Van gen naar ziekte; van homocysteïne naar hyperhomocysteïnemie

- Homocysteine is a sulfhydryl containing amino acid which is produced as an intermediate product in the metabolism of the essential amino acid methionine. Apart from environmental factors such as the intake of folate and other B vitamins, the level of homocysteine in the blood is determined by the genetically based activities of several enzymes involved in the methionine or folate cycle. The well-known congenital defect homocystinuria is due to homozygosity for mutated cystathionine β synthase. It is characterized by severe hyperhomocysteinemia, which leads to arterial and venous disease at a very young age. Mild to moderate hyperhomocysteinemia, due to either heterozygosity for severe mutations in the genes of enzymes involved or based upon homozygosity for more mild mutations, has also been recognised as a risk factor for vascular disease in the last decade. However, ongoing clinical intervention studies still need to demonstrate a causal role of mildly increased homocysteine levels in vascular disease.

Inleiding

de ziekte

Ernstige hyperhomocysteïnemie met homocysteïnespiegels in het bloed van 100 ?mol/l of meer (normaal ongeveer 15 ?mol/l ) past bij de klassieke stofwisselingsziekte homocystinurie. Het syndroom wordt gekenmerkt door het optreden van ooglensluxatie, osteoporose, eventueel mentale retardatie, maar vooral door vasculaire complicaties op jonge leeftijd, zowel arterieel (cerebrovasculair, perifeer arterieel, coronair) als veneus (diepe veneuze trombose en embolie). Onbehandelde patiënten hebben een risico van 50 om vóór hun 30e levensjaar al aan een dergelijke vaatziekte te lijden. Behandeling van deze patiënten met een overmaat aan cofactoren (vitamine B₆, B₁₂) of cosubstraten (foliumzuur, betaïne) verlaagt de ernstige hyperhomocysteïnemie en verbetert de vasculaire prognose aanzienlijk.1

Geringe of matige hyperhomocysteïnemie met spiegels tot 50 respectievelijk 100 ?mol/l bleek het laatste decennium in meer dan 100 patiënt-controleonderzoeken samen te hangen met het risico op vaatziekten, zowel arterieel als veneus. Van 20 prospectieve onderzoeken toonden 13 een statistisch…