Vitamine D-intoxicatie; echt en onecht
Open

Commentaar
07-10-1990
J.H.M. Lockefeer
Zie ook het artikel op bl. 1959.

Ernstige, langdurig bestaande hypercalciëmie als gevolg van vitamine D-intoxicatie blijkt, zoals Kerstens et al. in dit tijdschriftnummer beschrijven, nog steeds voor te komen.1 Meestal wordt de intoxicatie veroorzaakt door grote doses vitamine D die ter behandeling van aandoeningen zoals hypoparathyreoïdie, vitamine D-resistente rachitis en osteomalacie worden toegediend. Ook medisch niet-geïndiceerde stootdoses, die onder andere gegeven worden bij reumatoïde artritis, ziekte van Paget, osteoporose, perniones en andere huidafwijkingen, blijken nogal eens de oorzaak van vitamine D-intoxicatie te zijn. Een vorm van zogenaamde pseudo-vitamine D-intoxicatie werd onlangs in dit tijdschrift beschreven bij een patiënt met hypercalciëmie bij sarcoïdose als gevolg van de vorming van de meest actieve metaboliet van vitamine D 1,25-dihydroxycolecalciferol (1,25-(OH)2D3), ook wel calcitriol genoemd, in het granulomateuze weefsel.2 Behalve van onechte of pseudo-intoxicatie zou men ook kunnen spreken van ‘inappropriate secretie van calcitriol’.

Vitamine D is te beschouwen als een prohormoon dat in de huid onder invloed van ultraviolet licht uit 7-dehydrocolesterol ontstaat. In de microsomen van de levercellen vindt door hydroxylering van het 25e C-atoom de eerste stap van activering plaats onder vorming van 25-hydroxycolecalciferol (25-OHD3); het grootste gedeelte van het aanwezige vitamine D3 wordt in 25-OHD3 omgezet, dat dus kwantitatief de belangrijkste metaboliet van vitamine D is. Bij vermoeden van vitamine D-intoxicatie is het daarom van belang in het bloed het gehalte te bepalen van 25-OHD3, dat een halfwaardetijd heeft van 15 tot 20 dagen; een verhoogd 25-OHD3-gehalte is dan namelijk bewijzend. De later plaatsvindende 1?-hydroxylering van het 1e C-atoom in de mitochondriën van de proximale-niertubuluscellen, waardoor 1,25-(OH)2D3 ontstaat, is niet aan substraat gebonden, maar wordt gestimuleerd door het parathyreoïdhormoon (PTH) en een laag intracellulair fosfaatgehalte, terwijl het gevormde 1,25-(OH)2D3 zelf via terugkoppeling de 1?-hydroxylase-activiteit remt.

Bij fysiologische concentraties is 25-OHD3 biologisch inactief, omdat de 1,25-(OH)2D3-receptoren van de doelwitcellen een affiniteit voor 25-OHD3 hebben die slechts 1500 bedraagt van die voor 1,25-(OH)2D3. Zeer grote hoeveelheden 25-OHD3 kunnen evenals 1,25-(OH)2D3 de calciumresorptie in het maag-darmkanaal en de calciumefflux uit het bot echter doen toenemen. Door het verhoogde calciumgehalte in het serum zal de PTH-secretie door de bijschildklieren afnemen en daardoor zal ook de vorming van 1,25-(OH)2D3 in de nieren verminderen. Het serumgehalte van deze vitamine D-metaboliet zal bij vitamine D-intoxicatie in het algemeen dan ook lager dan normaal zijn.

Als vitamine D als geneesmiddel wordt toegediend, werkt het cumulatief, doordat het gedurende lange perioden in vet- en spierweefsel wordt opgeslagen. Het is dan ook van belang om bij toediening van grote doses vitamine D regelmatig het serumcalciumgehalte (gerelateerd aan het albuminegehalte in het serum) te bepalen. Bij de interpretatie van deze calciumwaarden moet men zich bij iedere gelegenheid realiseren dat deze het gecombineerde effect van vele weken tot maanden therapie representeren. Een stijgend serumcalciumgehalte zal in het algemeen reden moeten zijn de behandeling te stoppen.

