artikel
Zie ook de artikelen op bl. 2329 en 2333.
De bouwstenen voor de DNA-code zijn 4 aan een ribose-suiker gebonden purine- of pyrimidine-basen, namelijk adenine (A), guanine (G), cytosine (C) en thymine (T). Trinucleotide-repeats zijn reeksen bestaande uit een vaste sequentie van 3 basen die een aantal malen herhaald wordt in het DNA. Zo'n repeat kan bijvoorbeeld bestaan uit de reeks
-C-A-G-C-A-G-C-A-G-C-A-G-,
waarin de trinucleotide C-A-G viermaal herhaald wordt. Dit soort trinucleotide-repeats komt waarschijnlijk vrij vaak voor in allerhande genen, en het exacte aantal tripletten in een repeat binnen zo'n gen kan van individu tot individu (of liever: van chromosoom tot chromosoom) verschillen. De lengte van de repeat kan echter niet onbeperkt zijn. Indien een bepaald aantal tripletten overschreden wordt, gaat het gen waarin de repeat voorkomt een veranderd genproduct voortbrengen, hetgeen leidt tot een erfelijke ziekte.
Te lange trinucleotide-repeats blijken een rol te spelen in de pathogenese van een aantal humane neurodegeneratieve aandoeningen die pas op latere leeftijd tot uiting komen. De ontdekking en de ontraadseling van dit fenomeen in de jaren sedert 1991 werden mogelijk gemaakt door de onstuimige groei van de moleculaire genetica en vormen één van de grootste wetenschappelijke revoluties in de klinische neurologie van na de Tweede Wereldoorlog. De kennis van dit soort mutaties staat nog in de kinderschoenen, maar nu al heeft het geleid tot nieuw begrip van een aantal erfelijke neurodegeneratieve aandoeningen, ziekten waarvan tot nu toe niemand had kunnen vermoeden dat ze een uniek soort moleculaire pathogenese deelden.
Dit is het eerste artikel van een serie van drie artikelen waarin wij ingaan op 5 neurologische aandoeningen die gepaard gaan met zo'n geëxpandeerde trinucleotide-repeat. Deze aandoeningen zijn: de ziekte van Kennedy, de ziekte van Huntington, 2 soorten autosomaal dominante cerebellaire ataxieën (namelijk spinocerebellaire ataxie type 1 (SCA1) en SCA3ziekte van Machado-Joseph) en zogenaamde ‘dentatorubro-pallidoluysian’ atrofie. Hoewel deze aandoeningen weinig tot zeer weinig frequent voorkomen, vormen ze waarschijnlijk slechts een klein deel van een groot aantal neurologische en psychiatrische aandoeningen waarbij dit mutatiemechanisme een rol speelt. Andere ziekten waarbij verlengde trinucleotide-repeats een rol spelen, zoals het fragiele-X-syndroom (een X-gebonden mentale retardatie), dystrophia myotonica (een spierziekte) of de ataxie van Friedreich, noemen wij slechts zijdelings. De moleculaire mechanismen op RNA- en eiwitniveau zijn bij die ziekten namelijk verschillend van de 5 hier besproken aandoeningen.
Kliniek
Wanneer een trinucleotide-repeat met een normale lengte van generatie op generatie langer wordt (expandeert), kan er een erfelijke aandoening ontstaan. Hoewel het bij de 5 hierna besproken aandoeningen om 5 verschillende genen gaat, vormen ze moleculair gezien één groep, daar ze een identiek soort mutatie hebben ondergaan. Een verlengde CAG-repeat wordt overgeschreven naar het boodschapper-RNA (‘messenger’-RNA) en vervolgens vertaald in een te lange glutamineketen in het bijpassende eiwit; het codon CAG codeert immers voor het aminozuur glutamine.
