Van spalk tot slimme spuit

Het perspectief van de patiënt met chronisch gewrichtsreuma, de vroeger gangbare term voor reumatoïde artritis (RA), is de afgelopen 25 jaar aanzienlijk verbeterd. Leidde jaren geleden deze ziekte veelal tot ernstige misvormingen van gewrichten en blijvende invaliditeit, tegenwoordig is het een goed behandelbare aandoening en blijft de schade meestal beperkt. Reumatologie heeft zich van een vak van pijn bestrijden en moeizaam repareren ontwikkeld tot een uiterst nuttig specialisme voor patiënten en voor de medische wetenschap als geheel. Veel nieuwe geneesmiddelen zijn immers in eerste instantie binnen dit vakgebied ontwikkeld.

RA wordt gekenmerkt door ontsteking van gewrichten, waarbij de primaire plaats van ontsteking het synovium is. Deze synovitis leidt veelal tot pannusvorming met infiltratie naar omliggende structuren, met bot- en kraakbeenschade tot gevolg. Kenmerkende plaatsen van ontsteking zijn polsen en kleine hand- en voetgewrichten.

Piramide-opbouw Tot 2010 werd de diagnose ‘RA’ gesteld aan de hand van criteria uit 1987, waarbij de verschijnselen 6 weken aanwezig dienden te zijn.1 De behandeling bestond tot in de jaren 80 van de vorige eeuw uit rust en veelal maandenlange opname in een reumakliniek: liggend in spalken. De medicamenteuze behandeling had als doel de ontstekingsactiviteit te verminderen en verliep volgens een piramideopbouw: patiënten begonnen met NSAID’s, gevolgd door monotherapie met ziektemodificerende medicijnen, de zogeheten ‘disease modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s). Tot deze middelen behoren chloroquine, hydroxychloroquine, goud, sulfasalazine, methotrexaat en prednison. In de praktijk werd gedurende 3 maanden een DMARD gegeven, wat bij falen gevolgd werd door een sterker DMARD. Het resultaat was dat bij een beperkt aantal patiënten, 5-10%, remissie van de ziekte optrad, gedefinieerd als de afwezigheid van ontstekingsverschijnselen. Bij het merendeel van de patiënten bleek de ontstekingsactiviteit echter niet adequaat onderdrukt, zodat er vaak blijvende schade, verlies van functionaliteit en – dientengevolge – verlies aan arbeid was.

Veranderingen in diagnostiek

Inmiddels zijn nieuwe criteria voor de diagnose ‘RA’ ontwikkeld.2 Het tijdscriterium dat de artritis 6 weken aanwezig moet zijn, is hierin komen te vervallen. Dat maakt snellere toepassing van DMARD’s mogelijk.

Een vooruitgang in de diagnostiek is de ontdekking van antistoffen die gericht zijn tegen cyclisch gecitrullineerde eiwitten (CCP’s).3 Het was reeds decennia bekend dat bij ongeveer 70% van de RA-patiënten de zogenoemde ‘reumafactor’ in het bloed aangetoond kon worden. Deze reumafactor is echter niet specifiek voor RA, in tegenstelling tot de anti-CCP-antistoffen die in hoge mate specifiek voor RA zijn (specificiteit: 96-99%). De aanwezigheid van de anti-CCP-antistoffen duidt tevens op een ernstiger beloop van de ziekte en er zijn sterke aanwijzingen voor een pathogenetische betekenis bij het ontstaan van RA.4

Veranderingen in behandeling

In het begin van de jaren 90 van de vorige eeuw veranderde de behandeling radicaal. De piramide-opbouw werd vervangen door de zogeheten ‘omkering van de piramide’, waarbij zo vroeg mogelijk gestart werd met krachtige behandeling om de kansrijke periode, de zogenoemde ‘window of opportunity’, niet voorbij te laten gaan. Deze beleidswijziging heeft geleid tot oprichting van zogenoemde ‘early-arthritis’-klinieken. Tevens is het scholingsprogramma ‘Patient Partners’ gestart, waarbij RA-patiënten studenten onderricht geven ‘met hun eigen lichaam’. Deze laatste 2 maatregelen hadden tot doel de patiënt bij vermoeden op RA snel onder behandeling van een reumatoloog te stellen.