Aan de actieve metabolieten van vitamine D wordt bij indicatie van vitamine D-toediening zoals bij hypoparathyreoïdie, vitamine D-resistente rachitis en chronische nierinsufficiëntie in het algemeen de voorkeur gegeven. De halfwaardetijd is beduidend korter (1 tot 2 dagen voor 1?-OHD3 en 15 uur voor 1,25-(OH)2D3) en de dosering is daarom veel beter in de hand te houden.

De behandeling van vitamine D-intoxicatie is allereerst gericht op het voorkómen van de complicaties van de hypercalciëmie, onder andere door een ruime toevoer van vocht. Glucocorticosteroïden remmen de door vitamine D-metabolieten bewerkstelligde resorptie van calcium in de darm en de door osteoclasten teweeggebrachte mobilisering van calcium uit het bot. Toediening ervan vormt dan ook de hoeksteen bij de behandeling van vitamine D-intoxicatie. Geneesmiddelen die de microsomale enzymen in de lever induceren, zoals barbituraten en fenytoïne, blijken de vorming van andere vitamine D-metabolieten dan 25-OHD3 die ook in grote hoeveelheden biologisch inactief zijn, te stimuleren. Deze middelen worden, zeker als glucocorticosteroïden ineffectief of ongewenst zijn, door sommige auteurs bij vitamine D-intoxicatie aanbevolen.3 Iqbal et al. dachten aanvankelijk dat glutethimide hetzelfde effect had, maar bij nader inzien heeft het middel een additioneel remmend effect op het 1?-hydroxylase-enzym in de nieren.4

Toen Papapoulos et al. in 1979 wisten aan te tonen dat patiënten met sarcoïdose en hypercalciëmie een verhoogd gehalte van 1,25-(OH)2D3 in het bloed hebben,5 Barbour et al. later een dialysepatiënt zonder nieren met sarcoïdose en hypercalciëmie beschreven met eveneens verhoogde concentraties van 1,25,(OH)2D3 in het bloed,6 en Adams et al. in 1983 meldden dat alveolaire macrofagen, afkomstig van patiënten met sarcoïdose en hypercalciëmie, in vitro in staat zijn 1,25-(OH)2D3 te synthetiseren,7 was een belangrijke stap gezet in de oplossing van het mysterie van de rol van vitamine D bij het ontstaan van hypercalciëmie en (of) hypercalciurie bij sarcoïdose. Sindsdien is de kennis op dit gebied in een stroomversnelling geraakt en zijn er vele publikaties over dit onderwerp verschenen.

Homogenaat van lymfeklieren van een patiënt met sarcoïdose bleek 25-OHD3 om te kunnen zetten in 1,25-(OH)2D3, terwijl homogenaten van lymfeklieren van patiënten zonder deze aandoening hiertoe niet in staat waren.8 Ook andere granulomateuze aandoeningen blijken gepaard te kunnen gaan met hypercalciëmie als gevolg van ectopische 1,25-(OH)2D3-produktie: tuberculose, eosinofiel granuloom, histoplasmose, candidiasis, coccidioidomycose, berylliose, lepra, maar ook Hodgkin- en non-Hodgkin-lymfomen. Zeer bijzonder is de ziektegeschiedenis van een 33-jarige genotypisch mannelijke transseksueel. Patiënt kreeg om kosmetische redenen silicone-injecties toegediend in gelaat en borsten waarna zich hypercalciëmie ontwikkelde met verhoogde 1,25-(OH)2D3-spiegels in het bloed, zeer waarschijnlijk ten gevolge van ectopische 1,25-(OH)2D3-vorming in multipele granulomen ter plaatse van de injecties.9