Ziekte van Kennedy
De ziekte van Kennedy, ook wel genoemd ‘spinal and bulbar muscle atrophy’, is een zeer zeldzame X-gebonden recessieve motorneuron-aandoening.1 De ziekte begint gewoonlijk tussen het 20e en het 50e levensjaar, met spierzwakte van gelaat en extremiteiten. Na jaren volgen fasciculaties en atrofie van de tong, spraak- en slikstoornissen, fasciculaties in andere spieren, vooral proximale spierzwakte aan armen en benen, lage tot afwezige spierrekkingsreflexen, en gynaecomastie. Infertiliteit is vaak aanwezig, diabetes mellitus soms. Bij zenuwgeleidingsonderzoek kan een subklinische sensibele axonale neuronopathie gevonden worden. Door de zeer langzame progressie hebben patiënten waarschijnlijk een vrijwel normale levensverwachting.2 De belangrijkste doodsoorzaak is verslikking. Bij de ziekte van Kennedy blijkt een CAG-repeat in de androgeenreceptor geëxpandeerd te zijn.3
Ziekte van Huntington
De ziekte van Huntington is de meest voorkomende van de hier besproken aandoeningen, met een prevalentie in West-Europa en Noord-Amerika van 5-10 per 100.000 inwoners.4-6 George Huntington beschreef in 1872 de belangrijkste verschijnselen: onwillekeurige, choreatische bewegingen, dementie en psychiatrische stoornissen.7 Andere verschijnselen zijn: oogbewegingsstoornissen, moeite met het uitvoeren van complexe willekeurige motorische handelingen, moeite met staan en lopen en, tegen het einde van de ziekte, gewichtsverlies.8 Naast chorea worden ook hypokinesie, rigiditeit en dystonie gezien. Psychiatrische verschijnselen zijn depressie, manische episoden, psychotische wanen, karakterveranderingen en agressiviteit. Vrijwel zonder uitzondering is dementie aanwezig van het zogenaamde subcorticale type.9 Hoewel de aandoening gewoonlijk tussen het 25e en het 45e levensjaar begint, krijgt 10 van de patiënten reeds voor het 20e of zelfs reeds voor het 10e jaar verschijnselen: de zogenaamde juveniele vorm van de ziekte. Kinderen zijn vooral hypokinetisch en rigide, met ernstige cognitieve problemen, en met in 50 van de gevallen epilepsie. Patiënten die de ziekte na het 65e levensjaar krijgen, hebben meestal uitgesproken chorea, maar blijven cognitief relatief goed functioneren. De ziekteduur is gemiddeld 17 jaar, maar kan variëren van 2 tot meer dan 40 jaar.10 Hoewel reeds in 1983 werd gevonden dat het gen op de korte arm van chromosoom 4 gelegen is, duurde het tot 1993 voordat een Amerikaans-Brits consortium een verlengde CAG-repeat vond in een nieuw en onbekend gen, IT15 genaamd, welke verband hield met deze aandoening.11
Autosomaal dominante cerebellaire ataxieën
De autosomaal dominante cerebellaire ataxieën (ADCA's) vormen genetisch en in mindere mate klinisch een heterogene groep met als gemeenschappelijke kenmerk cerebellaire ataxie, veelal beginnend als cerebellaire loopstoornis en dysartrie. De armen en handen zijn vaak pas laat aangedaan. Met de progressie van de ziekte treden ook andere verschijnselen op, zoals N. opticus-atrofie, oogbewegingsstoornissen, piramidale stoornissen, extrapiramidale verschijnselen (zoals parkinsonisme en dystonie), mictieproblemen en een axonale polyneuropathie. In een laat stadium van de ziekte kan dementie optreden, maar dat is zeldzaam. Opvallend in veel van de getroffen families is de variatie in klinische presentatie binnen de familie, zowel wat betreft beginleeftijd als wat betreft neurologische verschijnselen en snelheid van beloop.1213 Ook beelden die aanvankelijk als aparte ziekten beschouwd waren, konden binnen de groep van de ADCA's ondergebracht worden, zoals de ziekte