Een systematische review en meta-analyse

Verhoogde mortaliteit bij patiënten met een metaal-op-metaal heupprothese*

Onderzoek
Bart G. Pijls
Jennifer M.T.A. Meessen
Jan W. Schoones
Marta Fiocco
Huub J.L. van der Heide
Art Sedrakyan
Rob G.H.H. Nelissen
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D1162
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Het bepalen van de mortaliteit bij patiënten met een metaal-op-metaal (MOM) heupprothese vergeleken met patiënten met een niet-metaal-op-metaal (niet-MOM) heupprothese.

Opzet

Systematische review, meta-analyse en meta-regressieanalyse (registratie: PROSPERO 2014:CRD42014007417).

Methode

We zochten naar relevante studies in PubMed, Medline, Embase, Cochrane, Web of Science, CINAHL, Academic Search Premier, ScienceDirect, Wiley en trialregisters. We includeerden zowel gerandomiseerde klinische onderzoeken als observationele studies waarin patiënten met MOM heupprotheses en niet-MOM heupprotheses met elkaar werden vergeleken. We gebruikten meta-regressieanalyse om het effect van mogelijke modificerende factoren zoals de follow-upduur te evalueren.

Resultaten

We includeerden 47 artikelen met in totaal 4000 patiënten in gerandomiseerde studies en 500.000 patiënten in observationele studies. ‘Random effect’-meta-analyse liet een risicoverschil zien van 0,7% (95%-BI: 0,0-2,3) ten nadele van MOM heupprotheses. Er was heterogeniteit tussen de studies (I2: 42%) die kon worden verklaard door verschillen in follow-upduur. Voor studies met een follow-upduur van meer dan 10 jaar was het risicoverschil 8,5% (95%-BI: 5,8-11,2; I2: 0%) ten nadele van MOM heupprotheses. Additionele subgroepanalyses en meta-regressieanalyse gaven geen aanwijzingen voor andere modificerende factoren dan de follow-upduur.

Conclusie

De resultaten van de meta-analyse suggereren dat 10 jaar na plaatsing van een heupprothese de mortaliteit bij patiënten met een MOM heupprothese verhoogd zou kunnen zijn in vergelijking met patiënten met een niet-MOM heupprothese.

Leerdoelen
  • Het revisiepercentage wegens falen van de prothese is bij bepaalde metaal-op-metaal (MOM) heupprotheses beduidend hoger dan bij conventionele niet-MOM heupprotheses.
  • MOM heupprotheses worden sinds 2012 in Nederland niet meer in de dagelijkse praktijk gebruikt.
  • Patiënten met MOM heupprotheses kunnen verhoogde concentraties metalen (kobalt en chroom) in het bloed hebben.
  • Er zijn aanwijzingen dat 10 jaar na plaatsing van een MOM heupprothese de mortaliteit bij deze patiënten hoger is dan bij patiënten met niet-MOM heupprothese.
  • Vanwege mogelijke verhoogde mortaliteit bij patiënten met een MOM heupprothese is het raadzaam deze patiënten nauwgezet te controleren, vooral 10 jaar nadat de prothese is geplaatst.
  • Voor nieuwe implantaten is een gefaseerde klinische introductie nodig waarbij rekening gehouden wordt met bijwerkingen op de lange termijn.

artikel

Inleiding

De metaal-op-metaal (MOM) heupprothese is een type prothese waarbij de metalen prothesekop beweegt in een kom van metaal. Deze prothese kwam in de jaren 70 op de markt en verdween van de markt door tegenvallende resultaten. Rond 2000 werd een nieuwere generatie MOM heupprotheses geïntroduceerd met de claim dat deze slijtvaster waren dan de oudere generatie en daarmee dus voordelen hadden wanneer deze bij jongere actieve mensen werden geïmplanteerd.1 Het revisiepercentage wegens falen van de prothese was bij bepaalde MOM heupprotheses echter beduidend hoger dan bij de conventionele niet-MOM prothese. Daarom adviseerde de Nederlandse Orthopaedische Vereniging haar leden de MOM heupprothese niet meer te plaatsen.1,2 In Nederland worden de MOM heupprotheses sinds 2012 niet meer gebruikt.