Uitkomstmaten Het doel van de behandeling is het streven naar remissie en een stilstand in radiologische progressie. Om het effect van de behandeling te meten, zijn parameters voor ontsteking en radiologische schade van belang. Men gaat ervan uit dat persisterende ontsteking leidt tot meer botschade. Als de ontsteking tot rust wordt gebracht, zal geen radiologische progressie optreden. Maar vooral verwacht men minder functieverlies voor de patiënt.

Als parameter van ontsteking wordt zowel bij onderzoek als in de klinische situatie een samengestelde index gehanteerd, de ‘Disease activity score’ (DAS), waarbij een hoge waarde als hoge mate van ontstekingsactiviteit geduid wordt.5 Indien onder behandeling met een DMARD een DAS-score van < 2,4 wordt bereikt, spreekt men van een ‘goede respons’ en indien een DAS-waarde bereikt wordt van < 1,6 van ‘klinische remissie’. De samenstelling van de DAS berust op een maat van de patiënt (pijnscore), de reumatoloog (aantal gezwollen gewrichten) en een laboratoriumparameter van ontsteking (BSE of CRP). De DAS-waarden variëren van 1,6 (klinische remissie) tot 6 en hoger (zeer actieve ziekte).

Een verbetering in de behandelingsresultaten wordt bereikt door een strikte monitoring van het effect van de behandeling door middel van driemaandelijkse DAS-scores, uiteraard gevolgd door aanpassen van de medicatie indien de ziekteactiviteit hoger is dan het gewenste niveau van remissie of lage ziekteactiviteit.

Een andere belangrijke parameter voor effect van behandeling is de mate van radiologische schade. Hiertoe worden op röntgenfoto’s van handen en voorvoeten versmallingen van gewrichtsspleten en erosies geteld volgens een gevalideerde methode.6

Toepassing van DMARD’s Naast veranderingen zoals het gebruik van de ‘window of opportunity’ en het streven naar remissie, zijn er ook veranderingen opgetreden in de toepassingen van DMARD’s in de dagelijkse praktijk. Van de klassieke DMARD’s zijn methotrexaat, sulfasalazine en hydroxychloroquine thans de meest gebruikte. Methotrexaat heeft zich de afgelopen 15 jaar ontwikkeld tot het ‘anchor-drug’ in de behandeling van patiënten met RA en wordt vrijwel altijd als eerste DMARD gegeven.

Sinds de ontdekking dat glucocorticoïden werkzaam zijn bij RA is er discussie over nut en risico’s van deze middelen. Het huidige standpunt is dat glucocorticoïden in staat zijn ziekteactiviteit te onderdrukken en radiologische progressie te remmen, en derhalve waardevol zijn, met name in combinatie met andere DMARD’s.

Een revolutionaire verandering in de behandeling van patiënten met RA heeft plaatsgevonden met het ontwikkelen van middelen gericht tegen cytokines die een rol spelen in het ontstekingsmechanisme. Tumornecrosisfactor α (TNFα) is het centrale cytokine en de komst van antilichamen gericht tegen TNFα vormde een doorbraak in de behandeling van de patiënt met RA.7 Deze middelen zijn, vrijwel altijd in combinatie met methotrexaat, bij 60-70% van de patiënten zeer effectief volgens de responscriteria van de American College of Rheumatology. Een aanzienlijk percentage van de patiënten kan hun werk behouden bij gebruik van deze middelen. De meeste ervaring is inmiddels opgedaan met infliximab, etanercept en adalimumab.7 TNFα-remmers verlagen niet alleen de ziekteactiviteit maar zijn eveneens in staat de radiologische progressie te remmen. TNFα-remmers hebben echter ook bijwerkingen, vooral het opvlammen van infecties, waarvan tuberculose de belangrijkste is.

