Veiligheidsbewaking van Rijksvaccinatieprogramma; minder bijwerkingen van DKTP-Hib-combinatievaccin sinds overgang in 2005 naar vaccin met acellulaire kinkhoestcomponent
Open

Onderzoek
09-12-2007
N.A.T. van der Maas, S. David, J.M. Kemmeren en P.E. Vermeer-de Bondt

Doel.

De bijwerkingen inventariseren van het combinatievaccin tegen difterie, kinkhoest, tetanus, poliomyelitis en Haemophilus influenzae type B (DKTP-Hib) rond de overgang in 2005 naar een vaccin met een acellulaire kinkhoestcomponent.

Opzet.

Descriptief.

Methode.

De veiligheidsbewaking van het Rijksvaccinatieprogramma wordt uitgevoerd door het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) en berust op een gestimuleerd meldsysteem, aangevuld met gerichte onderzoeken, waaronder vragenlijsten. De verkregen gegevens werden geanalyseerd.

Resultaten.

Gegevens uit het gestimuleerde meldsysteem toonden een grote toename van het aantal meldingen in 2004, waarschijnlijk samenhangend met aandacht in de media voor de effectiviteit en veiligheid van het DKTP-Hib-vaccin gebaseerd op hele kinhoestbacteriecellen. De Gezondheidsraad adviseerde versneld over te gaan op het DKTP-Hib-vaccin met een acellulaire kinkhoestcomponent. Per 1 januari 2005 is dit advies geëffectueerd. In 2005 daalde het aantal meldingen sterk, tot minder dan in de periode 2002-2003. Het vragenlijstonderzoek naar bijwerkingen van het DKTP-Hib-vaccin, gestart eind 2003 en vervolgd in 2005, bevestigde het goede bereik van het gestimuleerde systeem met een zeer beperkte onderrapportage van zeldzame bijwerkingen zoals collaps en convulsie.

Conclusie.

Dit onderzoek bevestigt de gegevens van de gestimuleerde registratie dat het nieuw ingevoerde acellulaire DKTP-Hib-vaccin minder bijwerkingen heeft dan het oude vaccin, dat op basis van hele bacteriecellen werd gemaakt.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:2732-7

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 2707 en 2738.

Geneesmiddelen, waaronder vaccins, worden voor toelating tot de markt uitgebreid getest in klinisch onderzoek. De veiligheid ervan moet in dergelijk vergelijkend onderzoek aan strenge eisen voldoen. Na registratie blijft bewaking onontbeerlijk om zeldzame en late bijwerkingen op te sporen bij toepassing in grote, ongeselecteerde groepen personen.1 Vaccins nemen binnen de geneesmiddelen een bijzondere plaats in, mede omdat ze programmatisch en preventief worden aangeboden aan gezonde jonge kinderen. Bovendien is het een product met een beoogd onomkeerbaar effect. Goede onafhankelijke veiligheidsbewaking is dan ook belangrijk om de acceptatie en het bereik van een vaccinatieprogramma te handhaven.

Deze acceptatie van vaccinatie kan afnemen als de mogelijke bijwerkingen meer op de voorgrond treden doordat de doelziekten bijna niet meer voorkomen.2 3 Zo was er recentelijk onrust over een mogelijke relatie tussen vaccinatie tegen bof, mazelen en rodehond (BMR) en autisme en darmziekten, met als gevolg een toename van mazelen in Duitsland en Engeland na een daling van de vaccinatiegraad.4 Bij goed epidemiologisch onderzoek heeft men geen enkel verband gevonden.5 In Nederland ontstond in januari 2004 onrust in de media over de veiligheid van het combinatievaccin tegen difterie, kinkhoest (preparaat met hele bacteriecellen), tetanus, poliomyelitis en Haemophilus influenzae type B (DKTP-Hib). In april van dat jaar bracht de Gezondheidsraad bovendien een rapport uit waarin geadviseerd werd versneld over te gaan op een DKTP-Hib-vaccin met een acellulaire kinkhoestcomponent, vanwege de te lage effectiviteit van het gangbare vaccin.6 Een bijkomend voordeel was dat een acellulair vaccin minder bijwerkingen heeft, doordat het een beperkter aantal antigenen heeft dan het bredere hele-cel-kinkhoestvaccin en geen endotoxinen bevat.7 Per 1 januari 2005 is een dergelijk acellulair vaccin opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma (RVP).

In dit artikel bespreken wij de gevolgen van deze overgang in de uitkomsten van de veiligheidsbewaking van het RVP, aan de hand van gegevens uit een gestimuleerd meldsysteem en resultaten van een vragenlijstonderzoek.

methoden

Het Rijksvaccinatieprogramma.

