Waarom sommige protonpompremmers meer gelijk zijn dan andere

Klinische praktijk
Marten H. Otten
J.F.F. (Frits) Lekkerkerker
Chris J.J. Mulder
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B414
Abstract
Download PDF

Dames en Heren,

Na het beschikbaar komen van generieke protonpompremmers (PPI’s) ontstond in ons land een levendige discussie over de effectiviteit van deze preparaten.1 Sommige ervaringen gaven huisartsen, internisten en maag-, darm- en leverartsen het gevoel dat de generieke preparaten soms minder effectief waren dan de betreffende merkgeneesmiddelen. In deze les beschrijven wij 2 casussen van patiënten bij wie vervanging van het merkgeneesmiddel door het generieke omeprazol klinische gevolgen had. Hiermee willen wij niet aantonen dat generieke preparaten inferieur zijn aan merkgeneesmiddelen. Wel vestigen wij uw aandacht op de complexe situatie rond generieke en therapeutische substitutie en geven wij enkele mogelijke verklaringen waarom PPI’s in individuele gevallen in effectiviteit van elkaar kunnen verschillen en hoe dit probleem kan worden ondervangen.

Patiënt A, een 61-jarige chirurg, maakt zich ongerust, omdat vast voedsel de laatste tijd in zijn slokdarm blijft steken. Zijn eetlust en gewicht zijn niet veranderd. Hij is bang voor slokdarmkanker. Bij gastroscopie worden een kleine hernia diaphragmatica en refluxoesofagitis graad B gevonden (zie voor de gradering het kader ‘Uitleg’). De opluchting is groot. Na het onderzoek toont hij zich verbaasd, want hij gebruikt toch al meer dan 15 jaar een ‘losecje’ zonder ooit last gehad te hebben. Dan realiseert hij zich dat enige tijd geleden deze spécialité vervangen is door dezelfde dosering generiek omeprazol. Patiënt gaat weer de oude medicatie gebruiken en wordt klachtenvrij.

Patiënt B, een 59-jarige vrouw, wordt verwezen met het alarmsymptoom dysfagie. De huisarts is bang voor ‘barrett-problemen’, omdat patiënte al vele jaren voor reflux behandeld wordt. Haar eetlust is sinds 3 maanden verminderd en het voedsel blijft achter het borstbeen steken. Ze is 4 kg afgevallen. Gastroscopie toont refluxoesofagitis graad A. De diagnose luidt ‘exacerbatie van lang bestaande refluxziekte’. Patiënte is opgelucht. Waardoor deze exacerbatie is ontstaan is onduidelijk ─­ totdat patiënte vertelt dat haar huisarts enkele maanden tevoren de tabletten Pantozol (pantoprazol) heeft vervangen door generieke omeprazol. Nadat ze de oude medicatie weer gaat gebruiken, verdwijnen haar klachten.

Beide patiënten krijgen kort na vervanging van hun oorspronkelijke antirefluxmedicatie het alarmsymptoom dysfagie. De klachten worden veroorzaakt door een exacerbatie van de refluxziekte. Factoren als toename van de ernst van het ziektebeeld en afgenomen therapietrouw kunnen hierbij een rol spelen. Maar de tijdsrelatie met de substitutie en het herstel na hervatting van het gebruik van het merkgeneesmiddel suggereren dat de werking van de producten bij deze personen verschilt.

Generieke en therapeutische substitutie

Naast deze overeenkomst is er ook verschil tussen de casussen. Bij patiënt A wordt Losec Mups (omeprazol) vervangen door generiek omeprazol. Wanneer de werkzame stof in beide producten gelijk is, spreken we van ‘generieke substitutie’. In casus B vervangt omeprazol het spécialité pantoprazol. Deze vorm van substitutie, waarbij de werkzame stoffen verschillen, wordt ‘therapeutische substitutie’ genoemd.

Equivalentie van geneesmiddelen

Om een generiek preparaat te laten registreren, moet men volgens Europese normen met geprotocolleerd onderzoek aantonen dat het middel in wezen equivalent is aan het merkgeneesmiddel.

Er bestaan 3 vormen van equivalentie.

Farmaceutische equivalentie. Twee preparaten bevatten dezelfde hoeveelheid en kwaliteit van de werkzame stof in vergelijkbare galenische vorm.