Naast de verhoogde kans op een revisieoperatie zijn er zorgen over verhoogde mortaliteit bij patiënten met een MOM heupprothese. Een langetermijnstudie naar MOM heupprotheses van een oudere generatie rapporteerde dat de mortaliteit voor patiënten met een MOM heupprothese verhoogd was vergeleken met patiënten met een niet-MOM heupprothese.3 Twee recente registerstudies daarentegen lieten geen verhoogde mortaliteit zien bij de nieuwere generatie MOM heupprotheses.4,5 Bij een analyse van mortaliteit kunnen registerstudies echter onderhevig zijn aan confounding van de resultaten.6 Wij verrichtten daarom een systematische review en meta-analyse met als doel de mortaliteit te bepalen bij patiënten met een MOM heupprothese vergeleken met patiënten met een niet-MOM heupprothese.

Methode

We zochten naar relevante studies die verschenen waren tot en met maart 2015 in PubMed, MEDLINE, EMBASE, Web of Science, Cochrane, CINAHL en Academic Search Premier. We zochten ook in de ‘journal publisher’ databases ScienceDirect en Wiley. Referenties van geïncludeerde artikelen werden gescreend op relevante studies. Tevens zochten we in trialregisters (clinicaltrails.gov; WHO International Clinical Trials Registry Platform; Multi-register; Dutch Trial Registry) naar relevante studies die nog niet gepubliceerd waren.

Originele studies die patiënten met een MOM heupprothese vergeleken met patiënten met een niet-MOM heupprothese en die ten minste 3 maanden follow-up hadden, waren geschikt voor inclusie. Studies die geen mortaliteit of morbiditeit (gedefinieerd als complicaties van de operatie of algemeen medische ‘events’ zoals nierfalen, cardiomyopathie of carcinomen) rapporteerden, werden geëxcludeerd. Details van de evaluatie en de resultaten van morbiditeit zijn terug te vinden in ons oorspronkelijke artikel.7

Risico op bias

We beoordeelden het risico op bias voor alle geïncludeerde studies met behulp van de CLEAR-NPT-checklist en de ‘Cochrane risk of bias’-tabel. De CLEAR-NPT-checklist is specifiek ontwikkeld voor niet-farmacologische trials en omvat onder andere items die de standaardisatie van de interventie en de invloed van de zorgverlener beoordelen.8 We hebben geen artikelen geëxcludeerd op basis van hoog risico op bias. Wel werden items uit deze checklist meegenomen in de meta-regressieanalyse.

Statistische analyse

De primaire uitkomstmaten van deze meta-analyse waren de gepoolde risicoverschillen in mortaliteit tussen patiënten met een MOM en een niet-MOM heupprothese. We gebruikten een ‘random effect’-model om het risicoverschil van afzonderlijke studies te poolen. Daarmee konden wij een gepoold risicoverschil met het bijbehorende betrouwbaarheidsinterval schatten. We gebruikten de inverse-variantiemethode, die meer gewicht geeft aan grotere studies.

Gerandomiseerde studies van de oude en de nieuwe generatie MOM heupprothese en observationele studies van de oude generatie MOM heupprothese werden meegenomen in de meta-analyse. We rapporteerden de resultaten van observationele studies van de nieuwe generatie MOM heupprotheses op individuele basis zonder deze mee te nemen in de meta-analyse. De reden hiervoor is dat er aanwijzingen zijn uit de literatuur dat de resultaten van deze studies onderhevig zijn aan confounding.6

De mate van heterogeniteit werd bepaald door visuele inspectie van de forest plots, en door berekening van de I-kwadraat (I2). De I2 schat het percentage variatie in een meta-analyse die kan worden toegekend aan heterogeniteit. In de aanwezigheid van heterogeniteit en als de data het toelieten pasten we meta-regressie toe met vooraf gedefinieerde factoren, die zijn vastgelegd in het PROSPERO-protocol (PROSPERO 2014:CRD42014007417). Deze factoren waren: type MOM heupprothese (resurfacing vs. niet-resurfacing), type niet-MOM lager, diameter van de kop van de heupprothese, fixatiemethode, indicatie voor de heupprothese (primaire versus secundaire artrose), methodologische items van de CLEAR-NPT-checklist en de ‘Cochrane risk of bias’-tabel, follow-upduur, gemiddelde leeftijd ten tijde van de operatie, verhouding man:vrouw en ASA-scores.

Om publicatiebias te beoordelen maakten we een funnelplot. Als deze asymmetrisch was of als we publicatiebias verwachtten op basis van de trialregisters, gebruikten we de ‘trim-and-fill’-methode en cumulatieve meta-analyse om inzicht te krijgen in de grootte en richting van de publicatiebias. In het oorspronkelijke artikel staan alle verdere details van de zoekstrategie, de in- en exclusiecriteria, de analyse van het risico op bias, de gegevensverzameling en de statistische analyse.7

Resultaten

Studieselectie

De zoekstrategie van gerandomiseerde studies leverde 649 unieke artikelen op, waarvan 111 uit de trialregisters (figuur a). Na screenen op titel en abstract bleven 77 artikelen over. Uiteindelijk includeerden we 38 artikelen in de meta-analyse; 25 hiervan rapporteerden mortaliteit.