Het RVP is al 50 jaar een belangrijk preventieprogramma met een stabiele hoge vaccinatiegraad.8 9 De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) besluit over de samenstelling van het RVP. Adviezen hierover worden gegeven door diverse instanties, waaronder de Gezondheidsraad en het Centrum Infectieziektebestrijding van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). Tabel 1 geeft het huidige schema van het RVP weer.

Veiligheidsbewaking van het RVP: gestimuleerd meldsysteem.

Het RIVM bewaakt sinds 1962 de veiligheid van het RVP. Belangrijke peiler hierbij is een zogenaamd gestimuleerd meldsysteem, gekoppeld aan een telefonische informatie- en adviesdienst. Jaarlijks verwerkt het RIVM ongeveer 8000-10.000 vragen over vaccinaties. Van deze vragen berust 15-20 op een mogelijke bijwerking na vaccinatie. Alle meldingen worden aangenomen, ongeacht een al dan niet bestaand causaal verband. Meldcriteria zijn ruim en goed bekend bij de uitvoerders van het RVP, zodat ook nieuwe en onvermoede bijwerkingen gevonden kunnen worden en onrust wordt gedetecteerd (tabel 2).10 Tijdens bij- en nascholing, cursussen en symposia van medewerkers van de jeugdgezondheidszorg en andere professionals wordt steevast geprobeerd het melden te stimuleren.

Informatie wordt structureel gevalideerd en aangevuld; bij ongeveer 90 komt de informatie uit twee of meer bronnen, onder wie vaak de ouders. Alle meldingen worden, na completering van de gegevens, beoordeeld door een arts, die aan de hand van casusdefinities een diagnose stelt. Ook wordt aan de hand van internationale criteria het oorzakelijk verband met de vaccinatie vastgesteld (tabel 3).11 Slechts in ongeveer 1 van de meldingen is deze causaliteitsbeoordeling niet mogelijk vanwege ontbrekende informatie.

In de periode 1984-2004 heeft de Gezondheidsraad de minister van VWS geadviseerd over de veiligheid van het RVP, mede op basis van herbeoordeling van een selectie van ernstigere of complexe meldingen. Nadat men binnen de Gezondheidsraad andere prioriteiten had gesteld, is deze herbeoordeling, op verzoek van het RIVM, voortgezet door een groep externe deskundigen in de kindergeneeskunde, immunologie, neurologie, microbiologie, vaccinologie, farmacovigilantie en epidemiologie. Jaarlijks verschijnt een RIVM-rapport over alle meldingen in een kalenderjaar (www.rivm.nl). Hierbij wordt gebruikgemaakt van noemergetallen uit de database van de entadministratie.

Veiligheidsbewaking van het RVP: gericht onderzoek.

Het gestimuleerde meldsysteem wordt aangevuld met gericht onderzoek. Ook worden trends en signalen gevalideerd met follow-uponderzoek. Zo werd eind 2003 een langlopend vragenlijstonderzoek naar het vóórkomen van zeldzame, meer heftige bijwerkingen van het DKTP-Hib-vaccin gestart om een incidentieschatting van deze bijwerkingen te krijgen en het bereik van het gestimuleerde meldsysteem te valideren. De vragenlijsten werden door medewerkers van consultatiebureaus meegegeven aan de ouders, met het verzoek de ingevulde lijst op te sturen naar het RIVM. Voor bijwerkingen van het hele-cel-DKTP-Hib-vaccin werden ruim 30.000 lijsten uitgedeeld (respons: circa 50). Voor het acellulair DKTP-Hib-vaccin werden tot op heden 16.000 lijsten verspreid, met ongeveer gelijke respons. Als noemers werden hierbij de aantallen terugontvangen vragenlijsten genomen.

resultaten

Gestimuleerd meldsysteem.

In 2004 werden 2141 mogelijke bijwerkingen na vaccinatie gemeld op een totaal van ongeveer 1,4 miljoen vaccinatiemomenten met één of meer toegediende vaccins,12 een stijging van 56 ten opzichte van voorgaande jaren. Deze toename is nog sterker als de meldingen gerelateerd worden aan het aantal gevaccineerde kinderen (figuur 1; zie de cijfers onder de x-as). De toename betrof vooral meldingen na DKTP-Hib-vaccinaties: 1730, met respectievelijk 1019 en 999 in 2003 en 2002. Ongeveer de helft van de stijging in 2004 werd veroorzaakt door meldingen van al dan niet onafgebroken huilen en hoge of zeer hoge koorts (figuur 2). Er werden geen onverwachte, ernstige of nieuwe bijwerkingen gemeld.

