Vascularisatie en doorbloeding van tumoren als doelwit voor kankertherapie

De huidige behandeling van maligne tumoren richt zich vooral op de selectieve vernietiging of verwijdering van tumorcellen door chemotherapie, radiotherapie of chirurgie. De laatste jaren is er veel aandacht gekomen voor de betekenis van het tumorstroma voor de behandeling van maligne aandoeningen. In dit kader is de rol van het tumorvaatstelsel uitvoerig onderzocht.1 Dit heeft geleid tot nieuwe diagnostische en therapeutische inzichten; die zullen wij in dit artikel bespreken, evenals enkele morfologische en functionele aspecten van het tumorvaatstelsel. In tabel 1 is schematisch een aantal behandelingsmogelijkheden weergegeven.

Angiogenese en tumorgroei

In het volwassen stadium bevindt het vaatstelsel in de meeste organen zich op capillair niveau in een stabiele fase waarbij de turnover van endotheelcellen buitengewoon gering is.2

(Neo)angiogenese

Tijdens wondgenezing, maar ook bij pathologische processen zoals reumatoïde artritis, psoriasis en diabetische retinopathie en tijdens de groei van solide tumoren, ontstaan nieuwe vaten die zijn geïnduceerd vanuit het bestaande vaatstelsel – bij tumoren vooral vanuit het capillaire en postcapillaire veneuze systeem.1 Dit proces wordt (neo)angiogenese genoemd; hierbij worden migratie en proliferatie van endotheelcellen naast proteolytische veranderingen van de basale membraan en de extracellulaire matrix waargenomen.

Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat de omvang van solide tumoren beperkt blijft tot een grootte van 5-10 mm diameter (ongeveer 10⁶ cellen) wanneer deze neoangiogenese niet plaatsvindt.3

Het angiogenetische proces wordt in sterke mate gereguleerd door een aantal polypeptiden, de zogenaamde angiogenetische groeifactoren,4 welke mitose en migratie van endotheelcellen stimuleren. Enkele van de bekendste uit deze groep zijn de fibroblastgroeifactor, de vasculair-endotheliale groeifactor, de transformerende groeifactor ?, de tumornecrosisfactor en de ‘plateletderived’ endotheliale groeifactor. De angiogenetische groeifactoren kunnen geproduceerd worden door vele typen cellen: bijvoorbeeld door endotheelcellen, gladde spiercellen in de vaatwand, monocyten en macrofagen, maar ook door tumorcellen. Recentelijk is overigens aangetoond dat tumorcellen niet alleen vaatgroeibevorderende stoffen produceren, maar ook vaatgroeiblokkerende factoren,56 waarvan de aan plasminogeen verwante stof angiostatine momenteel zeer in de belangstelling staat.

Extracellulaire matrix

Gelijktijdig met de uitgroei van vaten ontstaan er ook veranderingen in de extracellulaire matrix en de vasculaire basale membraan. Afbraak geschiedt door de activering van proteolytische enzymen, waaronder de familie van de matrixmetalloproteïnasen (bijvoorbeeld collagenase) en ook de plasminogeenactivator. Matrixmetalloproteïnasen zijn betrokken bij proteolytische veranderingen in de extracellulaire matrix en zijn voor hun functioneren afhankelijk van de aanwezigheid van koper en zink.

Remming van de afbraak vindt weer plaats door inhibitoren van de proteïnasen en van de plasminogeenactivator. Op deze wijze wordt door de extracellulaire matrix een weg gebaand voor uitgroeiende bloedvaten, terwijl tevens de noodzakelijke mechanische weefselondersteuning gewaarborgd blijft.

Alhoewel wij hiermee slechts op summiere wijze het angiogenetische proces hebben geschetst, moge duidelijk zijn dat er sprake is van gecompliceerde interacties tussen de diverse celtypen, de extracellulaire matrix en de groeifactoren om vaatuitgroei mogelijk te maken. Waarschijnlijk zijn een exacte regulatie van de hoeveelheid groeifactoren en van het tijdstip waarop ze vrijkomen alsmede de hierop afgestemde aanpassingen in het micromilieu van groot belang. Naast angiogenetische stoffen worden ook antiangiogenetische stoffen gevormd om zodoende gebalanceerde vaatgroei mogelijk te maken. In pathologische omstandigheden vindt ontregeling van dit proces plaats, leidend tot overmatige en vaak ook ondoelmatige vaatproliferatie.

