Waarschuwingssignalen voor acute verergering van chronische ziekten

Klinische praktijk
Marcel G.M. Olde Rikkert
René J.F. Melis
Jurgen A.H.R. Claassen
Michel D. Ferrari
Joep Lagro
Else A. Tolner
Marten Scheffer
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2015;159:A8150
Abstract
Download PDF

Samenvatting

  • Met de sterke toename van het aantal patiënten met chronische ziekten – vooral ouderen – zullen acute verergeringen van deze ziekten in aantal toenemen en een belangrijk deel van de ziektelast gaan vormen.
  • Het is mogelijk patiëntengroepen te identificeren met een verhoogd risico op acute verergering van een chronische ziekte, zoals patiënten met een verhoogde kans op een COPD-exacerbatie.
  • ‘Kwetsbaarheid’ bij ouderen is een generiek waarschuwingssignaal voor een verhoogde kans op het optreden van acute geriatrische syndromen, zoals vallen, delier en acuut functieverlies.
  • Traag herstel van een tijdelijke verergering van een ziekte na blootstelling aan een stressor kan een generiek waarschuwingssignaal zijn voor patiënten met een chronische ziekte. Deze patiënten naderen namelijk een kantelpunt naar een langduriger verergering van hun ziekte.
  • Identificatie van generieke waarschuwingssignalen voor acute verergering van chronische ziekten kan de behandeling en begeleiding van chronisch zieken sterk verbeteren.

Leerdoelen

  • Vanwege de verwachte toename van patiënten met chronische ziekten, zullen acute verergeringen van het ziektebeeld een belangrijk deel van de ziektelast gaan vormen.
  • Het is voor meerdere ziekten mogelijk patiënten te identificeren met een verhoogd risico op acute verergeringen van het ziektebeeld.
  • ‘Kwetsbaarheid’ bij ouderen is een generiek waarschuwingssignaal voor de verhoogde kans op het optreden van acute geriatrische syndromen, zoals vallen, delier en acuut functieverlies.
  • Traag herstel van een tijdelijke verergering van een ziekte na blootstelling aan een stressor kan een waarschuwingssignaal zijn voor een meer permanente verslechtering met continue klachten.

Een sportieve, gehuwde man, die tot zijn 76e meerdere keren per week zwom, werd verwezen naar de polikliniek Geriatrie omdat hij het niet meer volhield om een baantje van 25 m te zwemmen. Wij stelden de diagnose ‘hartfalen’, met een beperkte linkerventrikelfunctie en een lichte pulmonale en perifere overvulling. Dit was ontstaan na een eerder doorgemaakt hartinfarct en een langdurig bestaande hoge bloeddruk (185/80 mmHg). Daarnaast had patiënt lichte cognitieve beperkingen op vasculaire basis, maar geen dementie. Wij namen hem op en stelden hem in op een onderhoudsbehandeling met een lisdiureticum (furosemide, 60 mg/dag), een ACE-remmer (lisinopril, 10 mg/dag) en een bètablokker (metoprolol met gereguleerde afgifte, 95 mg/dag). Patiënt herstelde binnen een week en had een goede volumebalans. Op het moment van ontslag woog hij 74 kg.

Patiënt bleef vervolgens bij zijn huisarts onder behandeling voor het hartfalen, tot hij na 3,5 jaar bij ons werd opgenomen met een asthma cardiale, uitgelokt door kortdurend NSAID-gebruik. Patiënt herstelde binnen 2 dagen na intraveneuze behandeling met furosemide. Vervolgens werd zijn onderhoudsmedicatie aangepast. Na 8 dagen kon hij weer naar huis. Patiënt woog op dat moment 72 kg. Binnen een halfjaar volgden nog 2 episodes met decompensatio cordis, waarbij patiënt steeds hogere doseringen diuretica en een langere opnameduur nodig had om te herstellen, oplopend van 8 tot 17 dagen. Een week na zijn laatste ontslag werd hij opnieuw opgenomen met een ernstig overvullingsbeeld. Patiënt reageerde niet meer op behandeling en overleed enkele dagen na opname.

