Welke bloedprodukten geven kans op HIV-besmetting en welke niet?

Klinische praktijk
W.G. van Aken
P.F.W. Strengers
J. Over
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1989;133:1166-9
Download PDF

Inleiding

Het bewijs dat humaan immunodeficiëntie-virus (HIV), het virus dat het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) veroorzaakt, met bloed kan worden overgedragen, is de laatste jaren zowel dierexperimenteel als klinisch overtuigend geleverd. Door gebruik te maken van serummonsters van donors welke waren verzameld voordat screening van donorbloed op antistoffen tegen HIV mogelijk was, is aangetoond dat na transfusie van anti-HIV-positief bloed bij 89-93 van de ontvangers besmetting met HIV voorkomt.1 Ook is in diverse onderzoekingen een verband gelegd tussen het ontstaan van AIDS bij patiënten die een transfusie kregen en het toedienen van bloed met HIV-antistoffen van donors die later zelf AIDS kregen.1

Van de tussen begin 1982 en eind 1988 in Nederland aangemelde 636 patiënten met AIDS was bij 15 een voorafgaande transfusie met vol bloed, bloedcelconcentraten en (of) plasma de enige bekende risicofactor.23 In dezelfde periode werden 6 hemofiliepatiënten met AIDS gemeld, terwijl 13 van de patiënten met hemofilie tekenen van besmetting met HIV vertoonde zonder klinische verschijnselen van AIDS te hebben.4

In vergelijking met andere Europese landen5 en de Verenigde Staten6 is het vóórkomen van besmetting met HIV na bloedtransfusie in Nederland beperkt gebleven (tabel 1). Dit is te danken aan een combinatie van factoren. Allereerst maakt de bloedtransfusieorganisatie uitsluitend gebruik van niet betaalde donors die bovendien worden geselecteerd door personen met een verhoogd risico van AIDS uit te sluiten. Tevens streeft men in het kader van zelfvoorziening naar beperking van de import van plasmaprodukten. Bovendien werden op een relatief vroeg tijdstip preventieve maatregelen geïntroduceerd. Hoewel hierdoor de veiligheid van bloed belangrijk is verbeterd, moet, gelet op de lange incubatieperiode voor het ontstaan van AIDS, ermee rekening worden gehouden dat ook in de komende jaren bij patiënten na een transfusie zich AIDS kan voordoen. Dit geldt voor patiënten die tussen 1980 en 1985 een transfusie kregen toegediend. Schattingen met betrekking tot het vóórkomen van AIDS na transfusie lopen uiteen; voor de V.S. is berekend dat in de komende jaren nog met 2100 tot 12.000 nieuwe gevallen van AIDS als gevolg van een transfusie rekening moet worden gehouden.8

Dit artikel heeft tot doel om, gebruikmakend van een aantal experimentele en klinische onderzoeksresultaten, te beoordelen hoe groot het risico is dat met de huidige bloedcomponenten en plasmaderivaten overdracht van HIV plaatsvindt. Bij dit onderzoek wordt onder bloedcomponenten verstaan zowel bloedcelconcentraten als plasma, terwijl de term plasmaderivaten wordt gebruikt om gezuiverde plasma-eiwitpreparaten aan te duiden.

VoorkÓmen van hiv-besmetting

In het algemeen kan worden gesteld dat overdracht van virussen (zoals HIV) door middel van menselijk bloed kan worden gereduceerd door:

1. Uitsluiting van potentieel besmette donors door voorlichting over de risico's van via bloed overdraagbare aandoeningen.

2. Serologisch onderzoek van donorbloed op besmetting met virussen gevolgd door uitsluiting van gegeven bloed dat in de screeningstest seropositief is.