Bio-equivalentie. De biologische beschikbaarheid van twee middelen wordt vastgesteld door farmacokinetisch onderzoek bij tenminste 12 gezonde proefpersonen; bij PPI’s gaat het meestal om 30-40 proefpersonen.2 De farmacokinetiek van het nieuwe middel, afgemeten aan de oppervlakte onder de tijd-plasmaconcentratiecurve (‘area under the curve’; AUC) en aan de maximale plasmaconcentratie (Cmax), is gelijk aan die van het oude, met een 90%-betrouwbaarheidsinterval van 80-125%. Deze eis garandeert dat de resorptie niet meer dan 20-25% verschilt. In de praktijk blijkt dit verschil meestal minder dan 5% te zijn.3

Therapeutische equivalentie. Twee middelen zijn even effectief en veilig wanneer dit door klinisch vergelijkend dubbelblind onderzoek is aangetoond.

Voor registratie van een generiek preparaat bij het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) zijn alleen farmaceutische equivalentie en bio-equivalentie vereist. De gelijkwaardige werking wordt door het CBG gegarandeerd voor generieke, maar niet voor therapeutische substitutie.1

Zuurbestendige coating voor protonpompremmers

Omdat protonpompremmers degraderen in een zuurmilieu, hebben ze een zuurbestendige coating nodig. De coating van generica moet volgens richtlijnen van de Europese Farmacopee onderzocht worden.4 Bij een pH van 1,0 mag er in 2 h tijd op 37°C geen afgifte van de werkzame stof zijn. Na toevoeging van een buffer tot een pH van 6,8 wordt het afgiftepatroon per 10 min gemeten. Een vergelijkend Nederlands onderzoek tussen 6 generica en Losec Mups laat zien dat er bij een pH van 1,0 bij geen van alle afgifte optreedt.5 Na toevoeging van de buffer geven alle preparaten een vergelijkbare hoeveelheid omeprazol af. Echter, de snelheid van afgifte varieert. Bij alle proeven is de afgifte van het spécialité het langzaamst. Dit laat zien dat er een goede protectie bij een pH van 1,0 bestaat, maar dat de zuurbestendige coatings bij hogere pH-waarden verschillende kenmerken vertonen.

Casuïstiek levert geen bewijs

Na de komst van generiek omeprazol hebben behandelaars gemerkt dat een aantal patiënten na omzetting van hun behandeling op het generieke preparaat meer refluxklachten kregen. Er is hierover veel geschreven en gespeculeerd, maar het bewijs dat generiek omeprazol therapeutisch minder effectief is dan het spécialité is niet geleverd. Ook onze casuïstiek bewijst dat niet. Patiënt A heeft door generieke substitutie meer klachten gekregen. Patiënt B heeft dezelfde ervaring na therapeutische substitutie. Om werkelijk aan te tonen dat een generiek preparaat minder goed werkt, dat wil zeggen dat er geen therapeutische equivalentie bestaat, zou dubbelblind vergelijkend onderzoek verricht moeten worden. Met inmiddels meer dan 50 generieke vormen van omeprazol, lansoprazol en tegenwoordig ook pantoprazol is dit geen optie.

Waarom lijkt generiek soms minder effectief?

Deze vraag is niet gemakkelijk te beantwoorden. Casus B is het eenvoudigst. Hier gaat het om therapeutische substitutie, want de werkzame stof verschilt. Men zou daarom kunnen stellen dat in dit individuele geval voor patiënt B pantoprazol als geneesmiddel een betere keuze lijkt dan omeprazol.

Voor patiënt A ligt de zaak gecompliceerder. Hier wordt eenzelfde hoeveelheid van dezelfde stof in een vergelijkbare vorm gegeven. Zoals het CBG stelt: op grond van de bio-equivalentie mag men eenzelfde werking en effectiviteit verwachten.1 De variatie in effectiviteit die door velen toch is gesignaleerd, zou verschillende oorzaken kunnen hebben.

