Van gen naar ziekte; de TSC1- en TSC2-genen en tubereuze-sclerosiscomplex

Klinische praktijk
S. Verhoef
D. Lindhout
D.J.J. Halley
A.M.W. van den Ouweland
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:1928-30
Abstract
Download PDF

Inleiding

de ziekte

Tubereuze-sclerosiscomplex (TSC) is een erfelijke ziekte die behoort tot het spectrum van de neurocutane aandoeningen. De klassieke vorm van de ziekte wordt gekenmerkt door de trias epilepsie, mentale retardatie en faciaal angiofibroma (vroeger ‘adenoma sebaceum’ genoemd). Deze trias van Vogt is echter slechts bij ongeveer 30 van de patiënten aanwezig.1 Bij meer dan 90 van de patiënten worden in de hersenen hamartomen aangetroffen, zowel corticale tubera als paraventriculaire noduli. Andere tekenen van de ziekte zijn witte vlekken (essenblad- of confettivormig), cardiale rabdomyomen, retinahamartomen, renale angiomyolipomen, al dan niet met polycysteuze nieren, nagel(riem)fibromen, fibreuze plaques op het voorhoofd, lumbale chagrijnhuid en afwijkingen van het tandglazuur (putjes) (figuur 1). Belangrijke complicaties van TSC zijn hartritmestoornissen, status epilepticus, subependymale reuscelastrocytomen en renale bloedingen.

de genen

TSC is een autosomaal dominant overervende aandoening die veroorzaakt wordt door mutaties in óf het TSC1-gen, dat gelegen is op chromosoom 9q34, óf het TSC2-gen op chromosoom 16p13. Het TSC1-gen bestaat uit 23 exonen en het transcript codeert voor het eiwit hamartine (130 kDa).2 Het TSC2-gen, dat veel groter is dan het TSC1-gen,3 bestaat uit 41 exonen en codeert voor het eiwit tuberine (200 kDa). In diverse hamartomen van TSC-patiënten werd verlies van de niet-gemuteerde kopie van de TSC1- of de TSC2-regio aangetoond. Dit zogenaamde verlies van heterozygotie (zichtbaar gemaakt met behulp van polymorfe DNA-markers) wijst op een tumorsuppressorfunctie van beide genen.4

Een duidelijke genotype-fenotypecorrelatie is (nog) niet aangetoond. Mogelijk is de frequentie van mentale retardatie hoger bij patiënten met een TSC2-mutatie.5 6 Onze data lijken hiermee in overeenstemming te zijn; de aantallen van alle tot dusver verrichte onderzoeken zijn echter te klein om definitieve conclusies te trekken.

de eiwitten

Hamartine vertoont geen duidelijke homologie met andere eiwitten. Het eiwit bevat wel een groot ‘coiled coil’-domein (een gedraaide structuur), zoals ook voorkomt in andere eiwitten. Dit domein is in de evolutie sterk geconserveerd en is betrokken bij eiwitinteracties. Tussen hamartine en tuberine is interactie aangetoond, waarbij het coiled-coildomein inderdaad een rol lijkt te spelen. Tuberine vertoont homologie met guanosinetrifosfaat(GTP)-ase-activerende proteïne (GAP) voor rap1. Rap1 behoort tot de ras-familie van kleine GTP-asen; de actieve vorm van rap1, rap1-GTP, stimuleert proliferatie van cellen. Door de hydrolyse van GTP naar guanosinedifosfaat (GDP) wordt actief rap1-GTP omgezet in de inactieve vorm rap1-GDP. Deze hydrolysestap wordt geactiveerd door rap1-GAP. Bij in-vitro-experimenten is rap1-GAP-activiteit van tuberine aangetoond.7 Of deze activiteit ook in vivo een rol speelt, is onbekend.

de cel

Aangezien er geen duidelijke klinische verschillen zijn tussen patiënten met een mutatie in het TSC1-gen en patiënten die een afwijking vertonen in het TSC2-gen, wordt aangenomen dat hamartine en tuberine betrokken zijn bij dezelfde cellulaire processen. Hamartine en tuberine vormen een complex, waarbij tuberine als chaperonne-eiwit de aggregatie van hamartine tegengaat en het complex oplosbaar, en daardoor waarschijnlijk actief, blijft.8

de populatie

TSC komt bij alle bevolkingsgroepen voor, onafhankelijk van de etnische origine, met een geschatte geboorteprevalentie van 1:6000 tot 10.000. Ongeveer eenderde van de TSC-patiënten heeft tenminste één aangedaan familielid, terwijl de overige patiënten de eersten in hun familie zijn met deze aandoening ten gevolge van een ‘de novo’-mutatie, de zogenaamde sporadische patiënten.

diagnostiek

Door de complexiteit van de mutatieanalyse blijft op dit moment klinisch onderzoek de belangrijkste pijler voor de diagnostiek van TSC. Internationale klinische criteria voor de diagnose zijn opgesteld.9 Bij een ernstig aangedane patiënt is de diagnose meestal duidelijk door de aanwezigheid van de trias van Vogt. Daar de ernst van het klinisch beeld zeer uiteen kan lopen, kan de aandoening echter zo licht zijn, dat men zich er niet van bewust is. Voor ouders en naaste familieleden die willen weten of zij TSC hebben dan wel of er voor hun nageslacht een verhoogd risico is op TSC, is via onderzoek van de huid, ogen en een CT-scan van de hersenen het overgrote merendeel (> 90) van de occult aangedane patiënten op te sporen. Vanuit preventief oogpunt wordt ook echografisch onderzoek van de nieren aanbevolen. Bij kinderen levert een MRI-scan van de hersenen meer informatie op dan een CT-scan, echter, ook de MRI-scan kan voor de leeftijd van één jaar fout-negatief zijn, omdat voor de detectie van sommige corticale tubera een redelijke mate van myelinisatie vereist is. Voor volledig onderzoek op TSC moet ook een cardiale echo en onderzoek van het tandglazuur worden uitgevoerd.