3. Chemische en (of) fysische virusinactivering van bloedprodukten en mechanische verwijdering van virussen.

4. Neutralisatie van virussen met behulp van specifieke antistoffen.

Ad 1. Sedert 1983 wordt aan een ieder die bloed geeft voorlichting over AIDS verstrekt en worden personen uit risicogroepen verzocht af te zien van het geven van bloed. De inhoud van de voorlichtingsbrochures wordt regelmatig aangepast aan de nieuwste ontwikkelingen omtrent AIDS. Bij de donorkeuring wordt speciaal aandacht besteed aan verschijnselen zoals gewichtsverlies, nachtzweten en lymfklierzwellingen. Ook wordt sinds september 1988 door een aantal bloedbanken en het Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst (CLB) aan de donor gevraagd schriftelijk te verklaren dat hij of zij niet tot één van de zogenaamde risicogroepen behoort. In sommige landen wordt de donor bovendien de mogelijkheid geboden om strikt vertrouwelijk aan te geven dat zijn of haar bloed niet voor transfusie geschikt is.

Hoewel deze maatregelen hebben geleid tot een aanmerkelijke daling van het aantal bloeddonors uit groepen met een verhoogd risico van HIV-infectie,1 mag niet worden verwacht dat een dergelijke selectie alléén voldoende is om overdracht van HIV via bloedtransfusie te voorkomen.

Ad 2. Screeningstests voor het aantonen van antistoffen tegen HIV worden vanaf de eerste helft van 1985 ook in Nederland routinematig in de bloedbanken en in het CLB gebruikt. Gegeven bloed dat in de screeningstest positief is bevonden, wordt niet voor transfusie gebruikt. Voor de specifieke bepaling van antistoffen tegen HIV dient een tweede onafhankelijke test ter bevestiging, waarvoor vooral de ‘western blot’-techniek wordt gebruikt.

De ervaring in de afgelopen jaren leert dat een zeer gering percentage (0,003) van de Nederlandse donors seropositief is en dat hun aantal in de laatste 2 jaren niet is toegenomen.5 In het buitenland is de prevalentie van besmetting met HIV onder bloeddonors sterk wisselend: 4-5 in sommige landen in Centraal-Afrika, 0,012 in de Verenigde Staten en 0,3 in Frankrijk.9 Van de seropositieve donors behoort ongeveer 80 tot één van de bekende risicogroepen (homoseksuele en biseksuele mannen, drugsverslaafden). De meeste van deze donors hebben het informatiemateriaal dat bij iedere bloedafname wordt uitgereikt, onvoldoende gelezen of onjuist geïnterpreteerd. Een andere reden is dat personen met verhoogd risico van HIV-besmetting bloeddonor blijven of zich juist daarvoor aanmelden, omdat de screening op antistoffen tegen HIV bij de donorkeuring hen op gezette tijden informeert over eventuele besmetting.

Ad 3. Bij de bereiding van gezuiverde plasma-eiwitten, zoals bij de alcoholfractionering volgens Cohn, belandt een groot deel van eventueel aanwezige virussen (inclusief HIV) in fracties die niet voor transfusie gebruikt worden. Tevens vindt een belangrijke inactivatie van HIV plaats door de gebruikte alcoholconcentratie en de hoge zuurgraad tijdens het bereidingsproces.10 Voor een aantal plasmacomponenten, vooral stollingsfactorconcentraten die met andere technieken worden gezuiverd, is het echter noodzakelijk specifiek virusinactiverende methoden toe te passen, rekening houdend met het instabiele karakter van stollingsfactoren. De belangrijkste methoden die thans hiervoor worden gebruikt zijn:

– verhitting in oplossing in aanwezigheid van stabilisatoren;

– verhitting in gevriesdroogde vorm;

– chemische alkylering gecombineerd met ultraviolette straling;

– behandeling met een combinatie van een organisch oplosmiddel en een detergens.11

Op dit ogenblik worden ook technieken zoals hydrofobe chromatografie en immuun-affiniteitschromatografie toegepast waarmee eveneens een belangrijke verlaging van de virustiter ontstaat. Afhankelijk van de gebruikte techniek kan een verlaging van de virustiter worden bereikt variërend van meer dan 103 tot meer dan 1015 infectieuze virusdeeltjes per ml oplossing (tabel 2).