Bifasisch metabolisme van maagzuurremmers. Protonpompremmers zijn werkzaam door irreversibele binding aan een geactiveerde protonpomp. De pomp wordt door gastrine en histamine uit de maagwand geactiveerd onder invloed van voeding. De effectiviteit van PPI’s hangt dus af van het aantal geactiveerde protonpompen en de gelijktijdige beschikbaarheid van een PPI. Dit luistert vrij nauw, omdat PPI’s slechts een korte halfwaardetijd hebben, van ongeveer 1 h. Bovendien worden er steeds nieuwe protonpompen aangemaakt: per dag 30% van het totaal.6 Hierdoor bereikt de medicatie pas na enkele dagen haar volle sterkte.

PPI’s beïnvloeden hun eigen metabolisme door de intragastrische pH te verhogen. De maagzuurresistente coating zal sneller uiteenvallen naarmate de pH hoger wordt. Hoe eerder een PPI aan zuur wordt blootgesteld, hoe meer kans op denaturatie en dus verminderde beschikbaarheid. Als de generieke preparaten sneller uiteenvallen, bijvoorbeeld reeds bij pH 4, kunnen ze door denaturatie minder werkzaam worden.

Een andere verklaring kan zijn dat bij het sneller vrijkomen van de PPI er een steilere piekconcentratie ontstaat met een relatief kortere effectieve plasmaspiegel en een beperktere kans om een geactiveerde protonpomp te blokkeren.7 Door deze complexe metabole interacties zouden relatief kleine verschillen in dissolutie en absorptie tot een klinisch onvoorspelbaar effect kunnen leiden.

Variabele maagzuurresistente coating . Het aangehaalde Nederlandse dissolutieonderzoek toont duidelijk aan dat de zuurresistentie van coatings heterogeen is.5 Bij een pH van 1,0 zijn alle producten goed zuurresistent, maar zodra de pH hoger wordt, ontstaan er verschillen in dissolutiesnelheid.5 Dat deze in-vitroverschillen ook tot biologisch meetbare verschillen kunnen leiden, wordt duidelijk uit een open onderzoek met 7 gezonde vrijwilligers. Bij hen werd de 24-uurs-pH in de maag gemeten na 7 dagen behandeling met omeprazol 10 mg als merkgeneesmiddel, na 3 generieke producten en na placebo.8 Alle preparaten veroorzaakten een significante stijging van de gemiddelde pH ten opzichte van placebo. Zowel de totale gemiddelde pH over 24 h als de duur van de tijd waarin de pH > 4,0 was, had een significant grotere individuele variatie bij de generieke producten dan bij het merkproduct. Hieruit zou men kunnen afleiden dat verschillen in coating bij individuele patiënten klinische gevolgen kunnen hebben.

Verschillen na langdurig gebruik. Bio-equivalentie van generieke protonpompremmers wordt in principe slechts na één orale dosis beoordeeld. Bij een halfwaardetijd van 1 h bestaat immers geen gevaar voor accumulatie. Toch is het voorstelbaar dat PPI’s door verhoging van de intragastrische pH na meervoudige doses een ander klinisch effect sorteren. Bij 40 proefpersonen werd tussen een generiek product en het merkpreparaat omeprazol een verschil in de farmacokinetische parameters AUC, tijdsduur tot de maximale plasmaconcentratie (Tmax) en Cmax gevonden, dat groter werd na 5 dagen continu gebruik.9 Met name het grote verschil in Tmax van respectievelijk 1,13 en 1,82 h was opvallend. Deze data zijn niet zonder meer overdraagbaar naar Nederlandse preparaten, maar ze geven aan dat als bio-equivalent geteste producten in vivo van elkaar kunnen verschillen en dat dit verschil door een meervoudige dosering kan toenemen.

Beschouwing

Na het aflopen van het patent op omeprazol kwamen in korte tijd veel generieke preparaten op de markt. Artsen zagen regelmatig dat patiënten na substitutie meer refluxklachten kregen. Ook onze casussen zijn hiervan een voorbeeld. De ervaringen waren te talrijk en te universeel om er sceptisch over te doen en aan te nemen dat ze bij een nieuwe ontwikkeling horen.

Hoe is deze observatie te rijmen met de legitieme stelling van het CBG dat bij bio-equivalentie een vergelijkbaar therapeutisch resultaat verwacht mag worden?

In de eerste plaats gaat de stelling van het CBG alleen op voor generieke substitutie. In de praktijk blijkt er, zoals in casus B, soms sprake te zijn van therapeutische substitutie.