Morfologie en functie van tumorvaten

In morfologisch opzicht kunnen er grote verschillen bestaan tussen tumorvaatweefsel en normale vaten; zo kan er in tumorvaatweefsel sprake zijn van een veranderde vaatarchitectuur en van een toegenomen doorlaatbaarheid van de vaatwanden door dehiscenties in de onderlinge contacten van endotheelcellen.7-9 Vaak kunnen hierdoor grotere moleculen het endotheel vanuit het lumen en terug passeren dan mogelijk is in het vaatstelsel van het oorspronkelijke weefsel.10

Morfologische vaatafwijkingen hebben vanzelfsprekend ook grote consequenties voor de doorbloeding van de tumor. Tumoren worden vooral van bloed voorzien via het zogenaamde ‘steal’-fenomeen, waarbij bloed uit de normale circulatie weggezogen wordt.11 De afwijkende vaatarchitectuur, het ontbreken van voldoende contractiele capaciteit om een adequate perfusiedruk te handhaven, andere geometrische verhoudingen en de toegenomen vaatpermeabiliteit leiden tot een verhoogde interstitiële weefseldruk in centrale delen van het tumorweefsel. Een onvolledige of vaak intermitterende doorbloeding van het tumorvaatstelsel is het gevolg hiervan.12

Door wisselende en vaak onvolledige perfusie van het vaatstelsel ontwikkelen zich in een tumor gebieden met weefselhypoxie en necrose.13 Slecht geperfundeerde en hypoxische gebieden kunnen niet door chemotherapeutica bereikt worden en zijn tevens ongevoeliger voor radiotherapie. Repopulatie van de tumor vanuit de hypoxische gebieden kan therapieresistentie in hoge mate in de hand werken.

De laatste jaren is er ook veel onderzoek gedaan naar de mate van vascularisatie, uitgedrukt in vaatdichtheid, en naar het biologische gedrag van een tumor. Het is vast komen te staan dat er in vele gevallen een relatie bestaat tussen vaatdichtheid, prognose en metastaseringsvermogen van een tumor.14 Deze relatie kan echter niet altijd aangetoond worden.15 Wellicht speelt hierbij toch een rol dat de wijze waarop de vaatdichtheid wordt gemeten niet gestandaardiseerd is, waardoor een subjectieve beïnvloeding van de uitslagen niet te vermijden is.914

Therapie gericht op het vaatstelsel

Het besef dat het tumorvaatstelsel voor uitgroei van de tumor van wezenlijk belang is, heeft ertoe geleid dat men de mogelijkheden van vaatgroeiremming nader is gaan onderzoeken. Daarnaast heeft de modulatie van de tumordoorstroming veel aandacht gekregen. Men kan wat dit laatste betreft zowel denken aan vermindering van perfusie om zodoende minder gunstige metabole omstandigheden voor tumorproliferatie te creëren als aan toename van perfusie met dientengevolge een verbeterde gevoeligheid voor radio- en chemotherapie. Enkele recente ontwikkelingen worden in het navolgende besproken.

Angiogeneseremmers

Indien een tumor voor zijn uitgroei voor een (groot) deel afhankelijk is van een meegroeiend vaatbed, ligt het voor de hand om de vaatgroei te remmen en zodoende tumorexpansie te voorkomen. Met deze gedachte heeft men de laatste jaren talloze stoffen ontwikkeld met een antiangiogenetische werking door inhibitie van de endotheelceldeling of -migratie en door verhindering van veranderingen in de extracellulaire matrix of de basale membraan.1617 Vaak interfereren deze stoffen op receptorniveau met de bekende angiogenetische groeifactoren. Voorbeelden van fibroblastgroeifactor-antagonerende stoffen zijn heparine en synthetische heparinederivaten. De stof suramine remt de binding van een aantal groeifactoren, zoals de fibroblastgroeifactor en de plaatjesgroeifactor, op receptorniveau en heeft inderdaad ook angiostatische eigenschappen. Monoklonale antilichamen gericht tegen de vasculair-endotheliale groeifactor zijn eveneens in staat om vaatgroei in tumoren te remmen; dit is aangetoond in verschillende diermodellen van humane tumoren.

Verschillende schimmelproducten blijken een angiogeneseremmend effect te hebben, zoals fumagilline (afkomstig van de schimmel Aspergillus fumigatus (Fresenius-stam)) en fumagillineanaloga (onder andere de stof AGM-1470). Deze stoffen onderdrukken de uitgroei van verschillende soorten van tumoren bij proefdieren door interferentie met het delingsproces van endotheelcellen. Met behulp van genetische technieken zijn insufficiënte receptoren voor de vasculair-endotheliale groeifactor op endotheelcellen tot uiting gebracht; deze receptoren belemmeren eveneens de tumorvaatgroei en blijken in proefdiermodellen een sterk remmend effect te hebben op de tumor-groei.18

De werking van interferon alfa zoals waargenomen bij hemangio-endotheliomen berust eveneens op een angiogeneseremmend effect.

Remming van matrixafbraak

Een andere manier om uitgroei van vaten te remmen is het voorkómen van proteolytische degeneratie van de extracellulaire matrix door inhibitoren van metalloproteïnasen. Deze inhibitoren zijn in staat om tumorangiogenese te blokkeren, zoals experimenten in vivo en in vitro reeds hebben aangetoond. Koperdepletie door penicillamine en daardoor remming van de functie van de metalloproteïnasen blijkt bij experimentele hersentumoren eveneens remming van het angiogenetische proces en ook tumorgroei te veroorzaken.