Bij periodieke controles van patiënten met een chronische ziekte komt vaak de vraag op of er – opnieuw – een acute verslechtering dreigt. Een systematisch gebruik van vroege waarschuwingssignalen ontbreekt echter en mede daardoor zijn we vooral reactief in plaats van proactief in onze begeleiding.

Het herkennen van de steeds langer wordende herstelperiodes van onze patiënt als waarschuwingssignalen voor de toenemende kans op een nieuwe verslechtering, had ons mogelijk de kans geboden de behandeling en nazorg te intensiveren en met de patiënt beter over zijn beperkte levensverwachting te spreken. In dit artikel beschrijven wij de stand van zaken in het gebruik van vroege waarschuwingssignalen voor acute verslechtering van chronische ziekten in de klinische praktijk.

Beloopstypen

In Nederland lijden 5,3 miljoen mensen aan 1 of meer chronische ziekten.1 Veel chronische ziekten, zoals COPD, hartfalen en depressie, gaan gepaard met acute verergeringen die vaak leiden tot ziekenhuisopnames. Het natuurlijke beloop van chronische ziekten kan globaal in 3 patronen worden verdeeld: (a) chronische ziekten met herhaaldelijke aanvallen en ziektevrije episodes tussen de aanvallen door, ook wel ‘dynamische ziekten’ genoemd, bijvoorbeeld epilepsie, bipolaire stoornis, migraine en sommige hartritmestoornissen;2-6 (b) langzaam progressieve chronische ziekten met subacute exacerbaties, zoals periodes van infectie en toegenomen bronchusobstructie bij COPD en periodes van decompensatio cordis bij chronisch hartfalen (patiënten met deze aandoeningen hebben, in tegenstelling tot de eerste groep, ook beperkingen tussen de aanvallen door);7 (c) chronisch progressieve aandoeningen met slechts beperkte fluctuaties in ziekte-ernst, zoals de ziekte van Alzheimer. Aandoeningen van dit laatste type kunnen overigens wel gepaard gaan met acute complicaties door bijkomende ziekten, zoals een delier ten gevolge van een infectie. Bij sommige aandoeningen, zoals multiple sclerose, kan er sprake zijn van een combinatie van ziektepatronen.

In dit artikel bespreken wij mogelijke waarschuwingssignalen voor aanvallen en verergeringen bij verschillende chronische ziekten van het eerste en tweede patroon (tabel). We zullen enkele voorbeelden geven die duidelijk maken dat het herkennen van vroege waarschuwingssignalen de behandeling van patiënten met een chronische ziekte substantieel kan verbeteren.

Ziektespecifieke waarschuwingssignalen

Bij diverse chronische ziekten is met dwarsdoorsnede-onderzoek en longitudinaal onderzoek gekeken naar risicofactoren waarmee we patiënten zouden kunnen identificeren die een verhoogde kans hebben op een acute verslechtering van hun ziekte. Bij COPD leidde dat bijvoorbeeld tot een prognostische beslisregel die berust op het aantal exacerbaties in het voorgaande jaar, het aantal pakjaren, het niveau van de luchtwegobstructie (geforceerd expiratoir 1-secondevolume, FEV1) en een voorgeschiedenis van vaatlijden.8,9 Deze beslisregel blijkt een redelijk tot matig voorspellende waarde te hebben voor de identificatie van patiënten met 1 of meer exacerbaties in een periode van 24 maanden. Ook voor andere chronische ziekten met acute verslechteringen, zoals hartfalen, colitis ulcerosa en bipolaire stoornissen, zijn dergelijke prognostische analyses met vergelijkbaar succes uitgevoerd. Voor praktisch gebruik bij individuele patiënten zijn de voorspellende waarden in het algemeen echter te laag.