Naast de TNFα-remmers hebben biologicals gericht tegen andere veronderstelde mechanismen van ontsteking hun intrede gedaan. Het chimere monoklonale antilichaam rituximab, dat bindt aan CD20 en resulteert in B-celdepletie, blijkt effectief bij RA.8 Abatacept, dat het zogenoemde costimulatoire signaal blokkeert, en tociluzimab, dat de IL6-receptor blokkeert, blijken eveneens effectief in de behandeling van patiënten met RA.9,10

Het nut van krachtige combinatietherapie, gegeven vroeg in het beloop van RA, is aangetoond met de COBRA-studie.11 Met het COBRA-schema, waarbij tijdelijk een hoge dosis prednison gegeven werd (60 mg dd), werd een krachtige onderdrukking van de ontstekingsactiviteit bewerkstelligd. Deze snelle onderdrukking van ontsteking resulteerde in minder radiologische schade op langere termijn.12

BeST-studie In de afgelopen tien jaar is een groot aantal studies verricht, waarbij de Nederlandse studies CAMERA, DREAM en BeSt een belangrijke inbreng gehad hebben.13-15 De resultaten van de BeSt-studie (acronym van ‘Behandelstrategieën) zijn een goed voorbeeld van het vernieuwde inzicht. Deze studie bestond uit 4 armen: sequentiële monotherapie, ‘step-up’-combinatietherapie, methotrexaat met COBRA-schema en methotrexaat met infliximab. Kenmerkend voor deze studie was dat de medicatie werd gegeven op geleide van de DAS-score: bij onvoldoende effect, gemeten bij de driemaandelijkse DAS-meting, volgde aanpassing volgens het farmacoprotocol totdat een DAS-waarde bereikt werd van < 2,4.

De belangrijkste resultaten van de BeSt-studie zijn dat de gemiddelde DAS-waarde na 5 jaar voor alle groepen rond de 2 is en dat bijna de helft van de patiënten in remissie is gekomen. Verder is er een aanhoudende remissie bereikt bij ongeveer een kwart van de patiënten. Werd de DMARD-behandeling vervolgens gestaakt, dan trad bij ongeveer de helft van de patiënten reactivatie op. De functionele en radiologische schade bleek in alle groepen beperkt; de minste schade trad op in de combinatiegroepen.

Ontwikkelingen bij preklinische RA

Nu de vroege diagnostiek en behandeling aanzienlijk effectiever zijn dan 25 jaar geleden, rijst de vraag of we ook voorstadia van RA zouden kunnen opsporen. Eerder is aandacht besteed aan het voorspellen van RA en de mogelijkheid om deze ziekte in de kiem te smoren.16 In dit artikel worden 2 studies besproken bij bloeddonoren die later RA ontwikkelden en bij wie – jaren voordat de ziekte manifest werd – auto-antistoffen (IgM-reumafactor en anti-CCP) in serummonsters konden worden aangetoond.17,18 Van de Nederlandse patiënten met latere RA bleek 28% IgM-reumafactor, 41% anti-CCP en bijna de helft één of beide auto-antilichamen in het serum te hebben, met een mediaan interval van 4,5 jaar vóór de klinische manifestaties van reumatoïde artritis (figuur 1).18

In de afgelopen periode is de rol van anti-CCP sterk benadrukt. Afgezien van de hoge specificiteit zijn er argumenten voor een pathogenetische betekenis. In de tabel wordt getoond hoe men zich de ontwikkeling van RA in een aantal fases voorstelt.19

In fase 1 maken genetische en omgevingsfactoren dat een individu een verhoogde kans heeft om reumatoïde artritis te ontwikkelen. Zo is al jaren bekend dat er bij RA meer van bepaalde HLA-DR-moleculen – de zogeheten gemeenschappelijke epitoop (‘shared epitope’) – zijn en dat de aanwezigheid van deze gemeenschappelijke epitoop de oddsratio voor het ontstaan van RA verdubbelt. Daarnaast is roken een schadelijke factor voor de ontwikkeling van RA gebleken.20

In de volgende fasen 2a en 2b ontwikkelen zich de auto-antistoffen en zien we een stijging in ontstekingsparameters. Op grond van gegevens van de donorenstudie zijn schattingen gemaakt voor de voorspellende waarde van anti-CCP en IgM-reumafactor: deze variëren voor anti-CCP van 5% voor de algemene populatie tot tegen de 70% voor een populatie met een verhoogd risico.18

Uiteindelijk mondt deze ontwikkeling uit in de ziekte RA, ofwel fase 3.