Ten tweede is het percentage patiënten dat last krijgt niet erg hoog, namelijk 8-12.5 Maar omdat in korte tijd zoveel patiënten overgezet werden op de behandeling met een generiek middel, viel het fenomeen op.

In de derde plaats zullen alleen patiënten last hebben bij wie het generieke preparaat slechter werkt. Wanneer het effectiever is dan het merkgeneesmiddel, wat ook kan gebeuren, zal de patiënt niets merken.

Ten vierde beschikten we vóór de komst van de generica over 5 vergelijkbare producten.10 Na 2002 werden dit er tientallen, waardoor de potentiële variatie in maagzuurresistente coating navenant toenam.

Uit meerdere publicaties blijkt dat de coating van generica bij een pH van 1,0 goed bestand is tegen de lage zuurgraad van de maag.5 Maar bij hogere pH-waardes komen er grotere verschillen om de hoek kijken. Dit is de aannemelijkste verklaring voor de wisselende therapeutische effecten, ook al worden die niet bij het bio-equivalentieonderzoek aangetoond.

Dames en Heren, inmiddels is de discussie over de effectiviteit van generieke PPI’s geluwd. We zijn vertrouwd geraakt met de bestaande variaties in effectiviteit. De literatuur leert dat er bij refluxpatiënten een aanzienlijke variatie in individuele gevoeligheid bestaat.11 Voor huisartsen speelt vaak ook nog de onzekerheid of er wel sprake is van refluxziekte ─ het onderscheid met functionele dyspepsie kan lastig zijn.

Wanneer het therapeutisch effect van een PPI onvoldoende is, kan men de volgende stappen overwegen: (a) de therapietrouw controleren; (b) adviseren de PPI 30 min vóór het eten in te nemen;12 (c) de PPI 2 maal daags doseren; (d) de dosering tot het maximum verhogen; en (e) overschakelen op een ander middel. Hiermee is het vrijwel altijd mogelijk om zuurgerelateerde refluxklachten onder controle te krijgen. Als ondanks deze maatregelen de klachten onvoldoende worden verholpen, kan men endoscopie of verwijzing naar een MDL-arts overwegen.

Uitleg

  • Endoscopische classificatie van refluxoesofagitis volgens Los Angeles:

  • Graad A: één of meer mucosascheurtjes ≤ 5 mm, waarin per scheurtje niet meer dan één top van een mucosaplooi voorkomt.

  • Graad B: als graad A, maar de scheurtjes zijn > 5 mm lang.

  • Graad C: mucosascheuren die over de toppen van ≥ 2 mucosaplooien verlopen, maar die in totaal minder dan 75% van de omtrek van de oesofagus beslaan.

  • Graad D: mucosascheuren die tenminste 75% van de omtrek van de oesofagus beslaan.

Leerpunten

  • Wanneer men bij het gebruik van een protonpompremmer overschakelt van een merkgeneesmiddel naar een generiek equivalent, blijken de klachten soms terug te keren.

  • Generieke protonpompremmers en spécialités verschillen niet in werkzame stof van elkaar, maar vooral in hun zuurresistente coating. Hierdoor kunnen verschillen in klinische effectiviteit ontstaan.

  • Wanneer het therapeutisch effect onvoldoende is, kan men verschillende dingen doen: de therapietrouw controleren, adviseren om het middel 30 min vóór het eten in te nemen, het middel 2 maal daags doseren, de dosering tot het maximum verhogen of overschakelen op een ander middel. Hiermee lukt het vrijwel altijd om zuurgerelateerde refluxklachten onder controle te krijgen.

Literatuur
  1. Maliepaard M, Lekkerkerker F. Een babylonische spraakverwarring. Pharm Weekbl. 2006;15:516-7.

  2. Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98. Rev 1. Londen: European Medicines Agency; 2001.

  3. Henderson JD, Esham RH. Generic substitution: issues for problematic drugs. South Med J. 2001;94:16-21.

  4. Dissolution test for solid dosage forms. In: European Pharmacopoeia. 4th ed. Straatsburg: Council of Europe; 2002. p. 194-7.

  5. Tahmassian R, van der Zee PH. De patiënt had toch gelijk. Pharm Weekbl. 2005;26:877-8.

  6. Lind T, Cederberg C, Ekenved G. Effect of omeprazol ─ a gastric proton pump initiator ─ on pentagastrin stimulated acid secretion in man. Gut. 1983;24:270-6.

