparaten gaat een niet gering deel van de oorspronkelijk in het plasma aanwezige factor VIII verloren. Bovendien ontstaat door verhitting nog een extra verlies. Bij de bereiding van cryoprecipitaat is de opbrengst van factor VIII het hoogst, nl. 30 à 40. Bij de bereiding van factor VIII-concentraat is de opbrengst slechts 10 à 20 (tabel). Ook de prijs per eenheid factor VIII is in geval van cryoprecipitaat lager dan in geval van factor VIII-concentraat.

Beschouwing

Veiligheid

Het is duidelijk welke preparaten uit het oogpunt van infectierisico het gevaarlijkst zijn voor de patiënt: factor VIII-concentraten bereid uit grote plasmapools die niet zijn verhit of gezuiverd door middel van monoklonale antistoffen. Zo ontstond na 1984 als nieuw argument voor een verdere zuivering van factor VIII-concentraten het (grotendeels) verwijderen van besmettelijke virussen (vooral HIV). Het is een merkwaardige situatie, dat bij de bereiding van factor VIII-concentraten de eerste stap, nl. het ‘poolen’ van plasma van duizenden donors, er een is die het risico op besmetting sterk vergroot. Daarna moeten vele maatregelen genomen worden om dit risico weer tot een aanvaardbaar niveau terug te brengen, maatregelen die zowel veel geld als veel plasma kosten.

Welk preparaat het veiligst is kan niet met zekerheid worden vastgesteld, mede omdat de thans veilig geachte preparaten niet lang genoeg in gebruik zijn. Relatief veilig is zeker cryoprecipitaat. Hiermee bestaat de langdurigste ervaring en deze ervaring is uiterst gunstig. Voorts zijn relatief veilig factor VIII-preparaten die zijn hittebehandeld of gezuiverd door middel van monoklonale antistoffen. Cryoprecipitaat is van de niet met verhitting behandelde preparaten het veiligste alternatief gebleken. Daarom is aan te nemen, dat verhit cryoprecipitaat veiliger zal zijn dan op dezelfde wijze behandeld factor VIII-concentraat.

Over eventuele risico's van besmetting met tot nu toe onbekende infectieuze agentia bestaat uiteraard geen zekerheid. Wel heeft het recente verleden geleerd dat dergelijke risico's niet denkbeeldig zijn. Tweemaal is gebleken dat patiënten door gebruik van large pool-preparaten veel vaker besmet werden dan door gebruik van cryoprecipitaat. In het begin van de jaren zeventig betrof dit besmetting met het hepatitis B-virus, waarop overigens al vroeg door ons14-17 en ook door anderen18 werd gewezen en in het begin van de tachtiger jaren betrof dit besmetting met het HIV. In deze periodes zijn door het gebruik van large pool-preparaten zeer veel patiënten besmet met een virus waarvan men zich de besmettingsweg en het besmettingsrisico niet realiseerde of dat toen zelfs volledig onbekend was. Naar analogie hiervan moet men stellen dat het risico van besmetting, ook met onbekende infectieuze agentia, die bij een klein deel van de bloeddonors (0,01 tot 0,11 )) vóórkomen, het kleinst is bij het gebruik van small pool-preparaten. Het gebruik van large pool-preparaten zonder toepassing van een effectieve beveiligingsmethode is niet verantwoord. Met moet zich er daarbij van bewust zijn, dat een universele methode voor het onschadelijk maken van infectieuze agentia, zoals wordt toegepast bij het steriliseren van infusievloeistoffen, voorlopig niet in zicht is. Het veiligst is daarom het gebruik van small pool-preparaten zoals cryoprecipitaat, afkomstig van een vaste groep donors, mèt toepassing van de quarantainemethode. Ook tegen onbekende virussen biedt deze methode vooralsnog de beste bescherming. In dit perspectief is het van belang dat thans ook andere (pro-) virussen, zoals ‘human T-cell leukaemia virus’ type I (HTLV-I), aan een beschouwing met betrekking tot risico's voor ontvangers van bloedprodukten worden onderworpen.19

Op 23 januari 1987 werd in Utrecht de ‘Consensusbijeenkomst behandeling hemofilie’ gehouden,20 om voorwaarden te creëren voor een optimale behandeling van alle hemofilie-patiënten en om verspilling van kostbare bloedprodukten te voorkomen. Hierbij kwam ook de quarantainemethode ter sprake als mogelijkheid om HIV-besmetting door cryoprecipitaat te voorkómen. De uitvoerbaarheid en de veiligheid van deze methode moesten worden aangetoond (stelling 23 en toelichting).