In 2005, na invoering van het acellulaire DKTP-Hib-vaccin, werden 1036 meldingen ontvangen.13 Dit was 52 minder dan in 2004. In 2000-2003 varieerde dit aantal van 1142-1374. Ook de meldgraad, waarbij gecorrigeerd werd voor het aantal gevaccineerde kinderen, liet een significante afname zien van 10,7 naar 5,7 per 1000 ingeënte zuigelingen (95-BI: 5,4-6,0) (zie figuur 1). Deze daling betrof weer vooral meldingen na DKTP-Hib-vaccinatie. Het aandeel van DKTP-Hib was 57, vergeleken met 81 in 2004 en gemiddeld 78 in de jaren 2000-2003. Postvaccinale incidenten worden altijd met een zekere vertraging gemeld. Bij een bezoek aan het consultatiebureau wordt standaard gevraagd of zich na de vorige prik bijzonderheden hebben voorgedaan. Daardoor betrof ruim 22 van de meldingen na DKTP-Hib-vaccinatie in 2005 nog het hele-celvaccin, vooral gemeld in het eerste kwartaal van dit kalenderjaar.

Er kwamen in 2005 geen nieuwe ziektebeelden aan het licht, maar er verdwenen ook geen bijwerkingen. Wel namen bepaalde leeftijdsspecifieke bijwerkingen, zoals collaps (plotseling optreden van bleekheid, verminderde spierspanning en gedaald bewustzijn)14 en de zogenoemde verkleurde benen,15 in aantal af (zie figuur 2). De in figuur 2 genoemde groep ‘overige verschijnselen’ bevatte over de genoemde 11 jaren totaal 62 sterfgevallen. Deze hadden geen relatie met de vaccinatie. Van de 11 meldingen van encefalopathie of encefalitis traden er 2 op na DKTP/DTP- en 4 na meningokokken C(MenC)-vaccinatie. Deze werden niet veroorzaakt door de vaccinaties. Van de beelden traden er 5 op na BMR-vaccinatie. Hiervoor werd bij 4 kinderen geen oorzaak gevonden en was een relatie met de BMR-vaccinatie niet geheel uit te sluiten.

In 2005 werd 73 van de meldingen beoordeeld als een bijwerking met een ‘zeker’, ‘waarschijnlijk’ of ‘mogelijk’ oorzakelijk verband met de vaccinatie. In de 5 voorgaande jaren varieerde dit percentage van 78-83. Voor de geïnactiveerde vaccins gezamenlijk (DKTP-Hib-, hepatitis B-, DTP-, MenC- en acellulair kinkhoestvaccin) werd 60 van de meldingen in 2005 als bijwerking geduid (uitersten in 2000-2004: 72-80).

Vragenlijstonderzoek naar zeldzame, heftige bijwerkingen van DKTP-Hib-vaccin.

Analyse van de 15.069 geretourneerde vragenlijsten over het hele-cel-DKTP-Hib-vaccin liet zien dat de incidentie van ? 3 h ontroostbaar huilen en zeer hoge koorts (? 40,5°C) hoger was dan de frequentie ervan in het gestimuleerde meldsysteem (tabel 4). Voor zeldzame, complexere beelden als collaps en koortsconvulsies kwamen de incidenties overeen.

Hetzelfde vragenlijstonderzoek werd voortgezet na 1 januari 2005 om het verschil in bijwerkingen tussen hele-cel-DKTP-Hib- en het acellulair DKTP-Hib-vaccin te kunnen bepalen in de Nederlandse situatie. Voor de bijwerkingen huilen, koorts en bleekheid was de incidentie na toediening van het acellulaire vaccin beduidend lager dan na die van het hele-cel-DKTP-Hib-vaccin (tabel 5).

beschouwing

In 2004 en 2005 waren er sterke verschuivingen in aantal en aard van gemelde postvaccinale complicaties.

