Van gen naar ziekte; X-gebonden hydrocefalus en L1CAM

Inleiding

de ziekte

Congenitale hydrocefalus is een ernstige afwijking, die vele oorzaken kent. Centraal staat een verstoring in de circulatie en absorptie van liquor. Aangeboren afwijkingen van het centrale zenuwstelsel, een bloeding, infectie, trauma, teratogene stoffen en (soms) een tumor kunnen alle hydrocefalus tot gevolg hebben. Zijn er bijkomende aangeboren afwijkingen (bijvoorbeeld aan het oog of hart), dan wordt de aandoening ‘syndromaal’ genoemd.

In ongeveer 5 van de gevallen van niet-syndromale hydrocefalus gaat het om de X-gebonden vorm (‘hydrocephalus due to congenital stenosis of aqueduct of Sylvius’; Mendelian Inheritance in Man (MIM), nummer 307000).1 Deze vorm werd in de jaren veertig van de vorige eeuw voor het eerst beschreven en is de frequentste genetische vorm van congenitale hydrocefalus.2

De klinische kenmerken zijn variabel. In de meeste families overlijden de aangedane jongens vóór, tijdens of vlak na de geboorte. Post partum is opvallend dat, naast de kenmerken van hydrocefalus – macrocefalie, bomberende fontanel, sun-setfenomeen aan de ogen – de duimen (bij tenminste 50 van de patiënten) in adductiestand gefixeerd zijn (figuur 1).3 Op de MRI van hersenen of bij obductie kunnen behoudens de ventrikelverwijding een balkagenesie of -dysgenesie en een kleine hersenstam worden gevonden.4 5 Bilaterale afwezigheid van de piramidebanen is een belangrijke en welhaast pathognomonische bevinding.6 Een aqueductstenose is geen constante bevinding bij deze aandoening.5

Een minder ernstige uiting van de aandoening werd gepubliceerd onder het acroniem ‘MASA-syndroom’ (MIM-nummer 303350).7 Dit beeld bestaat uit een lichte of matige verstandelijke beperking, al dan niet een macrocefalie, een spastische paraplegie en eventueel duimen in adductiestand. Mannen met deze uitingsvorm hebben in de regel wel afwijkingen op de hersenscan, zoals een verwijding van het ventrikelsysteem. Soms komen het ernstige en minder ernstige fenotype in een en dezelfde familie voor.8

Vrouwelijke dragers zijn soms licht aangedaan in de zin dat hun cognitieve niveau aanzienlijk lager is dan dat van hun niet-dragerzuster(s) of dat er geringe adductie van de duimen is. Een ernstig beeld met hydrocefalus is bij meisjes echter zeldzaam.9

het gen

X-gebonden hydrocefalus wordt veroorzaakt door een mutatie in het L1CAM-gen, dat ligt op de lange arm van het X-chromosoom (Xq28). Dit bestaat uit 29 exonen, waarvan 28 coderend zijn. De RNA-‘splicing’ is weefselafhankelijk. Het gen is 16 kb groot en heeft een open leesraam van 3825 basenparen dat codeert voor 1275 aminozuren (met ‘open leesraam’ wordt bedoeld: een ononderbroken reeks codons van 3 basenparen elk, die coderen voor een specifiek aminozuur).

Tot nu toe zijn meer dan 150 verschillende mutaties gevonden.10 11 De meeste zijn geïsoleerde mutaties en komen verspreid over het hele gen voor. Alle typen mutaties worden gevonden: deleties en inserties (meestal leidend tot een ‘frame shift’), en ‘nonsense’-, ‘splice site’- en ‘missense’-mutaties. Er is geen aanwijzing voor genetische heterogeniteit, dat wil zeggen betrokkenheid van andere genen.

het eiwit

Het L1CAM-eiwit is een celadhesiemolecuul dat hoort bij de klasse van de immunoglobulinesuperfamilie. Het is een transmembraanglycoproteïne en bestaat uit een extracellulair deel van 6 immunoglobulineachtige domeinen (Ig-domeinen) en 5 fibronectine-type-III-domeinen (FnIII-domeinen), gevolgd door een transmembraandeel en een cytoplasmatisch deel (figuur 2).12 13 Het rijpe eiwit bestaat uit 1256 aminozuren met een molecuulgewicht van 200 kD (inclusief de koolhydraten). De belangrijkste functionele gebieden en aminozuren, deze laatste worden vaak aangeduid als ‘key residues’,14 zijn evolutionair geconserveerd gebleven.