  7. Howden CW. Immediate-release proton-pump inhibitor therapy ─ potential advantages. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22(Suppl 3):25-30.

  8. Shimatani T, Inoue M, Kuriowa T, Xu J, Mieno H, Tazuma S. Acid-suppressive effect of generic omeprazole: comparison of three brands of generic omeprazole with original omeprazole. Dig Liver Dis. 2006;38:554-9.

  9. Elkoshi Z, Behr D, Mirimsky A, Tsvetkov I, Danon A. Multiple-dose studies can be a more sensitive assessment for bioequivalence than single-dose studies. The case with omeprazole. Clin Drug Investig. 2002;22:585-92.

  10. Horn JR, Howden CW. Similarities and differences among delayed-release proton-pump inhibitors formulations. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22(Suppl 3):20-4.

  11. Katz PO, Frissora C. The pharmacology and clinical relevance of proton pump inhibitors. Curr Gastroenterol Rep. 2002;4:459-62.

  12. Hatlebakk JG, Katz PO, Castell DO. Proton pump inhibitors: better acid suppression when taken before a meal than without a meal. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14:1267-72.

Auteursinformatie

Meander Medisch Centrum, afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Amersfoort.

Dr. M.H. Otten, maag-, darm- en leverarts.

College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Den Haag.

Dr. J.F.F. Lekkerkerker, internist-klinisch farmacoloog.

VU Medisch Centrum, afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Amsterdam.

Prof.dr. C.J.J. Mulder, maag-, darm- en leverarts.

Contact dr. M.H. Otten (mh.otten@meandermc.nl)

Verantwoording

Belangenconflict: vrijblijvende ondersteuning werd verleend door de medische afdelingen van AstraZeneca en Nycomed.
Aanvaard op 10 mei 2009

Gerelateerde artikelen

Reacties

F.
Floris Strumphler

Dank voor dit interessante artikel. Ik las echter dat de auteurs gesponsord werden door AstraZeneca. Hier schrik ik van. Hoe objectief zijn zij dan nog? In de VS noemt men dit belangenverstrengeling. Uit evidence-based onderzoek is gebleken dat door de farmaceutische industrie gesponsorde onderzoeken en publicaties in het algemeen niet voldoende onafhankelijk zijn, ondanks andere beweringen. Er treedt hoe dan ook bias op. Bedenk dat de bewering dat specialités soms beter werken dan een generiek preparaat heel 'toevallig' heel erg in het belang is van geldschieter AstraZeneca. Jammer hoor..

Floris Strumphler, huisarts te Zwolle

Marten Otten.
Marten Otten.

Dank voor deze terechte vraag naar onafhankelijkheid.
De verklaring van het probleem van de variabele effectiviteit van protonpompremmers heeft ons veel hoofdbrekens gekost.
Immers, wanneer men met gerandomiseerd en dubbelblind onderzoek de verschillende merkproducten vergelijkt, blijken ze qua effectiviteit niet veel van elkaar te verschillen. Daarnaast heeft equivalentieonderzoek bij gezonde proefpersonen aangetoond dat resorptie van de actieve stof voor generieke preparaten gelijkwaardig is aan die van merkproducten. Bovendien blijkt deze gelijkwaardigheid ook te bestaan na inname van een vetrijke maaltijd (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Lekkerkerker). Na een dergelijke maaltijd neemt wel de absolute absorptie voor beide producten af. Daarom wordt ook geadviseerd om een PPI altijd 30 minuten voor het eten in te nemen.
Hoe komt het dan dat in de dagelijkse praktijk er merkbaar verschil in effectiviteit van de PPI’s bestaat, zoals blijkt uit onder andere onze casuïstiek? Het is een uitvoerige zoektocht in de literatuur geweest voor wij onze drie complementaire hypotheses hebben kunnen opstellen. Daarbij hebben we ook ongeconditioneerd gebruik mogen maken van de kennis en middelen van de medische afdelingen van AstraZeneca en Nycomed. Wij dachten er goed aan te doen, in het kader van bronvermelding, dit als mogelijke belangenverstrengeling te melden. Daarnaast is er door de referenten en de redactie van het NTvG een aantal belangrijke suggesties gedaan, die allen tot een duidelijke verbetering van het manuscript en de hypotheses hebben geleid.

