Van blockbuster naar nichebuster*

Afgelopen november staan de bazen van het farmabedrijf Celgene op het punt de champagneflessen te ontkurken. Als het Europese Geneesmiddelenbureau (EMA) een nieuwe weesvergunning toekent aan haar kroonjuweel lenalidomide (Revlimid), zal de multinational haar vierde toepassing van dit middel voor een zeldzame ziekte binnenhengelen. Daarmee kan de zogeheten ‘marktexclusiviteit’ van het bekende kankermedicijn nog langer worden opgerekt dan de twaalf jaar die het al geniet.

Lenalidomide is een chemische afgeleide van thalidomide, in de volksmond beter bekend als softenon. Een oud, berucht medicijn. In de jaren zestig werd het van de Europese markt gehaald nadat het in verband was gebracht met baby’s met misvormde ledematen. Maar na het nodige moleculaire gesleutel kwam in 2007 een opvolger op de markt: lenalidomide. En dat groeide uit tot een van de meest winstgevende weesgeneesmiddelen ooit gelanceerd. Tot 2019 bedroeg de wereldwijde omzet van lenalidomide zo’n 55 miljard euro.

Waarom zou de EMA überhaupt overwegen om zo’n kaskraker opnieuw te belonen met nog eens 10 jaar marktexclusiviteit? Was deze prijs door Brussel niet uitsluitend in het leven geroepen voor medicijnen die anders niet genoeg zouden opleveren om de benodigde investeringen terug te verdienen? De aanvraag van Celgene wordt in december afgekeurd. Opvallend genoeg heeft de lucratieve geschiedenis van het product geen rol gespeeld bij de afwijzing, zo blijkt uit openbare stukken van de toezichthouder. Het bedrijf zou onnauwkeurig geweest zijn bij het inschatten van de prevalentie van de nieuwe indicatie.

Economische overwegingen blijken zelfs nooit een rol te hebben gespeeld bij de beoordeling van weesmedicijnen, zo leert onderzoek van The Investigative Desk voor het NTvG en British Medical Journal. Dat terwijl het veronderstelde gebrek aan winstgevendheid van deze middelen twintig jaar geleden de voornaamste reden was voor Brussel om in actie te komen. Toen werd een speciale verordening in het leven geroepen die de industrie moest aanmoedigen meer geneesmiddelen te ontwikkelen voor zeldzame ziekten.

Die stap lijkt te hebben geresulteerd in een grote verspilling van publieke middelen. Een nog vertrouwelijke, door de Europese Commissie bestelde studie concludeert dat van de 146 weesmedicijnen die tussen 2001 en 2016 op de Europese markt kwamen, slechts tussen de 18 en 24 (12-16%) te danken zijn aan de betreffende wetgeving. De overgrote meerderheid zou waarschijnlijk sowieso zijn ontwikkeld, wat impliceert dat aan meer dan 120 producten onnodige monopolies zijn verstrekt. Bovendien stelt de evaluatie dat slechts 28% van de weesgeneesmiddelen ziektes betreft waarvoor nog geen andere behandelmogelijkheden bestaan. En intussen is voor 95% van de zeldzame aandoeningen nog helemaal geen behandeling op de markt.

Zolang het rapport nog niet gepubliceerd is, wil de Europese Commissie geen commentaar geven, hoewel de belangrijkste conclusies wel gedeeld zijn met een werkgroep van EU-experts.1 Zij waarschuwden afgelopen 12 maart voor het risico dat de industrie ‘overcompensatie’ voor de weesgeneesmiddelen ontvangt. Dat risico geldt met name voor medicijnen met meerdere indicaties en voor oude of al langer bekende werkzame stoffen die een weesstatus hebben verkregen en ‘waarbij de investering gering was in verhouding tot de verworven inkomsten’.