van Machado-Joseph. De ziekte van Machado-Joseph werd in eerste instantie beschreven als een aandoening met ataxie, dystonie, spieratrofie en opmerkelijke oogbewegingsstoornissen bij Portugezen afkomstig van de Azoren. Al snel bleek binnen families echter een veel grotere klinische heterogeniteit te bestaan dan men aanvankelijk had gedacht. De klinische en genetische nomenclatuur binnen de groep ADCA's overlapt elkaar niet geheel en kan wel eens voor problemen zorgen (tabel). Families waarin de ataxie segregeert (gezamenlijk overerft) met DNA-merkers op chromosoom 6 (SCA1-families) bleken een CAG-expansie in een nieuw ontdekt gen te hebben,1415 terwijl families met de ziekte van Machado-Joseph, maar ook andere meer ‘klassieke’ ADCA-families (dat wil zeggen families zonder het kenmerkende Machado-Joseph-fenotype) een CAG-expansie in een gen op chromosoom 14 hadden (locus SCA3).16-18 Er zijn inmiddels zeer sterke aanwijzingen dat ook bij families met een aangetast gen op chromosoom 12 (locus SCA2) en bij families waarbij naast de ADCA ook retinale pigmentafwijkingen voorkomen (klinisch ADCA2 genoemd, genetisch SCA7), sprake moet zijn van een expanderende CAG-repeat.19
Dentatorubro-pallidoluysische atrofie
Dentatorubro-pallidoluysische atrofie (DRPLA) is een zeldzame aandoening die haar naam ontleent aan de karakteristieke neuropathologische afwijkingen. De ziekte is vooral in Japan in haar familiaire vorm beschreven, maar ook Amerikaanse en Europese families zijn bekend, soms met klinische verschijnselen die iets afwijken van de hierna genoemde karakteristieken.2021 Er kunnen 3 klinische fenotypen onderscheiden worden: ataxie gevolgd door choreo-athetose; het pseudo-Huntington-type, met choreatische bewegingen en dementie; en een progressieve myoclonus-epilepsie, met aanvankelijk myoclonus en gegeneraliseerde aanvallen en later progressieve mentale deterioratie. Verschillende fenotypen kunnen voorkomen binnen één familie, maar cerebellaire ataxie is vrijwel altijd aanwezig.22-24 De ziekte kan beginnen op een leeftijd van 6 tot 69 jaar, de gemiddelde ziekteduur bedraagt ongeveer 10 jaar, en patiënten overlijden tussen hun 20e en 75e jaar.22 Anticipatie (dat wil zeggen dat de ziekte in elke volgende generatie op jongere leeftijd begint) werd gevonden in enkele families, waarbij een vroeg begin samenging met myoclonus-epilepsie en een laat begin met ataxie, dementie en choreo-athetose. Vrij snel na de ontdekking van de CAG-expansie bij de ziekte van Huntington werd een gelijksoortige CAG-expansie gevonden in het DRPLA-gen.2526
Pathologie
Karakteristiek voor al deze aandoeningen is de selectieve neuronale degeneratie die ten grondslag ligt aan de klinische verschijnselen. Bepaalde groepen van neuronen sterven af, terwijl andere celgroepen intact blijven. Zo verdwijnen er bij de ziekte van Kennedy motorische voorhoorncellen in het ruggenmerg en de hersenstam en sensible neuronen van het ganglion dorsale; bij de ziekte van Huntington verdwijnen neuronen in de nucleus caudatus, het putamen, de cortex en bepaalde subcorticale gebieden; bij ADCA's cerebellaire Purkinje-cellen en neuronen in diverse hersenstamgebieden en het ruggenmerg; en bij DRPLA verdwijnen neuronen in de nucleus dentatus van het cerebellum, de nucleus ruber, de globus pallidus en de nucleus subthalamicus (corpus Luysii). Het is onduidelljk hoe en waarom deze neuronen zo selectief verloren gaan. Karakteristieke insluitsels (zoals bij de ziekte van Alzheimer de neurofibrillaire ‘tangles’, of bij de ziekte van Parkinson de Lewy-lichaampjes) ontbreken.