Inmiddels is door de Commissie ex artikel 1 uit het Besluit Bloedplasma Bloedprodukten een verbod uitgevaardigd op de bereiding van niet-hittebehandeld cryoprecipitaat, hoewel de noodzaak voor hittebehandeling van cryoprecipitaat zeer veel kleiner is dan bij large pool-preparaten. Dit heeft tot gevolg dat een aantal bloedbanken geen cryoprecipitaat meer kan leveren waardoor landelijk het gebruik van factor VIII-concentraat verder toeneemt. Het cryoprecipitaat verliest daardoor steeds meer terrein, naar onze mening uiteindelijk tot nadeel van de hemofiliepatiënt. Ook heeft de quarantainemethode daardoor geen kans gekregen zich te bewijzen als een praktisch goede methode.

Andere bijwerkingen door factor VIII-preparaten betreffen transfusiereacties, zoals koorts en urticaria. Deze ontstaan bij cryoprecipitaat vaker dan bij factor VIII-concentraat, maar men moet zich realiseren dat vooral door de fabrikanten van concentraten hierop gewezen is. Onze ervaring is dat cryoprecipitaat bij slechts weinig patiënten bijwerkingen geeft en dat deze geen reden vormen om meer gezuiverde preparaten te propageren.

Kosten

Het feit in aanmerking nemend dat voor de gezondheidszorg de financiële middelen beperkt zijn en voorts dat de hoeveelheid donorplasma beperkt is, dient men zich te realiseren dat meer patiënten met meer stollingsfactor behandeld kunnen worden naarmate voor de bereiding van preparaten minder geld en minder plasma nodig zijn. De bereiding van cryoprecipitaat is het goedkoopst en kost het minste plasma.

Op mondiaal niveau bestaat inmiddels een toenemend tekort aan factor VIII. Deze situatie volgt in tijd op een toenemend gebruik van steeds meer gezuiverde factor VIII-concentraten in plaats van cryoprecipitaat. Volgens Cash wordt de markt door commerciële producenten gemanipuleerd en wel door aan factor VIII-concentraten steeds hogere eisen te stellen en mede daardoor de prijs op te drijven.21 Opmerkelijk is dat in de V.S., waar de anti-HIV-incidentie onder donors hoger is dan in Nederland, toch op brede schaal de toepassing van cryoprecipitaat (niet-hittebehandeld) als reëel alternatief wordt genoemd,22 en het gebruik ervan toeneemt. Een recent Editorial in het gezaghebbende tijdschrift Transfusion onderschrijft dit beleid.23

Conclusie

Toediening van cryoprecipitaat moet de voorkeursbehandeling zijn bij patiënten met hemofilie A. Het is relatief veilig en het is goedkoop, zowel in geld als in het (schaarse) donorplasma. Het gebruik kan worden bevorderd door het preparaat verder te beveiligen, o.a. met de quarantainemethode. Deze is het goedkoopst en heeft geen extra verlies aan factor VIII tot gevolg zoals het geval is bij verhitting.

Waarschijnlijk zal de situatie pas grondig veranderen indien factor VIII-produkten ter beschikking komen die niet van menselijke herkomst zijn en die niet besmet kunnen zijn met infectieuze agentia. Zolang dit nog toekomstmuziek is zullen small pool-preparaten, die eventueel extra beveiligd zijn door middel van de quarantainemethode of door hittebehandeling, de voorkeur bij de behandeling van hemofiliepatiënten moeten behouden.

Literatuur
  1. Pool JP, Hersgold EJ, Poppenhagen A. High-potencyantihaemophilic factor concentrate preparated from cryoglobulin precipitate.Nature 1964; 203: 312.

  2. Pool JG, Shannon AE. Production of high-potencyconcentrates of antihemophilic globulin in closed-bag system: assay in vitroand in vivo. N Engl J Med 1965; 273: 1443-7.

  3. Olthuis HP, Kunst VAJM, Meijer CA, et al. Quarantinemethod for preparation of safe factor VIII blood products. Lancet 1987; i:689.