Marten Otten, Frits Lekkerkerker en Chris Mulder

 

L
Offerhaus

De titel van de klinische les van Otten e.a. suggereert - in de geest van Orwell - eigenlijk het tegendeel, nl. dat er therapeutische verschillen zouden kunnen zijn tussen fabrieks- en generieke preparaten enerzijds, en tussen verschillende PPI's anderzijds. Met twee rudimentair beschreven ziektegevallen is de wetenschappelijke grond voor deze bewering echter niet of nauwelijks houdbaar. Ook de schrijvers geven dat volmondig toe. De suggestieve opmerking dat "artsen regelmatig zagen dat patienten na substitutie meer refluxklachten kregen" mist dan ook iedere kwantitatieve onderbouwing. Het is goed, dat gewezen wordt op de tekortkomingen van de "biofarmaceutische" methode voor het aantonen van equivalentie van, dan wel verschillen tussen de onderscheiden PPI's en hun preparaten, zoals die door het CBG werd ontwikkeld onder de toenmalige verantwoordelijkheid van een van de auteurs. De vele schakels tussen de dosis van de PPI en de uiteindelijke klinische werkzaamheid laten nauwelijks enige conclusie over het karakter en de omvang van de relatie toe. Men zou, zoals de schrijvers stellen, moeten aannemen, dat bioequivalentie gelijk staat met gelijke klinische werkzaamheid, maar in de klinische praktijk klopt dat allerminst. Helaas laat het artikel ons in het duister over de vele, goed gedocumenteerde, achtergronden van de gemelde variaties; de afhankelijkheid van de fysieke vormgeving van de gecoate capsules, van de grote verschillen tussen resorptie en metabolisme tussen de in de handel zijnde PPI's, van de afhankelijkheid van de stofwisseling van verschillen in het cytochroom P450 systeem, en het polymorfisme van CYP2C19 en CYP3A4, dat bijvoorbeeld kan betekenen dat een werkzame dosering aangepast zou moeten worden aan de ethnische afkomst van de patiënt (Shi e.a., Eur J Clin Pharmacol 2008;64:935-51).

Ook de in het artikel gegeven beschrijving van het werkingsmechanisme van de PPI's vervalt in onnodige simplificaties en is ten dele onjuist; de moleculair-farmacologische gang van zaken is aanzienlijk complexer en indirecter, hetgeen het vrijwel ontbreken van een relatie tussen dosis en werkzaamheid nog duidelijker verklaart (Dollery, Therapeutic Drugs, Omeprazole. Vol.2: O17-O20). PPI's zijn farmacologisch onwerkzame zogenaamde "pro-drugs", die pas in het zure milieu van het pariëtale maagwandepitheel geactiveerd worden door omzetting in sulfeenzuur- en sulfonamidederivaten; door middel van een zwavelbrugbinding aan cysteïne wordt een complex gevormd, dat een subeenheid van waterstof/kalium-ATP-ase (de "pomp") remt.

Verrassenderwijze ondersteunen deze gegevens de uiteindelijke conclusie van de schrijvers, dat het juiste middel en de juiste dosering eigenlijk alleen door "trial and error" kunnen worden bepaald. Of men zich hierbij wil laten leiden door "generieke" dan wel "therapeutische" substitutie speelt dan geen doorslaggevende rol. Deze "Les" kan de behandelaar dus eigenlijk weinig of niets leren. Overigens kan veel nuttige informatie worden gevonden in het uitvioerige recente artikel over hetzelfde onderwerp in het Geneesmiddelebulletin (Herrath D von, vert. M.W.v.d.Linden, GeBu 2009;43:37-43), dat tot stand gekomen is zonder vrijblijvende ondersteuning van de belanghebbende fabrikanten.