‘Frailty’ als waarschuwingssignaal bij ouderen

Bij ouderen met meerdere ziekten of verschillende functionele beperkingen wordt een dergelijke risicoanalyse uitgedrukt met het algemene begrip ‘kwetsbaarheid’ (‘frailty’ in de Angelsaksische literatuur). Een kwetsbare oudere is een oudere persoon met een groot risico op acute verslechteringen, met name in functioneren, mobiliteit en cognitie, bij relatief beperkte bijkomende ziekte of stress, of door de natuurlijke toevalsvariatie in het ziektebeloop.10,11

Eerder gaven wij in dit tijdschrift aan dat bijvoorbeeld een eerder doorgemaakt delier en een chronische achteruitgang in het algemene functioneren belangrijke waarschuwingssignalen zijn voor een toegenomen kans van deze patiënt op een nieuw delier bij een volgende operatieve ingreep.12Zo zijn er voorspelregels voor de identificatie van ouderen die een verhoogde kans hebben op acute verslechteringen als het optreden van valpartijen, delirante episodes, acute afhankelijkheid en ziekenhuisopnamen.10,11 Deze acute verslechteringen, ook wel acute geriatrische syndromen genoemd, bestaan meestal uit relatief simpele klinische presentaties, bijvoorbeeld valpartijen. Ze komen veel voor bij ouderen, zijn multifactorieel en hebben vaak ernstige gevolgen.13

Om kwetsbare ouderen in de eerste lijn te kunnen opsporen zijn in het Nationaal Programma Ouderenzorg meerdere instrumenten ontwikkeld, die in vervolgonderzoek redelijk betrouwbaar en valide zijn gebleken.14 Er ontbreekt echter nog een prospectieve, onderlinge vergelijking tussen deze instrumenten. De keuze voor een van deze instrumenten kan nu dus slechts op pragmatische gronden worden genomen, bijvoorbeeld op basis van de tijd die men nodig heeft voor de bepaling van de kwetsbaarheid volgens een bepaalde methode.

Zowel de waarschuwingssignalen voor specifieke ziekte-exacerbaties als die voor exacerbaties van chronische aandoeningen bij ouderen zijn gebaseerd op statische, niet snel veranderende parameters, die geen informatie geven over wannéér men een acute verslechtering kan verwachten. Het blijkt dan ook niet eenvoudig om op basis van dergelijke statische informatie de ontwikkeling van dagelijkse beperkingen in het laatste levensjaar goed te voorspellen. Meer predictieve informatie valt mogelijk wel te halen uit de kennis die inmiddels beschikbaar is over waarschuwingssignalen op basis van dynamische variabiliteitsparameters voor kantelpunten in complexe biologische systemen.

Generieke waarschuwingssignalen

Om de timing van acute verslechteringen te kunnen voorspellen, moeten over langere tijd gegevens over de variatie in dynamische signalen van individuele patiënten verzameld worden. In de intensivecaregeneeskunde bestaat hiermee tot nu toe de meeste ervaring; figuur 1 geeft een modelmatige uitleg van de begrippen die hierbij gebruikt worden.

De waarschuwingssignalen kunnen gedestilleerd worden uit parameters als bloeddruk, nierfunctie en lichaamstemperatuur, die door complexe, interacterende regelmechanismen via hiërarchisch geordende terugkoppelingen constant worden gehouden. Deze regelmechanismen zorgen bij chronische en dynamische ziekten voor stabilisering van het interne milieu bij externe en interne stressoren.

Er zijn allerlei factoren die deze stabiliteit kunnen verminderen. Slaaptekort of alcoholinname of -onttrekking kan bijvoorbeeld de kans op een epileptisch insult vergroten. Het kantelpunt waarbij neuronen bij epilepsie overgaan naar een insult wordt voorafgegaan door vertraging in het herstel van depolarisaties, een tragere oscillatiefrequentie en een grotere autocorrelatie in het eeg-signaal.15 Op basis van tijdreeksen van hersenactiviteit en symptomen, gemeten bij patiënten met epilepsie, zijn implanteerbare sensoren ontwikkeld die in een eerste innovatieve studie bij 11 van de 15 zeer moeilijk behandelbare epilepsiepatiënten in staat bleken om met een accuratesse van 65-100% insulten te voorspellen.16Dit maakt het mogelijk om tijdig anticiperende maatregelen te treffen, bijvoorbeeld niet autorijden of veranderen van medicatie. Soortgelijk onderzoek naar het voorspellen van een exacerbatie aan de hand van een individuele tijdsreeksanalyse is ook verricht met telemonitoring bij patiënten met COPD en astma. Het bleek mogelijk op basis van metingen op 7 achtereenvolgende dagen met een sensitiviteit van 80% en een specificiteit van 84% correct te voorspellen of op dat 8 al dan niet een astma-aanval zou optreden.17