Ad 4. Neutralisatie van virussen met behulp van specifieke antistoffen die toegevoegd worden tijdens de bereiding van plasmaderivaten, is met succes toegepast bij depreventie van hepatitis B, overgebracht via transfusie.12 Voor het neutraliseren van HIV is deze methode echter (nog) niet effectief gebleken.13

Bloedcomponenten en risico van hiv-besmetting

De virusinactiverende behandelingen die hierboven zijn genoemd, lenen zich niet voor toepassing bij bloedcelconcentraten en vol bloed. Dit betekent dat de veiligheid daarvan thans volledig afhankelijk is van de selectie en de screening van donors. In de Verenigde Staten wordt het risico dat een bloedcelconcentraat van een seronegatieve donor een HIV-besmetting overbrengt, geschat op 1:50.000-1:250.000. Het betreft dan donors die bloed hebben afgestaan in de ‘window’-fase, dat wil zeggen de periode tussen besmetting met HIV en vorming van aantoonbare antistoffen tegen HIV. In deze periode, die veelal minder dan 3 maanden bedraagt maar incidenteel 2,5 tot 3,5 jaar kan duren, is namelijk wel virusoverdracht mogelijk.14 Ook is beschreven dat antistoffen tegen HIV na enige maanden kunnen verdwijnen zonder dat het virus zelf is geëlimineerd.15

In Nederland, met een lager aantal seropositieve bloeddonors dan in de Verenigde Staten, is het risico van HIV-overdracht door gescreende bloedcelconcentraten geringer, maar niet geheel verwaarloosbaar, zoals blijkt uit de rapportage van verschillende bloedbanken. In alle gevallen betrof het donors met risicodragende contacten, die zich desondanks niet hadden teruggetrokken.16

Hoewel het risico van HIV-besmetting door cellulaire bloedprodukten en plasma aanzienlijk is gedaald sedert de invoering van het ontmoedigingsbeleid voor donors uit risicogroepen en van screeningstests voor antistoffen tegen HIV, kunnen dus absolute veiligheidsgaranties niet worden geboden. Thans wordt onderzocht of met zeer gevoelige tests de HIV-infectie in donorbloed reeds direct na besmetting kan worden aangetoond om het risico van overdracht van HIV tijdens de window-periode te verkleinen. Ook wordt bestudeerd of door bestraling en filtratie van bloed eventueel aanwezig virus kan worden verwijderd.

Veiligheid van plasmaprodukten

Bij de bereiding van plasmaderivaten wordt inactivatie van HIV bereikt tijdens sommige normale zuiveringsprocedures. Ook kunnen specifieke virusinactiverende methoden worden toegepast. De werkzaamheid van deze technieken kan worden vastgesteld door de afname van de titer van in vitro toegevoegd virus (zogenaamde virus-‘spiking’) te bepalen. De Nederlandse controle-autoriteiten stellen als eis dat tijdens de bereiding van factor VIII-preparaten de overall-reductie van HIV ten minste 105 bedraagt. Bovendien wordt de veiligheid van deze preparaten onderzocht door bij ontvangers van plasmaprodukten retrospectief of prospectief onderzoek te verrichten naar het ontstaan van antistoffen tegen HIV. Voor de in Nederland gebruikte plasmaderivaten worden de volgende virus-activeringsmethoden toegepast per soort preparaat.

Albumine en albuminehoudende oplossingen

De combinatie van alcohol, hoge zuurgraad en pasteurisatie (10 uur bij 60°C) die bij de bereiding van deze plasmaderivaten wordt gebruikt, resulteert in een zeer aanzienlijke inactivatie en verwijdering van virussen (inclusief HIV) (zie tabel 2).10 Tijdens verhitting van HIV in oplossing gedurende 30-60 minuten bij 60°C neemt reeds de virustiter af met meer dan 106. Klinisch onderzoek heeft aangetoond dat in geen enkel geval van HIV-besmetting de toediening van albumine hiervoor verantwoordelijk was.17