DNA-analyse wordt in principe aangeboden bij met zekerheid aangedane patiënten en bij uitzondering voor diagnostiek bij een sterk klinisch vermoeden van TSC. Mutatieonderzoek is gecompliceerd, omdat gebleken is dat vrijwel elke familie een eigen, unieke mutatie heeft. Mutatieonderzoek bevestigde ook het vóórkomen van zowel kiembaanmozaïcisme als somatisch mozaïcisme bij TSC-families.10 Deze diagnostiek wordt verricht in het DNA-laboratorium van het Klinisch-Genetisch Centrum Rotterdam.

Het mutatiespectrum van de beide genen is verschillend (‘TSC-variation database’; http://expmed.bwh.harvard.edu/ts/). De mutaties in het TSC1-gen zijn, een enkele uitzondering daargelaten, kleine afwijkingen die leiden tot een verkort eiwitproduct. Dit in tegenstelling tot de mutaties in het TSC2-gen, waarbij zowel grote deleties/inserties als kleine mutaties (‘nonsense’-, ‘missense’-, ‘frame shift’- en ‘splice-site’-mutaties) aangetoond worden. Daarom moeten diverse technieken gebruikt worden, zoals Southern-blotanalyse (zie figuur 2), fluorescentie na in-situhybridisatie (FISH), één of meerdere screeningsmethoden gevolgd door sequentieanalyse om kleine afwijkingen op te sporen en een zogenaamde allelspecifieke methode, die na het opsporen van de mutatie kan worden gebruikt ter bevestiging en voor verder onderzoek in de familie.

Concluderend kan worden gezegd dat TSC een aandoening is die niet altijd gemakkelijk te herkennen is. Verwacht wordt dat, ook in Nederland, bij vele patiënten nog geen diagnose is gesteld. Het recentelijk beschikbaar komen van DNA-tests voor TSC, en daardoor de mogelijkheid om in families betrouwbare diagnostiek op DNA-niveau te doen, maakt het stellen van een correcte en vroegtijdige klinische diagnose van deze variabele aandoening steeds meer van belang.

Figuur 1 werd verkregen van dr.A.P.Oranje, dermatoloog.

Literatuur
  1. Gomez MR. Tuberous sclerosis complex. 3rd ed. New York:Oxford Press; 1999.

  2. Slegtenhorst M van, Nellist M, Nagelkerken B, Cheadle J,Snell R, Ouweland A van den, et al. Interaction between hamartin and tuberin,the TSC1 and TSC2 gene products. Hum Mol Genet 1998; 7:1053-7.

  3. The European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium.Identification and characterization of the tuberous sclerosis gene onchromosome 16. Cell 1993;75:1305-15.

  4. Henske EP, Scheithauer BW, Short MP, Wollmann R, NahmiasJ, Hornigold N, et al. Allelic loss is frequent in tuberous sclerosis kidneylesions but rare in brain lesions. Am J Hum Genet 1996;59:400-6.

  5. Jones AC, Daniells CE, Snell RG, Tachataki M, IdziaszczykSA, Krawczak M. Molecular genetic and phenotypic analysis reveals differencesbetween TSC1 and TSC2 associated familial and sporadic tuberous sclerosis.Hum Mol Genet 1997;6:2155-61.

  6. Jones AC, Shyamsundar MM, Thomas MW, Maynard J,Idziaszczyk S, Tomkins S, et al. Comprehensive mutation analysis of TSC1 andTSC2 and phenotypic correlations in 150 families with tuberous sclerosis. AmJ Hum Genet 1999;64:1305-15.

  7. Wienecke R, Konig A, DeClue JE. Identification of tuberin,the tuberous sclerosis-2 product. Tuberin possesses specific Rap1GAPactivity. J Biol Chem 1995;270:16409-14.

  8. Nellist M, Slegtenhorst MA van, Goedbloed M, Ouweland AMWvan den, Halley DJJ, Sluijs P van der. Characterization of the cytosolictuberin-hamartin complex. Tuberin is a cytosolic chaperone for hamartin. JBiol Chem 1999;274:35647-52.

  9. Roach ES, Gomez MR, Northrup H. Tuberous sclerosis complexconsensus conference: revised clinical diagnostic criteria. J Child Neurol1998;13:624-8.

  10. Verhoef S, Bakker L, Tempelaars AMP, Hesseling-JanssenALW, Mazurczak T, Jozwiak S, et al. High rate of mosaicism in tuberoussclerosis complex. Am J Hum Genet 1999;64:1632-7.

Auteursinformatie

Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, polikliniek Familiaire Tumoren, Amsterdam.

Dr.S.Verhoef, klinisch geneticus.

Universitair Medisch Centrum, afd. Medische Genetica, Utrecht.

Prof.dr.D.Lindhout, kinderarts-geneticus.

Erasmus Universitair Medisch Centrum, afd. Klinische Genetica, Postbus 1738, 3000 DR Rotterdam.

Mw.dr.D.J.J.Halley en mw.dr.ir.A.M.W.van den Ouweland, moleculair genetici.

Contact mw.dr.ir.A.M.W.van den Ouweland

Gerelateerde artikelen

Reacties