L. Offerhaus, internist NP EU/phare

Marten
Otten

Het commentaar van collega Offerhaus verraadt een expert in complexe farmacotherapeutische dynamiek en interacties. Zijn referentie naar het GEBU-artikel geeft inderdaad waardevolle complementaire informatie voor de geïnteresseerde lezer. Toch is de essentie van onze klinische les anders.
In ons artikel wijzen wij op het fenomeen dat bij dezelfde patiënt, dus géén invloed van cytochroom polymorfisme of prodrug metabolisme, er een verschil in werkzaamheid van protonpompremmers kan bestaan. Nog steeds merken huisartsen, internisten en MDL-artsen in de dagelijkse praktijk dat patiënten een verschil in effectiviteit van PPI´s kunnen ervaren na een soms zelfs onbedoelde wisseling van product. Dit fenomeen is ook kwantitatief onderzocht, weliswaar in open onderzoeken. Bij 5254 patiënten uit 4 apotheken werd het switch gedrag bij gebruik van twee generieke middelen omeprazol en seroxat vergeleken. Voor seroxat bleek dit percentage 1,1% en voor omeprazol 20%. De auteurs wijzen wel op een aantal factoren die dit hogere percentage kunnen beïnvloeden. Een ander onderzoek beschrijft 2130 patiënten die kort tevoren waren omgezet naar generiek omeprazol. Van hen kregen 672 (31%) binnen 6 maanden een andere PPI voorgeschreven. 74% ging terug naar het oorspronkelijke product. 
Ons artikel beoogt de vaak lastig te begrijpen verschillen in effectiviteit van PPIs uit te leggen, wanneer producten met de zelfde werkzame stof worden gesubstitueerd. Shi stelt in het door Offerhaus geciteerde artikel: “For all PPIs, there is a clear relationship between drug exposure (area under the plasma concentration/time curve) and the pharmacodynamic response (inhibition of acid secretion).” Deze stelling is de basis voor de equivalentie beoordeling die het CBG hanteert. Bij de afzonderlijke patiënt echter is er sprake is van een intra-individuele vergelijking van effectiviteit. Hierdoor vervallen overwegingen over een snel of langzaam metabolisme en verschillen in werking van het maagdarmkanaal. Slechts de mogelijkheid van differentiatie in drug release door verschillen in zuurresistente coating blijft dan over. Het onderzoek van Van der Zee en de in ons artikel genoemde artikelen tonen aan dat die verschillen bij PPI´s in aanzienlijke mate bestaan.1
Naar wij hopen hebben wij met onze klinische les een bijdrage geleverd aan het lastige begrip hoe het komt dat sommige PPI´s inderdaad meer gelijk zijn dan andere en op welke wijze je daar in de praktijk mee kunt omgaan. Wij hebben daarbij vooral het belang van de patiënt en zijn behandelend arts voor ogen gehad. Zij moeten samen hun weg vinden in een woud van tientallen generieke producten.

Referenties
1. Tahmassian R, Zee van der PH. De patiënt had toch gelijk. Pharm Weekblad 2005;26:877
2. Switching between different proton-pump inhibitors (PPI’s) Utrecht: PHARMO institute 2005.

Marten Otten
Frits Lekkerkerker
Chris Mulder

 

Floris Strumphler
Floris Strumphler

Ik lees 'Omdat protonpompremmers degraderen in een zuurmilieu, hebben ze een zuurbestendige coating nodig' (onder het kopje 'Zuurbestendige coating voor protonpompremmers'). Later staat er 'Bij een pH van 1,0 zijn alle producten goed zuurresistent, maar zodra de pH hoger wordt, ontstaan er verschillen in dissolutiesnelheid.' (onder het subkopje 'Variabele maagzuurresistente coating). Dit is vreemd. Eerst staat er dat de protonpompremmers uiteen kunnen vallen als het milieu te zuur is, en vervolgens wordt gemeld dat dit gebeurt als het milieu te basisch (alkalisch) is. Welke van deze 2 stellingen is waar? (Ik neem aan de eerste.) Een hogere pH betekent namelijk een lagere zuurgraad. Dit is duidelijk voor eenieder met een bèta-opleiding.
Hoe is het te rijmen dat een omeprazolpreparaat makkelijker uiteen zou vallen bij een minder zuur milieu? Is dit uit te leggen of klopt het gewoon niet? (Dat laatste verwacht ik.)
Wij huisartsen worden gemangeld omdat enerzijds Astra beweert dat Nexium of Losec beter is, anderzijds zullen we door minister Klink op ons inkomen worden gekort als we de patiënten niet overzetten op omeprazol. Ik lever graag inkomen in voor de goede zaak. Daarom hoop ik door u met wetenschappelijke argumenten overtuigd te worden.

Floris Strumphler, huisarts te Zwolle