Van gen naar ziekte; spastine en hereditaire spastische paraparese
Open

Casuïstiek
28-01-2004
R.P.M. Bruyn en R.R. Frants

Inleiding

de ziekte

De erfelijke spastische paraparesen vormen een groep neurodegeneratieve aandoeningen van het centraal zenuwstelsel die klinisch gekenmerkt worden door een langzaam progressieve paraparese, hyperreflexie van vooral de benen, vaak – doch niet obligaat – een pathologische voetzoolreflex volgens Babinski, over het algemeen lichte sensibiliteitsstoornissen aan de voeten (hypesthesie en afgenomen vibratiezin) en regelmatige mictiedrang.1

De hereditaire spastische paraparese (HSP) in engere zin, ook wel ‘pure’ HSP (en vroeger de ziekte van Strümpell) genoemd, vertoont naast bovengenoemde symptomen geen andere neurologische verschijnselen. Indien naast de paraparese ook nog andere (niet-)neurologische symptomen aanwezig zijn (bijvoorbeeld tremor, ataxie, oogbewegingsstoornissen, huidafwijkingen en skeletafwijkingen), spreekt men van gecompliceerde HSP.

HSP wordt geclassificeerd naar overervingspatroon (autosomaal dominant, recessief, of geslachtsgebonden) en de aanwezigheid van neurologische of niet-neurologische symptomen naast de spastische paraparese.2

De autosomaal dominante HSP vertoont meestal een langzaam progressief beloop, waarbij de spasticiteit duidelijker is dan de zwakte in de benen. De meeste patiënten blijven tot op hoge leeftijd redelijk mobiel; een klein percentage raakt rolstoelgebonden. Het moment waarop de ziekte begint, varieert zowel intra- als interfamiliair van kinderleeftijd tot middelbare leeftijd.

Neuropathologisch wordt de ziekte gekenmerkt door een van cervicaal tot lumbaal toenemende degeneratie van de piramidebaan en een van lumbaal tot cervicaal progressieve degeneratie van de achterstrengen. Het betreft hier degeneratie van de langste axonen van de Betz-cellen respectievelijk de spinale ganglioncellen (retrograad ‘dying back’-fenomeen). Tevens is er een minder duidelijke degeneratie van de spinocerebellaire banen.3

De behandeling van patiënten met HSP is vooralsnog symptomatisch; baclofen is het meest gebruikte spasmolyticum, met overigens wisselend succes. In enkele Nederlandse centra wordt dit sporadisch intrathecaal toegepast met een pompje. Bij ernstige spasticiteit kunnen ook botuline-A-toxine-injecties overwogen worden. Oxybutynine wordt gebruikt om de mictiedrang tegen te gaan. Naast medicamenteuze behandeling is fysiotherapie van belang voor behoud van het motorisch functioneren en het tegengaan van spasticiteit.

de genen

In de nomenclatuur worden de genloci aangeduid met de letters ‘SPG’ (‘spastic gait’ of ‘spastic paraplegia’) en genummerd volgens chronologische volgorde van ontdekking. Sinds de ontdekking van het eerste genlocus voor een autosomaal dominante HSP op chromosoom 14q in 1993 (ten onrechte SPG3 genoemd, want de ontdekking van twee genloci op het X-chromosoom SPG1 en SPG2 dateert uit 1994),4 zijn er 22 genloci beschreven, waarvan 3 geslachtsgebonden, 8 autosomaal recessief en 11 autosomaal dominant (tabel). Van slechts 9 loci is het genproduct bekend.