Diagnostiek en genetische counseling
Voor de ontdekking van de CAG-repeat-expansies was de differentiaaldiagnostiek van de hier beschreven neurologische aandoeningen moeizaam. Vaak moesten uitgebreide neuroradiologische en biochemische onderzoeken verricht worden aangezien de diagnose slechts op basis van de klinische verschijnselen gesteld kon worden, met uitsluiting van andere mogelijke oorzaken. Tegenwoordig is het mogelijk via een eenvoudige en goedkope DNA-test met zekerheid een diagnose te stellen. Zo'n diagnostische test geeft immers informatie over het aantal tripletten in een gen en kan in Nederland in principe via ieder klinisch genetisch centrum verricht worden.
Ook vrijwel 100 betrouwbare en, technisch gezien, altijd uitvoerbare presymptomatische diagnostiek bij familieleden van getroffen individuen is nu mogelijk. Tot voor kort was men aangewezen op indirecte DNA-diagnostiek, waarbij gebruikgemaakt werd van het gegeven dat bepaalde polymorfe DNA-merkers aantoonbaar waren die in de nabijheid van het betreffende ziektegen gelegen zijn (genetische koppeling). Met de huidige directe bepaling van repeat-lengten is het niet meer vereist dat meer familieleden met en zonder de aandoening beschikbaar zijn voor het diagnostisch onderzoek. Alleen het DNA van degene die (pre)symptomatische diagnostiek wenst, is nog nodig. Deze directe analyse geeft absolute zekerheid over het wel of niet drager zijn van het gen en dus over het al of niet krijgen van de aandoening. Uiteraard behoort aan de uitvoering van presymptomatische diagnostiek uitvoerige counseling over de mogelijke consequenties van zowel een positieve als een negatieve uitslag vooraf te gaan. Even belangrijk zijn ook de counseling en de begeleiding op sociaal-emotioneel en maatschappelijk gebied na de test. De psychosociale effecten van deze directe predictieve diagnostiek op de lange termijn zijn nog niet goed bekend, maar met name bij de ziekte van Huntington is reeds veel onderzoek verricht in de tijd dat presymptomatische tests door middel van koppelingsonderzoek verricht werden. De aanvankelijke vrees dat het ontvangen van slecht nieuws zou kunnen leiden tot catastrofale reacties zoals suïcide, depressies, werkproblemen of antisociaal gedrag bleken ongegrond. Zowel mensen die goed nieuws (dat is ‘u bent geen gendrager’) als mensen die slecht nieuws ontvingen, bleken na een aantal maanden beter te scoren op tests die hun algemeen psychisch welbevinden maten, hoewel in de periode direct na het vernemen van het testresultaat veel psychische problemen gevonden werden.2728 Een interessant fenomeen deed zich voor in de groep mensen die goed nieuws ontvingen. Bij hen werd nogal eens zogenaamde overlevingsschuld (‘survivor guilt’) gevonden.29-32 Men moet zich overigens realiseren dat wereldwijd slechts 10-20 van de risicodragers zich laat testen voor de ziekte van Huntington. Blijkbaar gaat het hier om een geselecteerde groep individuen voor wie het verminderen of elimineren van onzekerheid bij het nemen van beslissingen over relaties en voortplanting, financiële en zakelijke beslissingen of bij algemene toekomstplanning een zeer belangrijke overweging vormt.33 Een reden om een test niet te ondergaan kan onder andere zijn de overweging dat de ziekte vooralsnog onverbiddelijk een verslechtering van de gezondheid veroorzaakt waar nog geen oorzakelijke behandeling tegen bestaat. Uiteraard zal zo'n overweging in families met een ADCA anders kunnen uitvallen, bijvoorbeeld indien er sprake is van een laat beginnende, goedaardig verlopende variant (zoals ADCA3). Een andere overweging, zeker in de toekomst, zou van verzekeringstechnische aard kunnen zijn, namelijk dat een niet-symptomatische gendrager als niet-verzekerbaar beschouwd kan worden. Wat ook de overwegingen mogen zijn, de uitgebreide counseling bij zo'n genetische test moet uitgaan van de autonomie van de aanvragende risicodrager. De betrokken arts of psycholoog dient inzicht te geven in de redenen voor de vraag, de aanvrager te steunen in zijn of haar innerlijke strijd en uiteindelijke emoties, maar mag nooit directief worden.