De stijging van het aantal gemelde mogelijke bijwerkingen in 2004 was toe te schrijven aan de aanhoudende onrust in de media over de veiligheid van het DKTP-Hib-vaccin. Ook het advies van de Gezondheidsraad om versneld over te gaan op een DKTP-Hib-vaccin met een acellulaire kinkhoestcomponent zorgde voor herhaalde publiciteit.6 Er kwamen uit de veiligheidsbewaking geen nieuwe of onvermoede ernstige bijwerkingen aan het licht. De afname van het aantal meldingen in 2005 werd vooral veroorzaakt door een daling van het aantal DKTP-Hib-meldingen. Het nieuw ingevoerde acellulaire vaccin gaf, zoals werd verwacht, minder bijwerkingen dan het voorheen gebruikte hele-cel-DKTP-Hib-vaccin. Het is niet uit te sluiten dat er een tijdelijke onderrapportage was, gebaseerd op de foutieve veronderstelling dat deze acellulaire vaccins helemaal geen heftige bijwerkingen hebben die voldoen aan de meldcriteria. De al jarenlang stabiele verdeling van de regionale meldgraad pleit hier echter tegen.

Bij een passief bewakingssysteem zijn incidentieschattingen vaak niet goed mogelijk vanwege het ontbreken van noemergetallen. In Nederland is dat aspect minder relevant omdat wij binnen het gestimuleerde meldsysteem beschikken over noemergetallen uit de entadministraties.

Een vergelijking van de incidenties van bijwerkingen zoals ? 3 h onafgebroken huilen en zeer hoge koorts (? 40,5°C) uit de vragenlijsten en uit het gestimuleerde meldsysteem, toonde hierin een duidelijke, bij ons bekende, onderrapportage. Deze beelden vallen niet per se onder de meldcriteria omdat de onrust hierover beperkt is en ouders en medewerkers van het consultatiebureau weten hoe zij ermee om moeten gaan. In tijden van onrust, zoals in 2004, zijn ze wel meldenswaardig. De stijging van het aantal meldingen in 2004 liet zien dat het gestimuleerde meldsysteem goed signaalgevoelig is.

De incidentieschattingen voor collaps en convulsies in het vragenlijstonderzoek lieten tevens zien dat het bereik van het gestimuleerde meldsysteem voor dergelijke heftige bijwerkingen goed is. Het gestimuleerde systeem blijkt hiervoor een efficiënter middel dan een vragenlijstonderzoek vanwege de lage incidentie en de grenzen aan de omvang van laatstgenoemd onderzoek. Het zijn zeldzame, heftige beelden, passend binnen de meldcriteria. Het is wel belangrijk dat deze beelden consequent gemeld worden, ook al vormen ze geen contra-indicatie. Uitvoerders van het RVP, maar zeker ook huisartsen en kinderartsen, worden aangemoedigd dergelijke postvaccinale complicaties te melden.

De gevonden incidenties van het vragenlijstonderzoek vormden waarschijnlijk een overschatting van de werkelijkheid. Het aantal terug ontvangen lijsten werd als noemer gebruikt. Redelijkerwijs kunnen wij ervan uitgaan dat zich onder de nonrespons veel kinderen bevonden die geen of geen heftige bijwerking hadden.

De gevonden incidentieschattingen waren veelal lager dan de aannamen van de Gezondheidsraad;6 ze pasten goed bij de eerdere schattingen die het RIVM begin 2004 heeft doen uitgaan (www.rivm.nl). Bij deze aannamen maakte de Gezondheidsraad gebruik van buitenlandse getallen. Deze kunnen niet altijd geëxtrapoleerd worden naar de Nederlandse situatie, omdat de vaccinsamenstelling, de leeftijd van vaccineren en de gebruikte casusdefinities kunnen verschillen en van grote invloed zijn op frequenties. Een recent in dit tijdschrift gevoerde discussie over de frequentie van excessief huilen (waarbij het niet ging om vaccinaties) is hiervan een goede illustratie.16

Het percentage gemelde complicaties dat als bijwerking werd beoordeeld, was in 2005 lager dan voorgaande jaren. Vooral na toediening van het DKTP-Hib-vaccin werden relatief meer coïncidentele, ongerelateerde beelden gemeld. Onzekerheid over het veiligheidsprofiel van het nieuwe vaccin kan van invloed zijn.17 18 In absolute zin was er echter geen toename van coïncidentele beelden, hetgeen een aanwijzing is voor een stabiele meldbereidheid.

conclusie

De basis voor de veiligheidsbewaking van het RVP is een gestimuleerd meldsysteem. De manier van dataverzameling maakt causaliteitsbeoordeling goed mogelijk. Dit is belangrijk bij advisering aan ouders en beroepsbeoefenaren, om onterecht uitstellen of afwijzen van vaccinaties te voorkomen. De continue registratie maakt het ook mogelijk trends te signaleren. Een goede meldbereidheid van uitvoerders, huisartsen en kinderartsen is daarbij van belang.