Verlengde hersteltijd

In de wetenschap van complexe biologische systemen (‘systems biology’) is de verlenging van de hersteltijd of de vertraging van de herstelsnelheid een generiek waarschuwingssignaal. Wanneer zo’n complex systeem dicht bij zijn kantelpunt is, blijkt de herstelsnelheid geleidelijk tot nul te dalen. Er is geen herstel, maar alleen verslechtering mogelijk. Onderzoek naar biologische systemen, zoals blauwalgenpopulaties die door UV-stralingsstress kunnen instorten en klimaatveranderingen met kantelpunten naar relatief snelle opwarming of afkoeling, heeft dit fenomeen een stevige empirische basis gegeven.18-21 Het fenomeen van kritische afname van de herstelsnelheid als waarschuwingssignaal voor het naderen van een kantelpunt treedt mogelijk ook op bij chronische ziekten.

Flikkering

Bij sommige ziekten, zoals epilepsie en chronisch boezemfibrilleren, lijkt een zeer korte episode van neuronale epileptische activiteit respectievelijk verlies van sinusritme, een voorbode van een langer durende episode van insulten of boezemfibrilleren. Dit fenomeen van kleine en snel voorbijgaande oplaaiingen wordt ook wel ‘flikkering’ genoemd en is eveneens een generiek waarschuwingssignaal, dat ook in complexe ecosystemen voorkomt.4,22-23 Vertraagd herstel en ‘flikkering’ vormen het eerste bewijs voor het optreden van vroege waarschuwingssignalen bij transities naar acute ziekte toestanden bij chronische ziekten. Dit bewijs wordt ondersteund door de ervaringen met telemetrische toepassingen van dit theoretische concept bij moeilijk te stabiliseren patiënten met epilepsie en COPD.

Mechanisme

Mechanistische onderbouwing van het optreden van vertraagd herstel als waarschuwingssignaal vormt een volgende stap om de beloopstypen bij chronische ziekten beter te kunnen begrijpen. Feedbackmechanismen staan daarbij centraal. Een mooi voorbeeld zijn de terugkoppelingen die bij chronisch nierfalen de kans op uitdroging en overvulling moeten verkleinen. Om de vochtbalans te kunnen handhaven, bestaan er terugkoppelingen op neuro-endocrien, cardiovasculair, renaal en neuropsychologisch niveau. De betreffende feedbacklussen moeten er op verschillende niveaus voor zorgen dat externe stressoren, zoals een hittegolf en diuretica, worden weerstaan en dat de omslag naar uitdroging uitblijft.24 Bij een patiënt met chronisch nierfalen neemt de veerkracht van deze feedbackmechanismen af.

Externe factoren beïnvloeden deze regelmechanismen op een niet-lineaire wijze, in dit geval met bepaalde drempelwaarden. Zo neemt de kans op uitdroging bij ouderen pas bij een bepaalde buitentemperatuur sterk toe. In klassieke dorstexperimenten, waarin zowel ouderen als jongeren 24 h moesten dorsten, bleek dat de hersteltijd voor de vochtbalans bij oudere patiënten veel langer was.25 Hetzelfde werd gevonden voor de hersteltijd bij overvulling van ouderen met een beperkte nierfunctie die ad libitum mochten drinken. De vertraagde hersteltijden die in deze fysiologische experimenten werden gemeten, worden veroorzaakt door minder sterk gekoppelde en minder accurate regelmechanismen. Bij chronische ziekten is het evenzo aannemelijk dat vertraging van de hersteltijd een generiek en vroeg waarschuwingssignaal kan zijn voor het optreden van acute verslechteringen van chronische ziekten.