Er bestaat bij dit soort aandoeningen geen goede of slechte beslissing, alleen een moeilijke beslissing. Internationaal is er consensus over dat deze vorm van genetische counseling dan ook thuishoort in gespecialiseerde centra, in Nederland bij de Klinisch-Genetische Centra.
De volgende patiëntenverenigingen in Nederland zijn actief op het gebied van de genoemde aandoeningen:
– ADCA-Vereniging Nederland: Duivenkamp 36, 3607 AB Maarssen, telefoon: 0346-570580563913. Deze vereniging is ook voor patiënten met sporadische laat beginnende ataxieën zoals multipele systeematrofie.
– Vereniging van Huntington: Landelijk bureau: Scheveningseweg 56, 2517 KW 's-Gravenhage, telefoon: 070-3557414.
Literatuur
Kennedy WR, Alter M, Sung JH. Progressive proximal spinaland bulbar muscular atrophy of late onset. A sex-linked recessive trait.Neurology 1968;18:671-80.
Harding AE, Thomas PK, Baraitser M, Bradbury PG,Morgan-Hughes JA, Ponsford JR. X-linked recessive bulbospinal neuronopathy: areport of ten cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1982; 45:1012-9.
La Spada AR, Wilson EM, Lubahn DB, Harding AE, FischbeckKH. Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscularatrophy. Nature 1991;352:77-9.
Bruyn GW. Huntington's chorea – Historical,clinical and laboratory synopsis. In: Vinken PJ, Bruyn GW, editors. Handbookof clinical neurology, Vol. 6: Diseases of the basal ganglia. Amsterdam:North-Holland, 1968:298-378.
Hayden MR, Kremer B. Huntington disease. In: Scriver CR,Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and molecular basis ofinherited disease. New York: McGraw-Hill, 1994:4483-4510.
Penney jr JB, Young AB, Shoulson I, Starosta Rubenstein S,Snodgrass SR, Sanchez Ramos J, et al. Huntington's disease in Venezuela:7 years of follow-up on symptomatic and asymptomatic individuals. Mov Disord1990;5:93-9.
Brandt J, Butters N. The neuropsychology ofHuntington's disease. Trends Neurosci 1986;9:118-120.
Roos RA, Hermans J, Vegter-van der Vlis M, Ommen GJ van,Bruyn GW. Duration of illness in Huntington's disease is not related toage at onset. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:98-100.
The Huntington's Disease Collaborative ResearchGroup. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded andunstable on Huntington's disease chromosomes. Cell1993;72:971-83.
Harding AE. The hereditary ataxias and related disorders.Edinburgh: Churchill Livingstone, 1984: 129-165.
Durr A, Chneiweiss H, Khati C, Stevanin G, Cancel G,Feingold J, et al. Phenotypic variability in autosomal dominant cerebellarataxia type I is unrelated to genetic heterogeneity. Brain1993;116:1497-508.
Orr HT, Chung MY, Banfi S, Kwiatkowski jr TJ, Servadio A,Beaudet AL, et al. Expansion of an unstable trinucleotide CAG repeat inspinocerebellar ataxia type 1. Nat Genet 1993;4:221-6.
Banfi S, Servadio A, Chung MY, Kwiatkowski jr TJ, McCallAE, Duvick LA, et al. Identification and characterization of the gene causingtype 1 spinocerebellar ataxia. Nat Genet 1994;7:513-20.