De zoekstrategie van observationele studies leverde 288 unieke artikelen op (figuur b). Na screenen op titel en abstract bleven er 28 artikelen over. Uiteindelijk includeerden we 9 artikelen met gegevens over mortaliteit in de systematische review.

Studiekenmerken

De geïncludeerde studies waren gepubliceerd in de periode 1975-2014. De follow-upduur varieerde van 0,33 jaar tot 17 jaar. In alle gerandomiseerde studies die gegevens over mortaliteit rapporteerden waren MOM heupprotheses van de nieuwe generatie gebruikt. In 8 van de 9 observationele studies waren bij alle patiënten of in elk geval een deel van de patiënten MOM heupprotheses van de nieuwe generatie toegepast, in 1 observationele studie alleen MOM heupprotheses van de oude generatie.

De individuele resultaten van de 8 observationele studies naar de nieuwe generatie MOM heupprotheses zijn terug te vinden in ons oorspronkelijke artikel;7 die van de studie met MOM heupprotheses van de oude generatie hebben we meegenomen in de meta-analyse.3

In totaal zijn er voor de meta-analyse van mortaliteitsgegevens 26 studies meegenomen met 4448 patiënten.

Risico op bias en publicatiebias

Bij alle studies waren er problemen met geblindeerde toewijzing van patiënten aan de studiearmen (‘allocation concealment’) en de blindering van patiënten, zorgverleners en onderzoekers. Sterke punten van alle studies waren 100% compliantie met de behandeling, een gelijke follow-upduur voor MOM en niet-MOM heupprotheses en een gelijke bekwaamheid en ervaring van de operateurs voor de MOM en niet-MOM heupprotheses. Meer details van het risico op bias is te vinden in ons oorspronkelijke artikel.7

De funnelplot, trim-and-fit-analyse en cumulatieve meta-analyse lieten zien dat de potentiële invloed van publicatiebias op de resultaten klein was. Voor de details van deze analyses verwijzen wij naar ons oorspronkelijke artikel.7

Gepoolde analyses

De meta-analyse, die was gebaseerd op een random-effectmodel, liet een risicoverschil zien van 0,7% ten nadele van de MOM heupprothese (95%-BI: 0,0-2,3); I2 bedroeg 42%. Dit geeft aan dat er sprake was van heterogeniteit. De heterogeniteit kon worden verklaard door verschillen in follow-upduur: voor studies met een follow-upduur van meer dan 10 jaar was het risicoverschil 8,5% (95%-BI: 5,8-11,2; I2: 0%) ten nadele van MOM heupprotheses (tabel). Hiervoor gebruikten wij ongecorrigeerde gegevens van de observationele studie.3 Als we gecorrigeerde gegevens van de observationele studie gebruiken is het risicoverschil 4,4% (95%-BI: 1,4-7,4) voor studies met een follow-upduur van meer dan 10 jaar. De forestplot die dit risicoverschil laat zien is te vinden in dit supplement. Beperken we de analyse tot alleen RCT’s, dan komen we uit op een risicoverschil van 4,9% (95%-BI: -1,6-11,5) voor studies met een follow-upduur van meer dan 10 jaar.

Additionele subgroepanalyses en meta-regressie gaven geen aanwijzingen voor andere factoren met een modificerende invloed op de resultaten dan de follow-upduur. Sensitiviteitsanalyses waarbij telkens een studie werd weggelaten uit de meta-analyses – zogenoemde ‘leave-one-out’-analyse – lieten zien dat de resultaten van de meta-analyse niet door één enkele studie significant beïnvloed werden.

Observationele studies

De observationele studie met patiënten die MOM heupprotheses van de oude generatie hadden, liet een trend zien naar verhoogde mortaliteit bij patiënten met een MOM heupprothese vergeleken met patiënten met een niet-MOM heupprothese; de ‘incidence rate’-ratio was 1,05.3 Dit komt overeen met de resultaten van de RCT’s.