Immunoglobulineconcentraten voor intramusculaire of intraveneuze toediening

Ook hiervoor geldt dat er geen risico van HIV-besmetting bestaat.17 Na toediening van sommige (commerciële) produkten zijn weliswaar kortdurende antistoffen tegen HIV aangetoond die afkomstig waren uit het immunoglobulineconcentraat, maar in geen enkel geval kregen patiënten daardoor blijvende seroconversies of later AIDS.18

Factor VIII-preparaten

In verband met het instabiele karakter van stollingsfactoren in oplossing kan verhitting, zoals bij albumine, niet zonder meer worden toegepast. Vriesdrogen van cryoprecipitaat en factor VIII-concentraat, gevolgd door verhitting gedurende 72 uur bij 60-68°C, leidt echter al tot een belangrijke afname van de titer van toegevoegd HIV (zie tabel 2).19

Uit een internationale rapportage van het klinische gebruik van factor VIII-concentraten die een dergelijke virusinactivering hebben ondergaan, blijkt dat de kans zeer gering is dat hierdoor seroconversie ontstaat bij patiënten met hemofilie.2021 Seroconversie bij hemofiliepatiënten kwam wel voor na gebruik van produkten die kortdurend (30 uur) bij 60°C waren verhit.11 Verhitting van factor VIII-concentraat in oplossing (‘wet heat’) of virusinactivering door toevoeging van een combinatie van een organisch oplosmiddel tri(n-butyl)fosfaat (TNBP) en een detergens (natriumcholaat of polysorbaat 80) resulteert eveneens in stollingsfactorconcentraten waarvan de veiligheid klinisch is aangetoond.11

Voor de zuivering van factor VIII-concentraat wordt sinds kort door enkele producenten gebruik gemaakt van immuunadsorptie van factor VIII aan monoklonale antistoffen, waarbij volgens nog niet gepubliceerde gegevens eveneens een aanzienlijke afname van toegevoegde virussen wordt bereikt. Het klinische gebruik van op dergelijke wijze geproduceerd factor VIII-concentraat is echter nog te beperkt om definitieve uitspraken over de veiligheid ervan te kunnen doen.21

Andere plasmaderivaten

De virusinactiveringstechnieken die bij factor VIII-concentraat zijn besproken, worden tevens gebruikt bij de bereiding van protrombinecomplex (factor II, VII, IX en X; protrombine, proconvertine, Stuart-factor en anti-hemofilie B-factor (PPSB) en ‘factor VIII inhibitor bypassing activity’ (FEIBA)). Klinisch onderzoek met dergelijke produkten heeft geen aanwijzingen opgeleverd voor seroconversie bij patiënten met hemofilie B respectievelijk hemofilie A.

Antitrombine III-concentraat ondergaat eenzelfde pasteurisatie als albumineoplossingen waarvan is aangetoond dat hierdoor een zeer grote afname van HIV en andere virussen ontstaat. C1-esteraseremmerconcentraat, waarin virussen zijn geïnactiveerd door verhitting gedurende 72 uur bij 60°C, wordt thans klinisch getest.

Conclusie

Het risico van overdracht van HIV met bloedcomponenten (bloedcelconcentraten, plasma) is sedert de invoering van maatregelen gericht op selectie en serologische screening van bloeddonors zeer aanzienlijk afgenomen. Hoewel dit risico niet absoluut te verwaarlozen is, is er geen reden tot terughoudendheid voor bloedtransfusies bij gevestigde indicaties. Wat plasmaderivaten betreft, kan geconcludeerd worden dat door speciale virusinactiverende maatregelen de kans op besmetting met HIV praktisch uitgesloten is, hetgeen door klinisch onderzoek wordt bevestigd. Hoewel de veiligheid van bloed en bloedprodukten op dit ogenblik dus belangrijk verbeterd is ten opzichte van voorafgaande jaren, mag niet worden vergeten dat ook in de toekomst het gebruik van bloed van niet-betaalde donors uit eigen land of regio de beste garantie biedt dat overdracht van ‘vreemde’ of ‘nieuwe’ virussen via bloed beperkt blijft.