Praktijkvoorbeelden

De vertraging van de hersteltijd als voorbode van een acute verslechtering bij patiënten herkennen we intuïtief op globaal niveau. Enkele voorbeelden zijn: snelle heropnames van kwetsbare oudere patiënten die langzaam herstellen van een eerdere decompensatio cordis – zoals de patiënt in onze casus, traag herstel na een COPD-exacerbatie en traag herstel na een delier. Ook het algemeen functioneren herstelt traag bij kwetsbare ouderen na een acute verslechtering. Bovendien is het herstelproces vaak incompleet (figuur).

Uit het systematische overzicht van de literatuur dat we voor dit artikel uitvoerden (te vinden in het supplement) bleek dat er bij meerdere ziekten aanwijzingen zijn gevonden voor een langere hersteltijd als voorbode van een exacerbatie.Dat geldt bijvoorbeeld voor: (a) het verlengde QT-interval op het elektrocardiogram, als teken van een verlengde hersteltijd van hartspierdepolarisatie (dit identificeert patiënten die dichter bij een omslag naar een door medicatie uitgelokte acute ritmestoornis zijn, bijvoorbeeld torsade de pointes);4 (b) de toegenomen hersteltijd na een orthostatische bloeddrukdaling bij verandering van liggende naar staande houding, die voorspelt dat een oudere patiënt zich dichter bij het tijdstip van overlijden bevindt;26 (c) een langere periode voordat een patiënt na een urineweginfectie weer terug is op het oude niveau van dagelijks functioneren (adl). Dit laatste fenomeen voorspelt de nabijheid van het kantelpunt naar een delier of verder functieverlies.11,27

Recent is ook aannemelijk gemaakt dat het dagelijks polsen van de stemming waarschuwingssignalen oplevert voor een naderende depressie.28 Wanneer een patiënt met recidiverende depressies slecht tegen een tegenvaller kan en qua stemming langzaam herstelt van bijvoorbeeld het verliezen van zijn portemonnee, heeft hij een hogere kans op een terugval in een ernstige depressie. Bij een depressie spelen, net als bij hartfalen, veel biopsychosociale terugkoppelingsmechanismen een rol: een slecht gevoel zorgt ervoor dat patiënten sociaal contact vermijden, waardoor de stemming verder kan dalen. Een slechte stemming vermindert ook de geheugenfunctie, waardoor patiënten zich daar ongerust over maken en zich nog slechter gaan voelen. De begeleiders van deze patiënten kunnen dankzij die vroege waarschuwingssignalen tijdig voor meer compenserende sociale en emotionele prikkels zorgen, om verdere achteruitgang te voorkomen.

Conclusie

De aangehaalde voorbeelden illustreren de betekenis van deze vroege waarschuwingssignalen voor de klinische praktijk. Verdere toepassingen hiervan ontstaan waarschijnlijk snel uit de trend van toenemend gebruik van smartphones en allerlei sensoren om de gezondheids- en ziektetoestand van mensen van dag tot dag of van uur tot uur te volgen. Wil de beweging van persoonsgerichte gezondheidszorg (‘personalized medicine’) en zelfmonitoring (‘the quantified self’)29 naast preventie echt vruchten afwerpen bij behandeling, dan is nader onderzoek van tijdreeksen van waarschuwingssignalen bij chronisch zieken van groot belang.