Mede afhankelijk van het type mutatie treedt een meer of minder ernstige functiebeperking op. Er is enige genotype-fenotypecorrelatie.15 Nonsense- en frame-shiftmutaties leiden tot een getrunceerd eiwit. Indien de truncatie vóór het transmembraandeel plaatsvindt, heeft dit waarschijnlijk een totaal functieverlies tot gevolg, omdat het gesecreteerde eiwit geen contact meer heeft met het celmembraan en vermoedelijk snel afbreekt. Dit leidt tot een ernstig fenotype. Bij nonsensemutaties in het cytoplasmatisch domein kan een deel van de adhesiefunctie van het eiwit behouden blijven en zo tot een minder ernstig fenotype leiden. Essentiële residuen zijn belangrijk voor het handhaven van de structuur van de Ig- en FnIII-domeinen. Missensemutaties in deze essentiële residuen lijken een ernstiger ziektebeeld tot gevolg te hebben dan wanneer het de zogenaamde oppervlakteresiduen betreft. Deze zijn minder sterk geconserveerd en spelen voornamelijk een rol bij de ligandbinding. Echter, de ervaring dat er families zijn met zowel een ernstig als een minder ernstig fenotype doet vermoeden dat modificerende factoren een rol kunnen spelen in de klinische expressie.

de cel

Het eiwit komt tot expressie in neuronen, zowel centraal als perifeer. Het wordt bij neuronen gevonden op de groei-‘kegels’ en op de plaatsen waar contact gemaakt wordt met naburige axonen. L1CAM speelt een belangrijke rol bij cel-celadhesie, door homofiele en heterofiele interacties met andere L1-eiwitmoleculen en met verschillende liganden.16 Bovendien is L1 via de ligandbinding betrokken bij de activatie van een signaaltransductiepad.16

de populatie

Congenitale hydrocefalus zou bij ongeveer 1:30.000 pasgeboren jongens, ofwel 6-8 per jaar, in Nederland voorkomen, maar de werkelijke frequentie van vóórkomen moet, gezien de variabele uiting van het beeld, hoger zijn. Bij een jongen met een ernstige hydrocefalus en de duimen in adductiestand moet men sterk denken aan de X-gebonden vorm. Meestal is de familieanamnese positief voor soortgelijke aangedane jongens of voor jongens of mannen met een lichtere vorm. De-novomutaties zijn echter beschreven.17

diagnostiek

De klinische diagnose bij een mannelijke pasgeborene met een ernstige hydrocefalus en de duimen in adductiestand is eenvoudig. Als er ook een positieve familieanamnese is, wordt in ongeveer 75 van de gevallen een L1CAM-mutatie gevonden.

Bij een jongen met ernstige hydrocefalus zonder een duimstand in adductie is een X-gebonden hydrocefalus niet uit te sluiten, maar de kans om een L1-mutatie te vinden, is aanmerkelijk lager.18 Bijkomende informatie, met name de familieanamnese, en bijkomend onderzoek, met name een MRI van de hersenen en de hersenstam, kunnen dan helpen.

In Nederland wordt DNA-diagnostiek naar X-gebonden hydrocefalus in het Academisch Ziekenhuis Groningen verricht. Als de mutatie eenmaal gevonden is, is familieonderzoek mogelijk. Meestal is de moeder drager. Bij een de-novomutatie is kiemcelmozaïcisme bij de moeder, en dus een theoretisch verhoogd risico voor een volgend kind, niet uit te sluiten. Als de indexpatiënt overleden is, kan dragerschaponderzoek bij de moeder verricht worden. Dit is geïndiceerd als er van de aangedane zoon geen materiaal meer voorhanden is en als de klinische diagnose waarschijnlijk is.

Als er eventueel een vraag naar prenatale diagnostiek bestaat, wordt het onderzoek liefst (ruim) vóór een nieuwe zwangerschap aangevraagd. Als de moeder als drager is gekenmerkt, is familieonderzoek aan de orde: haar moeder en zusters kunnen drager zijn. Prenatale DNA-diagnostiek is alleen mogelijk als de mutatie bekend is. Prenatale diagnostiek door middel van echoscopisch onderzoek naar hydrocefalus is niet altijd betrouwbaar, gezien de variabele uiting van de aandoening.19

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.