  4. Olthuis HP, Kunst VAJM, Meijer CA, Wit HJC de,Nováková IRO, Oostrom CG van. Een alternatief voorhittebehandeling van factor VIII-produkten: de quarantainemethode.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:541-2.

  5. Thomas DP. Annotation. Reducing the risk of virustransmission by blood products. Br J Haematol 1988; 70: 393-5.

  6. Wolfs TFW, Breederveld C, Krone WJA, et al. HIV-antibodyseroconversions in Dutch haemophiliacs using heat-treated and non heattreated coagulation factor concentrates. Thromb Haemost 1988; 59:396-9.

  7. Hagen PJ. The lesson to be learnt form AIDS. TransfusionInternational (Genève) 1988; 45: 7-8.

  8. Rosendaal FR, Smit C, Varekamp I, et al. Hemofilie inNederland 3: verslag van een in 1985 gehouden landelijk onderzoek ondermensen met hemofilie. Academisch Ziekenhuis LeidenRijksuniversiteitGroningen, 1987.

  9. Goedert JL, Sarngadharan MG, Eyster ME, et al. Antibodiesreactive with human T cell leukemia virusses in the serum of hemophiliacsreceiving factor VIII concentrate. Blood 1985; 65: 492-5.

  10. US department of Health and Human Services. Centers fordisease control. Human immunodeficiency virus infection in the United States.MMWR 1987; 36: 901.

  11. White GC. Mathews TJ, Weinhold KJ, et al. HTLV IIIseroconversion associated with heat-treated factor VIII concentrate. Lancet1986; i: 611-2.

  12. Berg W van den, Cate JW ten. Breederveld C, Goudsmit J.Seroconversion to HTLV III in haemophiliac given heat-treated factor VIIIconcentrate. Lancet 1986; i: 803-4.

  13. Colombo M, Carnelli V, Gazengel C, Mannucci PM, SavidgeGF, Schimpf K. Transmission of non-A, non-B hepatitis by heat-treated factorVIII concentrate. Lancet 1985; ii: 1-4.

  14. Kunst VAJM, Rosier JGMC. An antigen in at-risk patients.Lancet 1970; i: 423.

  15. Kunst VAJM, Haanen C, Willems FThC. Serum hepatitis inhemophiliacs and Australia-SH-antigen in cryoprecipitate and PPSB. In:Deutsch E, Pilgerstorfer HW, eds. Haemophilia, research, clinical andpsycho-social aspects. VIth Congress of the World Federation of Haemophilia.Stuttgart: FK Schattauer Verlag, 1971: 401-4.

  16. Kunst VAJM, Geerdink P, Haanen C. Chronische hepatitisbei Hämophilen. In: Matthes M, Nagel V, eds. Bericht des SymposiumsBlutspende und Hamophilie der Deutschen Gesellschaft für Bluttransfusionund Immunhamatologie. Berlin: Medicus Verlag, 1977: 76-86.

  17. Kunst VAJM, Geerdink P. SGPT-verhogingen bijhemofiliepatiënten tijdens behandeling met stollingsfactorpreparaten.Ned Tijdschr Geneeskd 1979; 123:1513-9.

  18. International Forum. What is the importance of the‘Small Pool Concept’ in the preparation of fraction I andcryoprecipitates for the prevention of post-transfusion hepatitis? Vox Sang1980; 38: 106-9.

  19. Larson CJ, Taswell HF. Human T-cell leukemia virus type I(HTLV-I) and blood transfusion. Mayo Clin Proc 1988; 63: 869-75.

  20. Briët E, Breederveld C. Consensushemofiliebehandeling. Ned TijdschrGeneeskd 1987; 131: 1914-6.

  21. Cash JD. Coagulation factor VIII concentrates and themarketplace. Lancet 1988; i: 1270.

  22. Anonymus. Safety of therapeutic products used forhemophilia patients. MMWR 1988; 37: 441-50.

  23. Aledort LM. Cryoprecipitate revisited. Transfusion 1988;28: 295-6.

Auteursinformatie

St. Radboudziekenhuis, afd. Bloedziekten, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

Prof.dr.V.A.J.M.Kunst, mw.I.R.O.Nováková en prof.dr.C.Haanen, internisten.

Contact prof.dr.V.A.J.M.Kunst

Gerelateerde artikelen

Reacties