Aanvulling met gerichte onderzoeken blijft nodig om meer inzicht te krijgen in aard, frequentie en pathofysiologie van mogelijke bijwerkingen. De resultaten van het vragenlijstonderzoek naar bijwerkingen van DKTP-Hib-vaccinatie laten zien dat het gestimuleerde meldsysteem een goed bereik heeft voor zeldzame gebeurtenissen. Ook ondersteunen ze de bevindingen van het gestimuleerde meldsysteem over 2005, dat het acellulaire vaccin een gunstiger bijwerkingenprofiel heeft dan het voorheen gebruikte hele-celvaccin.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Spilker R. Guide to clinical trials. Standards of postmarketing surveillance: past, present and future. New York: Raven Press; 1991. p. 916-25.

  2. Chen RT. Vaccine risks: real, perceived and unknown. Vaccine. 1999;17(Suppl 3):S41-6.

  3. Chen RT, DeStefano F. Vaccine adverse events: causal or coincidental? Lancet. 1998;351:611-2.

  4. Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A, Linnell J, Casson DM, Malik M, et al. Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet. 1998;351:637-41.

  5. BMR-vaccinatie en autisme: geen aanwijzingen voor een verband – signalement. Publicatienr 2007/04. Den Haag: Gezondheidsraad; 2007.

  6. Vaccinatie tegen kinkhoest. Publicatienr 2004/04. Den Haag: Gezondheidsraad; 2004.

  7. Olin P, Rasmussen F, Gustafsson L, Hallander HO, Heijbel H. Randomised controlled trial of two-component, three-component and five-component acellular pertussis vaccines compared with whole-cell pertussis vaccine. Ad Hoc Group for the Study of Pertussis Vaccines. Lancet. 1997;350:1569-77.

  8. Abbink F, Oomen PJ, Zwakhals SLN, Melker HE de, Ambler-Huiskes A. Vaccinatietoestand Nederland per 1 januari 2004. Rapportnr 210021003/2005. Bilthoven: RIVM; 2005.

  9. Abbink F, Oomen PJ, Zwakhals SLN, Melker HE de, Ambler-Huiskes A. Vaccinatietoestand Nederland per 1 januari 2005. Rapportnr 210021005/2006. Bilthoven: RIVM; 2006.

  10. Rümke HC. Postvaccinale verschijnselen en contraindicaties. In: Burgmeijer RJF, Bolscher DJA, redacteuren. Vaccinaties bij kinderen. 2e herz dr. Assen: Van Gorcum; 1995. p. 37-50.

  11. Venulet J, Berneker GC, Cuicci AG, editors. Assessing causes of adverse drug reactions. Londen: Academic Press; 1982.

  12. Vermeer-de Bondt PE, Daferagi A, Phaff TAJ, Wesselo C, Maas NAT van der. Adverse events following immunisation under the National Vaccination Programme of the Netherlands. Number XI – reports in 2004. Rapportnr 240071002. Bilthoven: RIVM; 2005.

  13. Maas NAT van der, Phaff TAJ, Wesselo C, Daferagi A, Vermeer-de Bondt PE. Adverse events following immunisation under the National Vaccination Programme of the Netherlands. Number XII – reports in 2005. Rapportnr 240071003. Bilthoven: RIVM; 2006.

  14. Vermeer-de Bondt PE, Daferagi A, David S, Maas NAT van der. Performance of the Brighton collaboration case definition for hypotonic-hyporesponsive episode (HHE) on reported collapse reactions following infant vaccinations in the Netherlands. Vaccine. 2006;24:7066-70.

  15. Vermeer-de Bondt PE, Labadie J, Rümke HC. Adverse events following immunisations under the National Vaccination Programme of the Netherlands. Number II – reports in 1995. Rapportnr 000001002. Bilthoven: RIVM; 2001.

  16. Rijneveld SA, Hirasing RA. Huildagboek bij zuigelingen; een nuttig hulpmiddel om onderscheid te maken tussen normaal en excessief huilgedrag ingezonden. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:754-6.

  17. Vermeer-de Bondt PE, Labadie J, Rümke HC. Postvaccinale gebeurtenissen na toediening van RIVM-vaccins in het Rijksvaccinatieprogramma; deel 1. Meldingen in 1994. Rapportnr 100012001. Bilthoven: RIVM; 1997.

  18. Vermeer-de Bondt PE, Daferagi A, Maas NAT van der, Wesselo C, Phaff TAJ. Ervaringen met bijwerkingen van de éénmalige meningokokken C vaccinatie-campagne in 2002. Meldingen bij gestimuleerde passieve veiligheidsbewaking. Rapportnr 240082001. Bilthoven: RIVM; 2004.