De observationele studies met nieuwe-generatie-MOM-heupprotheses daarentegen lieten verlaagde mortaliteit zien bij patiënten met een MOM vergeleken met patiënten die een niet-MOM heupprothese hadden; de hazardratio’s varieerden tussen 0,51 en 0,90. Dit is in tegenstelling met de resultaten van de RCT’s en de observationele studie met oude-generatie-MOM-heupprotheses. Ons oorspronkelijke artikel geeft de resultaten van observationele studies op individuele basis.7

Beschouwing

De resultaten van de meta-analyse suggereren dat 10 jaar na plaatsing van de heupprothese de mortaliteit bij patiënten met MOM heupprotheses verhoogd zou kunnen zijn vergeleken met patiënten met niet-MOM heupprotheses. Binnen 10 jaar na plaatsing van de heupprothese vonden we geen verschil. Dat het verschil pas na 10 jaar duidelijk wordt kan betekenen dat er sprake is van een latentieperiode. Daarnaast is er mogelijk een dosis-responsrelatie: hoe langer de blootstelling aan de MOM heupprothese, hoe hoger de mortaliteit vergeleken met patiënten die een niet-MOM heupprothese hebben.

Het is niet duidelijk waar dit verschil in mortaliteit door komt. Een mogelijke verklaring kan liggen in de verhoogde concentraties metalen die patiënten met MOM heupprotheses in het bloed kunnen hebben.9,10 De verhoogde metaalconcentraties kunnen lokale en systemische reacties geven, zoals nefrotoxiteit, cardiotoxiteit en mogelijke carcinogene effecten.9,11 Het gaat dan om verhoogde concentraties kobalt en chroom. Het International Agency for Research on Cancer heeft bepaalde vormen van kobalt en chroom als carcinogeen of mogelijk carcinogeen voor mensen geclassificeerd.12 Blootstelling aan chroom door inname of inhalatie geeft een verhoogd risico op longcarcinoom, sinonasaalcarcinoom en maagcarcinoom.13-15 Het is echter de vraag of ook chronisch verhoogde kobalt- of chroomspiegels in het bloed bij patiënten met een MOM heupprothese gepaard gaan met een verhoogd risico op carcinomen,11 en zo ja, welke carcinomen dat dan zijn.

Het is belangrijk dat patiënten met een MOM heupprothese nauwgezet gecontroleerd worden, vooral als zij de prothese al meer dan 10 jaar hebben. Om te achterhalen welke patiënten het meeste risico lopen is het belangrijk te kijken naar de gegevens over sterfte op de lange termijn in reeds gepubliceerde gerandomiseerde studies en de relatie tussen het aantal persoonsjaren met een MOM heupprothese en het risico op overlijden te analyseren aan de hand van studies en gegevens uit protheseregisters.

De mogelijk verhoogde mortaliteit bij patiënten met een MOM heupprothese laat duidelijk zien dat het invoeren van nieuwe of aangepaste protheses niet zonder risico is. Er kunnen zich namelijk nieuwe en onverwachte bijwerkingen voordoen op zowel de korte als de lange termijn, waaronder verhoogde mortaliteit. Een gefaseerde klinische introductie van nieuwe implantaten is daarom dringend nodig.

Conclusie

De resultaten van de meta-analyse suggereren dat bij patiënten met een MOM heupprothese de mortaliteit 10 jaar na plaatsing van de prothese verhoogd kan zijn in vergelijking met patiënten met een niet-MOM heupprothese.

Literatuur
  1. Nelissen RGHH. Metaal-op-metaal heupprothesen niet langer gebruikt. Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160:A9835.

  2. IGZ. Metaal op metaal heupimplantaten. De keten voor de kwaliteitsborging van medische hulpmiddelen moet beter functioneren. Den Haag: Inspectie voor de Gezondheidszorg; 2013.

  3. Visuri T, Borg H, Pulkkinen P, Paavolainen P, Pukkala E. A retrospective comparative study of mortality and causes of death among patients with metal-on-metal and metal-on-polyethylene total hip prostheses in primary osteoarthritis after a long-term follow-up. BMC Musculoskelet Disord. 2010;11:78. Medlinedoi:10.1186/1471-2474-11-78

  4. Kendal AR, Prieto-Alhambra D, Arden NK, Carr A, Judge A. Mortality rates at 10 years after metal-on-metal hip resurfacing compared with total hip replacement in England: retrospective cohort analysis of hospital episode statistics. BMJ. 2013;347:f6549. Medlinedoi:10.1136/bmj.f6549

  5. McMinn DJ, Snell KI, Daniel J, Treacy RB, Pynsent PB, Riley RD. Mortality and implant revision rates of hip arthroplasty in patients with osteoarthritis: registry based cohort study. BMJ. 2012;344:e3319. Medlinedoi:10.1136/bmj.e3319