De ectopische 1,25-(OH)2D3-produktie in granulomateus weefsel blijkt nauwelijks gebonden te zijn aan regulerende factoren zoals 1,25-(OH)2D3-vorming in de nieren en is ook ongevoelig voor de terugkoppeling van het 1,25-(OH)2D3 zelf; de activiteit van het 1?-hydroxylase in de macrofagen is dan ook zeer afhankelijk van de hoeveelheid substraat dat aanwezig is. Bij verhoogd aanbod van vitamine D (overmatige blootstelling aan zonlicht, vitamine D-rijke voeding) kunnen zeer hoge spiegels van 1,25-(OH)2D3 of -D2 in het bloed gevonden worden. Patiënten met granulomateuze ziekten hebben in het algemeen, evenals patiënten die exogeen te veel 1,25-(OH)2D3 of 1?-OHD3 krijgen toegediend, een hoog 1,25-(OH)2D3-gehalte in het bloed. Het PTH-gehalte in het serum daarentegen is onderdrukt en de 25-OHD3-spiegel is in het algemeen normaal.

De behandeling van pseudo-vitamine D-intoxicatie bestaat evenals die van vitamine D-intoxicatie uit toediening van glucocorticosteroïden. Corticoïden hebben een negatief effect op de vorming van granulomen en lijken het 1?-hydroxylase in de macrofagen te kunnen remmen. Ook hydroxychloroquine lijkt deze laatste eigenschap te bezitten en is daarom een goed alternatief of een eventuele aanvulling, zeker als corticosteroïden gecontraïndiceerd zijn.1011

Een belangrijke ontwikkeling die wellicht ook verband houdt met het vorige onderwerp, betreft de rol die 1,25-(OH)2D3 speelt in het immuunsysteem. Aanvankelijk was het niet geheel duidelijk hoe 1,25-(OH)2D3 de botresorptie stimuleert, omdat er geen receptoren voor deze vitamine D-metaboliet in osteoclasten konden worden aangetoond. Deze receptoren bleken wel aanwezig te zijn in osteoblasten, zodat de mineraliserende werking van 1,25-(OH)2D3 op ongemineraliseerd bot (osteoïd) hiermee verklaard was. Uit onderzoekingen is nu komen vast te staan dat monocyten ook receptoren voor calcitriol bezitten en zich onder invloed van 1,25-(OH)2D3 kunnen differentiëren tot multinucleaire macrofagen en osteoclasten. Monocyten zelf zijn, zoals in weefselkweken is aangetoond, ook in staat bot te resorberen en oefenen bovendien een positieve invloed uit op de afscheiding van lymfokines door geactiveerde lymfocyten, zoals onder andere de osteoclast activerende factor. Deze bevindingen zijn interessant, omdat ook aangetoond is dat 1,25-(OH)2D3 de groei van monoblasten kan remmen en de uitrijping tot monocyt en differentiatie tot macrofaag kan stimuleren.12 Overigens blijken niet alleen monocyten, maar ook geactiveerde T-en B-lymfocyten receptoren voor calcitriol te bezitten.1314 Het mogelijke belang van de rol van 1,25-(OH)2D3 bij immuunreacties zou kunnen worden afgeleid uit de vaak gestoorde immuniteit en de frequent terugkerende infecties bij vitamine D-deficiëntie.

Gelet op de hoge 1,25-(OH)2D3-spiegels in het bloed bij granulomateuze aandoeningen met als gevolg hypercalciëmie en (of) hypercalciurie komt het nu zeer belangwekkend voor dat alveolaire macrofagen van patiënten met sarcoïdose in staat zijn 1,25-(OH)2D3 te vormen. Deze vitamine D-metaboliet heeft immers zoals een monokine invloed op de differentiatie van monocyt tot macrofaag en op de fusie van macrofagen tot grote meerkernige vormen (polykaryonen).15 De ter plaatse van de granulomen hoge concentraties van 1,25-(OH)2D3 zouden samen met mediatoren zoals interferon en een macrofaagmigratie remmende factor op paracriene of autocriene wijze de granuloomvorming weer bevorderen, waardoor een vicieuze cirkel ontstaat. Glucocorticosteroïden lijken evenals hydroxychloroquine dit ronddraaiende wiel tot stilstand te kunnen brengen. Deze hypothesen stellen de plaats van calcitriol bij het ontstaan van sarcoïdose en de betekenis van glucocorticosteroïden en hydroxychloroquine bij de behandeling van deze aandoening in een meer helder daglicht.