Het model van kantelpunten uit de systeembiologie en de aanwijzingen voor verschijnselen als ‘flikkering’ en vertraging van de herstelsnelheid zijn ook in de geneeskunde kansen voor innovatie en kwaliteitsverbetering. Vooral bij patiënten met een moeilijk te controleren chronische ziekte is er winst te behalen als vroege waarschuwingssignalen individueel gemonitord zouden kunnen worden. Verder kan bestudering van deze intrigerende waarschuwingssignalen en herstelmechanismen ons begrip vergroten van de ‘patient journey’ bij een chronische ziekte. Dat is geen overbodige luxe, met 7 miljoen Nederlanders die minstens 1 chronische ziekte hebben en 3 miljoen Nederlanders met meerdere chronische ziekten in het verschiet.30

In de serie Oud, (g)een probleem? publiceren we het komend jaar een groot aantal artikelen over complexe zorg voor ouderen. De serie is deels gebaseerd op uitkomsten van het onderzoeksprogramma Nationaal Programma Ouderen. Jacobijn Gussekloo, hoogleraar huisartsgeneeskunde in het LUMC, en Marcel Olde Rikkert, hoogleraar geriatrie in het Radboudumc, vormen de gastredactie.

Literatuur

  1. VTV-2014. Trends in de toekomst. Bilthoven: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, 2014. www.eengezondernederland.nl/Trends_in_de_toekomst/Ziekten, geraadpleegd op 29 december 2014.

  2. Mackey MC, Glass L. Oscillation and chaos in physiological control systems. Science. 1977;197:287-9. doi:10.1126/science.267326. Medline

  3. Glass L, Mackey MC. From clocks to chaos: the rhythms of life. Princeton: Princeton University Press. 1988. p. 1-54.

  4. Haut SR, Bigal ME, Lipton RB. Chronic disorders with episodic manifestations: focus on epilepsy and migraine. Lancet Neurol. 2006;5:148-57. doi:10.1016/S1474-4422(06)70348-9 Medline

  5. Milton JG. Epilepsy as a dynamic disease: a tutorial of the past with an eye to the future. Epilepsy Behav. 2010;18:33-44. doi:10.1016/j.yebeh.2010.03.002. Medline

  6. Grace AA, Roden DM. Systems biology and cardiac arrhythmias. Lancet. 2012;380:1498-508. doi:10.1016/S0140-6736(12)61462-7 Medline

  7. Frey U, Suki B. Complexity of chronic asthma and chronic obstructive pulmonary disease: implications for risk assessment, and disease progression and control. Lancet. 2008;372:1088-99. doi:10.1016/S0140-6736(08)61450-6 Medline

  8. Bertens LC, Reitsma JB, Moons KG, et al. Development and validation of a model to predict the risk of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2013;8:493-9. doi:10.2147/COPD.S49609 Medline

  9. Park HW, Kim TW, Song WJ, et al. Prediction of asthma exacerbations in elderly adults: results of a 1-year prospective study. J Am Geriatr Soc. 2013;61:1631-2. doi:10.1111/jgs.12434 Medline

  10. Van Iersel MB, Jansen DR, Olde Rikkert MG. ‘Frailty’ bij ouderen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A183. Medline

  11. Clegg A, Young J, Iliffe S, Rikkert MO, Rockwood K. Frailty in elderly people. Lancet. 2013;381:752-62. doi:10.1016/S0140-6736(12)62167-9. Medline

  12. Schoon Y, van Iersel MB, Jacobsen DE, Smit JW, de Boer MJ, Olde Rikkert MG. Betere ziekenhuiszorg voor ouderen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6224. Medline

  13. Olde Rikkert MG, Rigaud AS, van Hoeyweghen RJ, de Graaf J. Geriatric syndromes: medical misnomer or progress in geriatrics? Neth J Med. 2003;61:83-7. Medline

  14. Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra. Thema Ouderenzorg. www.nfu.nl/thema/ouderenzorg, geraadpleegd op 29 december 2014.

  15. Kramer MA, Truccolo W, Eden UT, et al. Human seizures self-terminate across spatial scales via a critical transition. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109:21116-21. doi:10.1073/pnas.1210047110. Medline

  16. Cook MJ, O’Brien TJ, Berkovic SF, et al. Prediction of seizure likelihood with a long-term, implanted seizure advisory system in patients with drug-resistant epilepsy: a first-in-man study. Lancet Neurol. 2013;12:563-71. doi:10.1016/S1474-4422(13)70075-9. Medline

  17. Finkelstein J, Wood J. Predicting asthma exacerbations using artificial intelligence. Stud Health Technol Inform. 2013;190:56-8. Medline