Literatuur
  1. Pindyck J. Transfusion associated HIV-infection,epidemiology, prevention, public policy. AIDS 1988; 2: 239-48.

  2. WHO Epidemiological Record 1988; 63: 373-80.

  3. WHO Collaborating Centre on AIDS. AIDS surveillance inEurope. World Health Stat Q 1988 (no. 18).

  4. Wolfs TFW, Breederveld C, Krone WJA, et al. HIV-antibodyseroconversions in Dutch haemophiliacs using heat-treated and non-treatedcoagulation factor concentrates. Thromb Haemost 1988; 59: 396-9.

  5. WHO Collaborating Centre on AIDS. AIDS surveillance inEurope. World Health Stat Q 1988 (no 19).

  6. Centers for Disease Control. AIDS weekly surveillancereport. MMWR 1988; 44.

  7. World Federation of Haemophilia. InformationClearinghouse. Montreal: World Federation of Haemophilia, 1988.

  8. Peterman TA, Lui KJ, Lawrence DN et al. Estimating therisk of transfusion associated acquired immune deficiency syndrome and humanimmunedeficiency virus infection. Transfusion 1987; 27: 371-4.

  9. International Society of Blood Transfusion. TheInternational experience in anti-HIV screening: A further update (1988). LesUlis, France: International Society of Blood Transfusion, 1988.

  10. Wells MA, Wittek AE, Epstein JS, et al. Inactivation andparticipation of HTLV III during ethanol fractionation of plasma. Transfusion1986; 26: 210-3.

  11. Mannucci PM, Colombo M. Virucidal treatment of clottingfactor concentrates. Lancet 1988; ii: 782-5.

  12. Brummelhuis HGJ, Over J, Duivis-Vorst CC, et al.Contributions to the optimal use of human blood. IX. Elimination of hepatitisB transmission by (potentially) infections plasma derivatives. Vox Sang 1983;45: 205-16.

  13. Prince AM, Horowitz B, Baker L, et al. Failure of a humanimmunodeficiency virus (HIV) immune globulins to protect chimpanzees againstexperimental challenge with HIV. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85:6944-8.

  14. Ranke A, Valle SL, Krohn M, et al. Long latency precedesovert seroconversion in sexually transmitted human-immunodefiency virusinfection. Lancet 1987; ii: 589-93.

  15. Farzadegan M, Polis M, Wolinsky SM, et al. Loss of humanimmunodeficiency virus type I (HIV) antibodies with evidence of viralinfection in asymptomatic homosexual men. Ann Intern Med 1988; 108:785-90.

  16. Poel CL van de, Reesink HW, Oers MHJ van, Meulen FW vander. Transmission of HIV by transfusion of ELISA negative blood. Vox Sang1988; 54: 247.

  17. Gust ID, Deinhardt F, Hollan SR, Rey F. The safety ofblood products. In: Petricciani JC, Gust ID, Hoppe PA, Krijnen HW, eds. AIDS,safety of blood and blood products. Chichester: Wiley, 1987: 69-80.

  18. Zuck TF, Preston DL, Tankersley MA, et al. More onpartitioning and inactivation of AIDS virus in immune globulins preparation.New Engl J Med 1986; 314: 1454-5.

  19. Tersmette M, Goede REY de, Over J, et al. Thermalinactivation of human immunodeficiency virus in lyophilised blood productsevaluated by ID50 titrations. Vox Sang 1986; 51: 239-43.

  20. Centers for Disease Control. Safety of therapeuticproducts in hemophilia patients. MMWR 1988; 37: 441-50.

  21. Thomas DP. Reducing the risk of virus transmission byblood products. Br J Haematol 1988; 70: 393-5.

Auteursinformatie

Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst van het Nederlandse Rode Kruis, Plesmanlaan 125, 1066 CX Amsterdam.

Prof.dr.W.G.van Aken, internist; P.F.W.Strengers; dr.J.Over, bioloog.

Contact prof.dr.W.G.van Aken

Gerelateerde artikelen

Reacties