Kawaguchi Y, Okamoto T, Taniwaki M, Aizawa M, Inoue M,Katayama S, et al. CAG expansions in a novel gene for MachadoJoseph diseaseat chromosome 14q32.1. Nat Genet 1994;8:221-8.
Schols L, Vieira-Saecker AM, Schols S, Przuntek H, EpplenJT, Riess O. Trinucleotide expansion within the MJD 1 gene presentsclinically as spinocerebellar ataxia and occurs most frequently in German SCApatients. Hum Mol Genet 1995;4:1001-5.
Cancel G, Abbas N, Stevanin G, Durr A, Chneiweiss H, NeriC, et al. Marked phenotypic heterogeneity associated with expansion of a CAGrepeat sequence at the spinocerebellar ataxia 3Machado-Joseph diseaselocus. Am J Hum Genet 1995;57:809-16.
Trottier Y, Lutz Y, Stevanin G, Imbert G, Devys D, CancelG, et al. Polyglutamine expansion as a pathological epitope inHuntington's disease and four dominant cerebellar ataxias. Nature1995;378:403-6.
Warner TT, Williams LD, Walker RW, Flinter F, Robb SA,Bundey SE, et al. A clinical and molecular genetic study ofdentatorubro-pallidoluysian atrophy in four European farnilies. Ann Neurol1995; 37:452-9.
Burke JR, Wingfield MS, Lewis KE, Roses AD, Lee JE,Hulette C, et al. The Haw River syndrome: dentatorubropallidoluysian atrophy(DRPLA) in an African-American family. Nat Genet 1994;7:521-4.
Naito H, Oyanagi S. Familial myoclonus epilepsy andchoreoathetosis: Hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy. Neurology1982;32:798-807.
Iizuka R, Hirayama K, Maehara KA.Dentato-rubro-pallido-luysian atrophy: a clinico-pathological study. J NeurolNeurosurg Psychiatry 1984;47:1288-98.
Warner TT, Lennox GG, Janota I, Harding AE.Autosomal-dominant dentatorubropallidoluysian atrophy in the United Kingdom.Mov Disord 1994;9:289-96.
Koide R, Ikeuchi T, Onodera O, Tanaka H, Igarashi S, EndoK, et al. Unstable expansion of CAG repeat in hereditarydentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA). Nat Genet1994;6:9-13.
Nagafuchi S, Yanagisawa H, Sato K, Shirayama T, Ohsaki E,Bundo M, et al. Dentatorubral and pallidoluysian atrophy expansion of anunstable CAG trinucleotide on chromosome 12p. Nat Genet 1994;6:14-8.
Wiggins S, Whyte P. Huggins M, Adam S, Theilmann J, BlochM, et al. The psychological consequences of predictive testing forHuntington's disease. Canadian collaborative study of predictivetesting. N Engl J Med 1992;327:1401-5.
Tibben A, Duivenvoorden HJ, Niermeijer MF, Vegter-van derVlis M, Roos RA, Verhage F. Psychological effects of presymptomatic DNAtesting for Huntington's disease in the Dutch program. Psychosolm Med1994;56:526-32.
Huggins M, Bloch M, Wiggins S, Adam S, Suchowersky O,Trew M, et al. Predictive testing for Huntington disease in Canada: adverseeffects and unexpected results in those receiving a decreased risk. Am J MedGenet 1992;42:508-15.
Tibben A, Frets PG, Kamp JJ van de, Niermeijer MF,Vegter-van der Vlis M, Roos RA, et al. On attitudes and appreciation 6 monthsafter predictive DNA testing for Huntington disease in the Dutch program. AmJ Med Genet 1993;48:1103-11.
Tibben A, Duivenvoorden HJ, Vegter-van der Vlis M,Niermeijer MF, Frets PG, Kamp JJ van de, et al. Presymptomatic DNA testingfor Huntington disease: identifying the need for psychological intervention.Am J Med Genet 1993;48:137-44.
Tibben A, Vegter-van der Vlis M, Roos RA, Kamp JJ van de,Frets PG, Verhage F. Presymptomatische DNA-diagnostiek bij de chorea vanHuntington: reacties op de zekerheid niet-gendrager te zijn.Ned Tijdschr Geneeskd1990;134:701-4.