  18. Scheffer M, Carpenter SR, Lenton TM, et al. Anticipating critical transitions. Science. 2012;338:344-8. doi:10.1126/science.1225244 Medline

  19. Veraart AJ, Faassen EJ, Dakos V, van Nes EH, Lürling M, Scheffer M. Recovery rates reflect distance to a tipping point in a living system. Nature. 2012;481:357-9. Medline

  20. Scheffer M, Bascompte J, Brock WA, et al. Early-warning signals for critical transitions. Nature. 2009;461:53-9. Medline

  21. Dakos V, Scheffer M, van Nes EH, Brovkin V, Petoukhov V, Held H. Slowing down as an early warning signal for abrupt climate change. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:14308-12. doi:10.1073/pnas.0802430105. Medline

  22. Wang R, Dearing JA, Langdon PG, et al. Flickering gives early warning signals of a critical transition to a eutrophic lake state. Nature. 2012;492:419-22. Medline

  23. Guckenheimer J, Harris-Warrick R, Peck J, Willms A. Bifurcation, bursting, and spike frequency adaptation. J Comput Neurosci. 1997;4:257-77. doi:10.1023/A:1008871803040 Medline

  24. Rikkert MG, Melis RJ, Claassen JA. Heat waves and dehydration in the elderly. BMJ. 2009;339:b2663. doi:10.1136/bmj.b2663 Medline

  25. Phillips PA, Rolls BJ, Ledingham JG, et al. Reduced thirst after water deprivation in healthy elderly men. N Engl J Med. 1984;311:753-9. doi:10.1056/NEJM198409203111202 Medline

  26. Lagro J, Schoon Y, Heerts I, et al. Impaired systolic blood pressure recovery directly after standing predicts mortality in older falls clinic patients. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69:471-8. doi:10.1093/gerona/glt111. Medline

  27. Donzé J, Lipsitz S, Bates DW, Schnipper JL. Causes and patterns of readmissions in patients with common comorbidities: retrospective cohort study. BMJ. 2013;347:f7171. Medline

  28. Van de Leemput IA, Wichers M, Cramer AO, et al. Critical slowing down as early warning for the onset and termination of depression. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:87-92. doi:10.1073/pnas.1312114110 Medline

  29. Iersel M, Lagro J, Melis R, Olde Rikkert M. Kwetsbaarheid op oudere leeftijd, hoe meten we dat? In: De meetbare mens. Rathenau Instituut, Utrecht, 2014.

  30. Hoeymans N, Harbers MM, Hilderink HB. Langer leven, meer ziekte, minder beperkingen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A7819.

Auteursinformatie

Radboudumc, afd. Geriatrie, Nijmegen.

Prof.dr. M.G.M. Olde Rikkert, geriater; dr. R.J.F. Melis, arts-epidemioloog; dr. J.A.H.R. Claassen, geriater

LUMC, afd. Neurologie, Leiden.

Prof.dr. M.D. Ferrari, neuroloog; dr. E.A. Tolner, neurowetenschapper (tevens: Leiden Center for Translational Neuroscience, LUMC, Leiden).

HagaZiekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Den Haag.

Dr. J. Lagro, internist-ouderengeneeskunde.

Wageningen University, afd. Aquatische Ecologie en Waterkwaliteitsbeheer, Wageningen.

Prof.dr. M. Scheffer, bioloog.

Contact prof.dr. M.G.M. Olde Rikkert

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Verantwoording

Prof.dr. Joep L.R.M. Smeets, hoogleraar cardiologie in het Radboudumc, gaf commentaar op eerdere versies van dit artikel.

Auteur Belangenverstrengeling
Marcel G.M. Olde Rikkert ICMJE-formulier
René J.F. Melis ICMJE-formulier
Jurgen A.H.R. Claassen ICMJE-formulier
Michel D. Ferrari ICMJE-formulier
Joep Lagro ICMJE-formulier
Else A. Tolner ICMJE-formulier
Marten Scheffer ICMJE-formulier

Reacties