Interessant is in dit verband dat dexamethason, een stof die veel gebruikt wordt bij de behandeling van oedeem bij hersentumoren, in hersentumormodellen een reductie van het aantal tumorbloedvaten bleek te bewerkstelligen. Men denkt dat dit effect ook zou kunnen berusten op inhibitie van proteolytische processen bij de angiogenese (reductie van plasminogeenactivatoractiviteit).

Tumoreigen vaatgroeiremmers

Opmerkelijk is het feit dat tumorcellen zelf ook angiostatische stoffen naast angiogenetische factoren vormen.56 Recentelijk is een dergelijke stof, angiostatine genaamd, bij experimentele diertumoren geïsoleerd.5 Bij verschillende humane tumoren en diertumoren werd onder experimentele omstandigheden door toediening van angiostatine een krachtige en langdurige reductie van de tumorgroei bereikt ten gevolge van vaatgroeisuppressie. Bij dit effect werd geconstateerd dat de proliferatie van de tumorcellen in de behandelde tumoren niet was afgenomen, maar dat de apoptose (geprogrammeerde celdood) sterk was toegenomen.

In tabel 2 zijn enige onlangs in publicaties besproken angiostatische stoffen genoemd, met hun effecten in vitro en in vivo.1617 Inmiddels loopt er een aantal fase-I-en -II-onderzoeken met antiangiogenetische stoffen zoals AGM-1470, metalloproteïnaseninhibitoren, thalidomide, plaatjesfactor 4 en linomide; deze stoffen worden bij verschillende solide tumoren uitgetest.19

Verbetering van de oxygenatie; wijziging van de tumordoorbloeding

Naast angiogeneseremmende behandelingen kunnen ook wijzigingen van de bloedsamenstelling of van de doorbloeding van tumorvaten leiden tot remming van de tumorgroei. Het is een bekend gegeven dat een matige oxygenatie van weefsels leidt tot een toename van de resistentie tegen radiotherapie (het beschadigende effect van radiotherapie berust namelijk onder meer op de vorming van reactieve zuurstofradicalen). Verandering in de oxygenatietoestand van tumorweefsels kan worden bereikt door anemie te behandelen of door de patiënt carbogeen te laten inademen (95 O₂ en 5 CO₂); dit laatste verbetert de oxygenatie in tumoren door een toegenomen doorbloeding van tumorweefsel. Verder leidt carbogeeninhalatie tot een verhoogde saturatie van oxyhemoglobine, een rechtsverschuiving van de oxyhemoglobinedissociatie-curve en stimulering van de ademhaling.20

Verbetering van de tumordoorbloeding kan ook geschieden door activering van niet-doorstroomde tumorvaten, bijvoorbeeld door het gebruik van vasoactieve stoffen zoals flunarizine, verapamil,21 en nicotinamide.22 Pentoxifylline is een stof die de vervormbaarheid en flexibiliteit van zowel erytrocyten als leukocyten gunstig beïnvloedt en daarmee de doorstroming in capillairen verbetert. Tevens voorkomt deze stof trombocytenaggregatie.23 Nicotinamide versterkt bij verschillende experimentele tumoren de perfusie en daarmee ook de gevoeligheid voor radio- en chemotherapie. Combinaties van de verschillende methoden ter verbetering van de weefseloxygenatie hebben hun werkzaamheid bij proefdiermodellen reeds bewezen.

De beschreven bevindingen hebben recentelijk geleid tot de ontwikkeling van een aantal klinische onderzoeken waarin geaccelereerde radiotherapie (dat wil zeggen radiotherapie volgens een verkort fractioneringsschema) in combinatie met carbogeeninhalatie en nicotinamidetoediening toegepast wordt bij hoofdhalstumoren, blaas- en bronchustumoren en hersentumoren. De eerste resultaten van deze ‘accelerated radiotherapy with carbogen and nicotinamide’ (ARCON)-onderzoeken wijzen erop dat deze behandeling goed verdragen wordt en bovendien dat er een spectaculaire verbetering is van locoregionale tumorcontrole in hoofdhalstumoren (J.H.A.M.Kaanders, schriftelijke mededeling, 1996).2425

Conclusie

Bij solide tumoren lijkt beïnvloeding van de micro-omgeving waarin de tumor is ingebed een aantrekkelijk onderdeel van de therapie te kunnen vormen. Resistentieproblemen worden omzeild en waarschijnlijk kan de therapie bij vele typen van tumoren worden toegepast. In dit kader is afremming van de groei van het vaatstelsel van de tumor dan wel verandering van de tumordoorbloeding een reële behandelingsmogelijkheid geworden, alhoewel tot op heden de klinische toepassingen nog beperkt zijn.19 Vanzelfsprekend dient deze behandelingsopzet gecombineerd te worden met een op de tumorcel zelf gerichte behandeling om maximaal effect te bereiken, daar vaatgroeiremming of verandering in tumordoorbloeding niet leidt tot een volledige vernietiging van de tumorcellen zelf.

Deze publicatie is totstandgekomen met ondersteuning van het Koningin Wilhelmina Fonds.