De meest voorkomende vorm van HSP is gekoppeld aan het SPG4-locus op chromosoom 2p21.6 Het SPG4-gen bestaat uit 17 exonen en codeert voor een eiwit van 616 aminozuren, het zogenaamde spastine. Ongeveer 40 van alle pure autosomaal dominante HSP-families bezit pathogene mutaties in het SPG4-gen.

het eiwit

Het spastinegen codeert voor het eiwit spastine,7 dat behoort tot de zogenaamde AAA-groep (acroniem van ‘ATPase associated with diverse cellular activities’), gekarakteriseerd door een domein van 230 aminozuren met ATPase-activiteit. Deze eiwitten participeren in verschillende cellulaire processen, zoals eiwitafbraak, eiwittransport, celcyclusregulatie, organelbiosynthese en genexpressie. Het spastine komt overal in het lichaam tot expressie. Door differentiële ‘splicing’ van exon 4 en posttranslationele modificaties ontstaan er isovormen met een molecuulmassa tussen 70 en 80 kDa. Inmiddels zijn meer dan 100 mutaties in het spastinegen ontdekt, zowel ‘frame shift’-mutaties (inserties en deleties, meestal leidend tot verkorte eiwitten) als puntmutaties (‘missense’, leidend tot aminozuursubstitutie, ‘nonsense’, leidend tot vroegtijdige truncatie, en ‘splice-site’, meestal leidend tot een veranderd leesraam, waardoor een vroegtijdig stopcodon ontstaat).4 Recent werd door middel van immunofluorescentie-experimenten ontdekt dat het spastine nucleair voorkomt en dat het wel tot expressie komt in neuronen, maar niet in gliacellen.8 Tevens toonde dezelfde onderzoeksgroep aan dat zowel nonsense- als frameshiftmutaties tot instabiliteit van het gemuteerde transcript leiden, waardoor een verminderde hoeveelheid spastine geproduceerd wordt. De heersende veronderstelling is dat SPG4-HSP veroorzaakt wordt door een tekort aan spastine. Het fenomeen waarbij de aanwezigheid van twee kopieën van een gen voldoende genproduct garandeert voor de integriteit van axonen, terwijl de aanwezigheid van slechts één werkzaam exemplaar van het gen onvoldoende is, wordt haplo-insufficiëntie genoemd.

de cel

Alhoewel de relatief uniforme symptomen van HSP een gemeenschappelijk pathogenetisch mechanisme suggereren, laten de verschillende genafwijkingen een beeld zien, waarin een verscheidenheid aan biochemische processen bijdraagt aan kwetsbaarheid van de lange axonen.

AAA-eiwitten kunnen zowel in het cytosol als door of aan de celmembraan voorkomen. Het spastine komt nucleair voor en heeft waarschijnlijk een rol in de dynamiek van microtubuli van lange axonen.9

Opmerkelijk is wel dat ook andere HSP-genproducten, zoals neuronaal specifiek kinesine (KIF5A), atlastine en spartine, eveneens interactie tonen met microtubuli. Het is denkbaar dat mutaties in deze eiwitten leiden tot veranderingen in het cytoskelet en axonaal transport, en zodoende bijdragen aan het pathogenetisch mechanisme. De meeste van deze eiwitten komen bijna overal tot expressie. Waarom slechts specifieke neuronen geraakt worden, is onbekend. Een duidelijker beeld van het mechanisme zal de basis vormen voor een gerichte behandeling.

de populatie

Er zijn weinig epidemiologische studies verricht en deze hebben sterk uiteenlopende cijfers als uitkomst. In Noorwegen kwam men tot een geschatte prevalentie van 12,1:100.000 voor autosomaal dominante HSP,10 terwijl een andere Scandinavische studie een prevalentie van 0,8:100.000 vermeldt.11 In Spanje is de geschatte prevalentie per 100.000 personen 10,12 in Italië 4,3,13 en in Portugal 2.14 Indien men een prevalentie hanteert van 10:100.000, betekent dit voor de Nederlandse populatie, uitgaande van 16 miljoen inwoners, dat er 1600 HSP-patiënten zijn, oftewel dat het gaat om een zeldzame ziekte. Wereldwijd komen mutaties in het spastinegen op chromosoom 2 het meest voor.

diagnostiek

De diagnose ‘HSP’ is over het algemeen niet moeilijk te stellen. Een patiënt met geleidelijk progressieve loopstoornissen, die bij neurologisch onderzoek spasticiteit en hyperreflexie aan (vooral) de benen vertoont met een positieve familieanamnese, zal, redelijkerwijs, aan een HSP lijden. Het al dan niet aanwezig zijn van andere (niet-)neurologische afwijkingen maakt het onderscheid mogelijk in pure en gecompliceerde HSP.