  6. Kandala NB, Connock M, Pulikottil-Jacobs R, et al. Response to two recent BMJ papers on mortality after hip replacement: comparative modelling study. BMJ. 2014;348:g1506. Medline

  7. Pijls BG, Meessen JM, Schoones JW, et al. Increased mortality in metal-on-metal versus non-metal-on-metal primary total hip arthroplasty at 10 years and longer follow-up: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2016;11:e0156051. Medline

  8. Boutron I, Moher D, Tugwell P, et al. A checklist to evaluate a report of a nonpharmacological trial (CLEAR NPT) was developed using consensus. J Clin Epidemiol. 2005;58:1233-40. Medlinedoi:10.1016/j.jclinepi.2005.05.004

  9. Hartmann A, Hannemann F, Lützner J, et al. Metal ion concentrations in body fluids after implantation of hip replacements with metal-on-metal bearingsystematic review of clinical and epidemiological studies. PLoS ONE. 2013;8:e70359. Medlinedoi:10.1371/journal.pone.0070359

  10. Engh CA, MacDonald SJ, Sritulanondha S, Korczak A, Naudie D, Engh C. Metal ion levels after metal-on-metal total hip arthroplasty: a five-year, prospective randomized trial. J Bone Joint Surg Am. 2014;96:448-55. Medlinedoi:10.2106/JBJS.M.00164

  11. Visuri T, Pukkala E, Paavolainen P, Pulkkinen P, Riska EB. Cancer risk after metal on metal and polyethylene on metal total hip arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 1996;329(Suppl):S280-9.

  12. Straif K, Benbrahim-Tallaa L, Baan R, et al; WHO International Agency for Research on Cancer Monograph Working Group. A review of human carcinogensPart C: metals, arsenic, dusts, and fibres. Lancet Oncol. 2009;10:453-4. Medlinedoi:10.1016/S1470-2045(09)70134-2

  13. Beaumont JJ, Sedman RM, Reynolds SD, et al. Cancer mortality in a Chinese population exposed to hexavalent chromium in drinking water. Epidemiology. 2008;19:12-23. Medlinedoi:10.1097/EDE.0b013e31815cea4c

  14. Moulin JJ, Wild P, Romazini S, et al. Lung cancer risk in hard-metal workers. Am J Epidemiol. 1998;148:241-8. Medlinedoi:10.1093/oxfordjournals.aje.a009631

  15. Binazzi A, Ferrante P, Marinaccio A. Occupational exposure and sinonasal cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2015;15:49. Medlinedoi:10.1186/s12885-015-1042-2

Auteursinformatie

* Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in PLoS One (2016;11: e0156051) met als titel ‘Increased mortality in metal-on-metal versus non-metal-on-metal primary total hip arthroplasty at 10 years and longer follow-up: a systematic review and meta-analysis’. Afgedrukt met toestemming.

Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden.

Afd. Orthopaedie: dr. B.G. Pijls, aios orthopedie; drs. J.M.T.A. Meessen, promovendus; dr. H.J.L. van der Heide, orthopedisch chirurg; prof.dr. R.G.H.H. Nelissen, orthopedisch chirurg.

Walaeus Bibliotheek: drs. J.W. Schoones, medisch informatiespecialist.

Afd. Medische Statistiek: dr. M. Fiocco, statisticus (tevens Mathematical Institute, Universiteit Leiden).

Weill Cornell Medical College, Dept. of Healthcare Policy and Research, Medical Device Epidemiology (MDEpiNet) Science and Infrastructure Center, New York, VS.

Prof. A. Sedrakyan, MD PhD, hoogleraar gezondheidszorgbeleid en -onderzoek.

Contact dr. B.G. Pijls (b.g.c.w.pijls@lumc.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: R. Nelissen is lid van het International Medical Device Regulators Forum, bestuurslid van de Landelijke Registratie Orthopedische Implantaten (LROI) en voorzitter van het European Network Orthopaedic Registries. ICMJE-formulieren met de belangenverklaring van de auteurs zijn online beschikbaar bij dit artikel.

Auteur Belangenverstrengeling
Bart G. Pijls ICMJE-formulier
Jennifer M.T.A. Meessen ICMJE-formulier
Jan W. Schoones ICMJE-formulier
Marta Fiocco ICMJE-formulier
Huub J.L. van der Heide ICMJE-formulier
Art Sedrakyan ICMJE-formulier
Rob G.H.H. Nelissen ICMJE-formulier
Metaal-op-metaal heupprothese blijft bron van zorg

Gerelateerde artikelen

Reacties