Literatuur

  1. Kerstens PJSM, Ditzhuijsen ThJM van, Tongeren JHM van.Megadoses vitamine D: progressieve geneeskunde?Ned Tijdschr Geneeskd 1990; 134:1959-61.

  2. Janssen JAMJL, Pols HAP, Baggen MGA, Birkenhäger JC.Hypercalciëmie bij sarcoïdose.Ned Tijdschr Geneeskd 1989; 133:2399-402.

  3. Lukaszkiewicz J, Prosynska K, Lorenc R, Ludwiczak H.Hepatic microsomal enzyme induction: treatment of vitamin D poisoning in a 7month old baby. Br Med J 1987; 295: 1173.

  4. Iqbal SJ, Taylor WH, Fraher LJ, O'Riordan JLH.Glutethimide and circulating 1,25-dihydroxyvitamin D in vitamin Dintoxication. Br Med J 1988; 297: 902-3.

  5. Papapoulos SE, Clemens TL, Fraher LJ, Lewin IG, SandlerLM, O'Riordan JLH. 1,25-Dihydroxycholecalciferol in the pathogenesis ofthe hypercalcaemia of sarcoidosis. Lancet 1979; i: 627-30.

  6. Barbour GL, Coburn JW, Slatopolsky E, Norman AW, Horst RL.Hypercalcemia in an anephric patient with sarcoidosis: evidence forextrarenal generation of 1,25-dihydroxyvitamin D. N Engl J Med 1981; 305:440-3.

  7. Adams JS, Singer FR, Gacad MA, et al. Isolation andstructural identification of 1,25-dihydroxyvitamin D3 produced bycultured alveolar macrophages in sarcoidosis. J Clin Endocrinol Metab 1985;60: 960-6.

  8. Mason RS, Frankel Th, Chan Y-L, Lissner D, Posen S.Vitamin D conversion by sarcoid lymph node homogenate. Ann Intern Med 1984;100: 59-61.

  9. Kozeny GA, Barbato AL, Bansal VK, Vertuno LL, Hano JE.Hypercalcemia associated with silicone-induced granulomas. N Engl J Med 1984;311: 1103-5.

  10. O'Leary TJ, Jones G, Yip A, Lohnes D, Cohanim M,Yendt ER. The effects of chloroquine on serum 1,25-dihydroxyvitamin D andcalcium metabolism in sarcoidosis. N Engl J Med 1986; 315: 727-30.

  11. Barré PE, Gascon-Barré M, Meakins JL,Gotzman D. Hydroxychloroquine treatment of hypercalcemia in a patient withsarcoidosis undergoing hemodialysis. Am J Med 1987; 82: 1259-62.

  12. Rigby WFC, Shen L, Ball ED, Guyre PM, Fanger MW.Differentiation of a human monocytic cell line by 1,25-dihydroxyvitaminD3 (calcitriol): a morphologic, phenotypic, and functionalanalysis. Blood 1984; 64: 1110-5.

  13. Peacock M, Jones S, Clemens TL, et al. High affinity1,25-(OH)2-vitamin D3 receptors in a humanmonocyte-like cell line (U937) and in a cloned human T lymphocyte. In: NormanAS, Schaefer K, Herrath D von, Grigoleit HG, eds. Vitamin D: chemical,biochemical and clinical endocrinology and metabolism. Berlin: Walter deGruyter, 1982: 83-5.

  14. Provvedini DM, Tsoukas CD, Deftos LJ, Manolagas SC.1,25-Dihydroxyvitamin D3 receptors in human leukocytes. Science1983; 221: 1181-3.

  15. Abe E, Miyaura C, Tanaka H, et al. 1,25-DihydroxyvitaminD3 promotes fusion of mouse alveolar macrophages both by a directmechanism and by spleen cell-mediated indirect mechanism. Proc Natl Acad SciUSA 1983; 80: 5583-7.