Tibben A, Frets PG, Kamp JJ van de, Niermeijer MF,Vegter-van der Vlis M, Roos RA, et al. Presymptomatic DNA-testing forHuntington disease: pretest attitudes and expectations of applicants andtheir partners in the Dutch program. Am J Med Genet1993;48:10-6.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Neurodegeneratieve aandoeningen en de rol van trinucleotide-repeat-expansie
Nerja, januari 1997,
De reeks artikelen van Kremer en Knoers (1996;2325-9 1996;2329-33 1996;2333-6) verdient, ook voor de niet-ingewijde, meer dan gewone aandacht. Op heldere wijze wordt uiteengezet hoe bij verlenging van reeksen DNA-basen een veranderd genproduct ontstaat, dat op latere leeftijd tot uiting komt als een erfelijke neurologische aandoening. Door middel van eenvoudig onderzoek kan men nu presymptomatisch vaststellen of iemand al dan niet drager is van het ziekteveroorzakende gen. Farmacologische beïnvloeding van geproduceerde pathogene eiwitten lijkt nu mogelijk te worden.
De schrijvers stellen in hun conclusie zelfs dat een rationele therapie voor deze zeer ernstige ziekten mogelijk niet meer ver weg is (in de komende maanden of jaren). Een aanvullende conclusie ligt echter ook voor de hand. Is (vooralsnog) voorkomen niet beter dan genezen? Doeltreffende anticonceptie voor de dragers van het ziekteveroorzakende gen is reeds nu beschikbaar. Dat zou voor mij het ei van Columbus zijn.
Neurodegeneratieve aandoeningen en de rol van trinucleotide-repeat-expansie
Nijmegen, januari 1997,
Wij danken collega Kranendonk voor zijn geïnteresseerde reactie op onze serie artikelen over trinucleotide-repeat-expansieziekten. Hij stelt een interessant en nogal heikel punt aan de orde, dat wel vaker aangehaald wordt. Hij vraagt zich af of indien alle gendragers doeltreffende anticonceptie zouden gebruiken, de ziekte niet zeer snel verdwenen zou zijn. Bij deze opvatting, op zichzelf rationeel lijkend, zijn 2 kanttekeningen te plaatsen.
De eerste betreft de aard van de repeat-expansieaandoeningen. Men neemt aan dat er een continue aanvulling bestaat van verlengde allelen vanuit de normale populatie: trinucleotide-repeats hebben immers de neiging langer te worden. Dit impliceert dat ook in een populatie waarin op een bepaald tijdstip geen gendragers zouden bestaan, na verloop van tijd toch weer gemuteerde allelen aanwezig zouden zijn.
Een tweede overweging is van ethische aard. Slechts indien alle gendragers zelf zouden besluiten om af te zien van procreatie, zou er een significante reductie van allelfrequentie plaatsvinden. Zo'n actie zou echter nooit mogen en kunnen worden afgedwongen door wetgever of medische begroepsgroep: beslissingen omtrent procreatie van individuen behoren nu eenmaal tot de meest persoonlijke en daarom te beschermen uitingen van autonomie in onze samenleving.
Hoe persoonlijk overwegingen van individuen kunnen zijn, moge geïllustreerd worden door het volgende verhaal van één van onze patiënten. Sprekend over voortplanting, vertelde zij dat de ziekte van Huntington reeds vele generaties haar familie teisterde. Zij zei zich weliswaar te realiseren dat ieder kind 50% kans had om de ziekte te krijgen, maar ook 50% kans om de ziekte niet te krijgen. En zij zei letterlijk het volgende: ‘U kijkt over de schutting naar binnen en ziet alleen ellende. Wij, in onze familie, kijken over de schutting naar buiten en zien de mogelijkheden van een leven zonder ziekte. Wij moeten deze kans aan onze kinderen geven.’