DNA-diagnostiek is in Nederland mogelijk. Bepaling van het spastinegen, het meest voorkomend voor autosomaal dominante HSP, wordt verricht in Nijmegen. In het licht van de sterke variatie in leeftijd waarop de ziekte kan beginnen, biedt DNA-diagnostiek vooral voor die familieleden die ‘at risk’ zijn uitkomst en maakt daarmee een eind aan de vaak aanwezige onzekerheid. Daarnaast zou ook voor zwangere patiënten door middel van een vlokkentest prenatale diagnostiek mogelijk zijn, ofschoon het al dan niet verrichten van een dergelijke test gezien moet worden in de context van een ziekte die geen verminderde levensverwachting heeft en waarvan de ernst van de kliniek en het leeftijdsbegin sterk kunnen variëren.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Bruyn RPM, Scheltens Ph. Hereditary spastic paraparesis(Strümpell-Lorrain). In: Vinken PJ, Bruyn GW, editors. Handbook ofclinical neurology. Vol 59. Amsterdam: Elsevier Science; 1991. p.301-18.

  2. Harding AE. Classification of the hereditary ataxias andparaplegias. Lancet 1983;1(8334):1151-5.

  3. Bruyn RPM. The neuropathology of hereditary spasticparaparesis. Clin Neurol Neurosurg 1992;94 Suppl:S16-8.

  4. Hazan J, Lamy C, Melki J, Munnich A, de Recondo J,Weissenbach J. Autosomal dominant spastic paraplegia is geneticallyheterogeneous and one locus maps to chromosome 14q. Nat Genet1993;5:163-7.

  5. Reid E. Science in motion: common molecular pathologicalthemes emerge in the hereditary spastic paraplegias. J Med Genet2003;40:81-6.

  6. Hazan J, Fontaine B, Bruyn RPM, Lamy C, Deutekom JCT van,Rime CS, et al. Linkage of a new locus for autosomal dominant familialspastic paraplegia to chromosome 2p. Hum Mol Genet 1994;3:1569-73.

  7. Hazan J, Fonknechten N, Mavel D, Paternotte C, Samson D,Artiguenave F, et al. Spastin, a new AAA protein, is altered in the mostfrequent form of autosomal dominant spastic paraplegia. Nat Genet1999;23:296-303.

  8. Charvin D, Cifuentes-Diaz C, Fonknechten N, Joshi V, HazanJ, Melki J, et al. Mutations of SPG4 are responsible for a loss of functionof spastin, an abundant neuronal protein localized in the nucleus. Hum MolGenet 2003;12:71-8.

  9. Errico A, Ballabio A, Rugarli EI. Spastin, the proteinmutated in autosomal dominant hereditary spastic paraplegia, is involved inmicrotubule dynamics. Hum Mol Genet 2002;11:153-63.

  10. Skre H. Hereditary spastic paraplegia in Western Norway.Clin Genet 1974;6:165-83.

  11. Werdelin L. Hereditary ataxias. Occurrence and clinicalfeatures. Acta Neurol Scand Suppl 1986;106:1-124.

  12. Polo JM, Calleja J, Combarros O, Berciano J. Hereditaryataxias and paraplegias in Cantabria, Spain. An epidemiological and clinicalstudy. Brain 1991;114:855-66.

  13. Leone M, Bottacchi E, D'Alessandro G, Kustermann S.Hereditary ataxias and paraplegias in Valle d’Aosta, Italy: a study ofprevalence and disability. Acta Neurol Scand 1995;91:183-7.

  14. Silva MC, Coutinho P, Pinheiro CD, Neves JM, Serrano P.Hereditary ataxias and spastic paraplegias: methodological aspects of aprevalence study in Portugal. J Clin Epidemiol1997;50:1377-84.