Preventie

In een gerandomiseerd onderzoek is nagegaan of het mogelijk is om bij personen in de preklinische fase van RA een interventie te plegen.21 Het betreft een placebo-gecontroleerde studie naar de behandeling met dexamethason bij patiënten zonder artritis, maar met auto-antistoffen en aanwezigheid van het gemeenschappelijke epitoop. De interventie bij deze groep van 83 personen bestond uit 2 intramusculaire injecties (bij aanvang van de studie en na 6 weken) van dexamethason 100 mg of placebo. Het resultaat was een geringe voorbijgaande daling in IgM-factor en een duidelijke daling van de concentratie anti-CCP, die na 6 maanden nog in geringe mate aanwezig was. Het effect op de ontwikkeling van RA was teleurstellend: gedurende een mediane follow-upduur van 26 maanden bedroeg deze 20% in de placebogroep en 21% in de behandelde groep.21

Toekomst

In 25 jaar tijd is het perspectief van de patiënt die de ziekte RA ontwikkelt wezenlijk beïnvloed. De wijziging in de strategie van de behandeling heeft daarbij de voornaamste rol gespeeld.

Het is van groot belang gebleken om zo vroeg mogelijk te behandelen en pas tevreden te zijn als remissie bereikt wordt, die bepaald wordt aan de hand van de DAS-score. Op deze wijze lukt het bij een aanzienlijk percentage van de patiënten remissie te bereiken met conventionele middelen.

De komende jaren ligt de uitdaging in een nog betere behandeling zoals weergegeven in figuur 2. Hiertoe wordt gedacht aan therapie op maat, ofwel ‘personalised medicine’, met als leidraad dat voorspeld kan worden wie gunstig zal reageren op al dan niet dure geneesmiddelen. Er zijn reeds daadwerkelijk stappen gezet in het onderzoek naar genetische factoren die een rol spelen bij het verwachte effect van TNFα-remmers, naar analogie van andere disciplines, met name de oncologie. Het uiteindelijke doel is te komen tot inductie- en consolidatiekuren die een blijvende medicamentvrije remissie bewerkstelligen.

Er zijn aanwijzingen dat personen met anti-CCP in het serum vlak vóór het uitbreken van RA nog een niet-ontstoken synovium hebben en dat er dus een ‘tweede stimulus’ nodig is om tot ontwikkeling van RA te komen.22 Het is speculatief wat deze tweede stimulus zou zijn. Wellicht is dit een infectie in longen of gebit. In dit kader duikt de naam Porphyromonas gingivalis op, een belangrijke pathogeen bij paradontitis, die een rol speelt bij de citrullinatie.23

Er zijn momenteel studies gaande naar personen met anti-CCP , om na te gaan wie een sterk verhoogd risico loopt om binnen korte tijd RA te ontwikkelen en bij wie nog krachtiger interventies te overwegen zijn om de ontwikkeling richting RA te beïnvloeden.24 Naast krachtiger interventies is stoppen met roken wellicht het nuttigst. Het opwekken van tolerantie voor anti-CCP, om zo te voorkomen dat de ziekte zich ontwikkelt, zou een uitdaging kunnen zijn voor immunologen. Maar de grootste uitdaging is wel nagaan wat de primaire stimulus is die de ziekte reumatoïde artritis in beweging zet.

Leerpunten

• De behandelingsmogelijkheden voor patiënten met reumatoïde artritis zijn de afgelopen 25 jaar fors uitgebreid.

• Tegenwoordig is het devies om bij de eerste symptomen van RA zo snel mogelijk te beginnen met de krachtigste medicijnen.

• Toekomstig onderzoek zal zich richten op het zo vroeg mogelijk herkennen van patiënten die een grote kans hebben op reuma en op het ontwikkelen van therapieën op maat voor het individu.