Mede dankzij de Europese weesmiddelenwetgeving is de farmaceutische industrie in staat geweest het traditionele blockbustermodel te vervangen door een 'nichebuster'-model, waarin ook producten voor kleine patiëntengroepen nog steeds meer dan een miljard euro per jaar kunnen genereren. The Investigative Desk analyseerde de wereldwijde verkoopgegevens van 120 (van in totaal 174) weesgeneesmiddelen die in de afgelopen 20 jaar in de EU zijn geregistreerd. Alleen al in 2019 waren er 20 van zulke ‘nichebusters’ met een weesstatus in de EU. Tien jaar eerder waren dat er nog maar 3 (zie tabel 1 en 2).

Tabel 1

Aantal ‘nichebuster’ weesgeneesmiddelen met een jaaromzet hoger dan 1 miljard euro

Tabel 2

Nichebusters in 2019

Die cijfers passen in een bredere trend. Sinds 2001 is de gemiddelde jaaromzet van alle weesgeneesmiddelen vervijfvoudigd tot 723 miljoen euro (2019). Met name geneesmiddelen voor zeldzame kankers, zoals Revlimid, zijn bijzonder lucratief. Vorig jaar bedroegen de inkomsten voor oncologische weesgeneesmiddelen gemiddeld 1,1 miljard euro (met een mediaan van 539 miljoen euro), meer dan het dubbele van het bedrag voor niet-oncologische weesgeneesmiddelen in datzelfde jaar (zie tabel 3 en 4).

Tabel 3

Gemiddelde omzet van weesgeneesmiddelen per jaar

Tabel 4

Weesgeneesmiddelen naar omzet. Met de top-10 aller tijden links en de top-10 voor weesgeneesmiddelen die op de markt kwamen vanaf 2015 rechts

‘Laten wij het beter doen’

Eind jaren negentig hadden de Verenigde Staten en Japan al jaren een specifiek beleid om farmaceutische bedrijven te motiveren om behandelingen te ontwikkelen voor ‘onvervulde behoeften’. Europese wetgevers vreesden dat de EU door gebrek aan vergelijkbaar beleid, onaantrekkelijk zou kunnen worden voor de farmaceutische industrie.2

In 1999 kwam de Europese Commissie daarom met een eigen wetsvoorstel, dat sterk was afgeleid van het Amerikaanse beleid. De belangrijkste prikkel werd ‘marktexclusiviteit’, een belofte van de registratieautoriteit om bij een succesvol weesmedicijn gedurende een bepaalde periode geen andere middelen voor dezelfde indicatie op de markt toe te laten.

Omdat het hier in de kern om industriepolitiek gaat, moest het beleid concurrerend zijn met dat van de Amerikanen. Dat is goed terug te zien in verslagen van de toenmalige discussies. ‘In de Verenigde Staten is de marktexclusiviteit momenteel zeven jaar, dus laten wij het beter doen!’, aldus een van de hoogste EU-ambtenaren op medische technologie tijdens een workshop in 1998. ‘Vijftien jaar is beter dan tien ... En twintig zou weer beter zijn dan vijftien’.3 Uiteindelijk werd de termijn vastgesteld op tien jaar - al zijn 14 geneesmiddelen erin geslaagd om hun monopolies te verlenging tot meer dan 15 of zelfs 20 jaar door de marktexclusiviteit voor verschillende wees-indicaties te combineren (zie tabel 5).

Tabel 5

14 weesgeneesmiddelen hebben langer dan 10 jaar marktexclusiviteit gehad (verlenging voor pediatrische verlenging buiten beschouwing gelaten)

Om zo’n ‘marktexclusiviteit’ te bemachtigen, moeten bedrijven allereerst aantonen dat er geen alternatieve behandeling is voor de desbetreffende ziekte. Of ze moeten, als dat alternatief er wel is, bewijzen dat het nieuwe middel een ‘significant voordeel’ biedt.

Vervolgens heeft een bedrijf de keuze uit twee aanvraagroutes. Of het toont aan dat het om een levensbedreigende of chronisch invaliderende ziekte gaat die niet meer dan bij 5 op de 10.000 personen voorkomt: de zogeheten prevalentieroute. Of het maakt aannemelijk dat het geneesmiddel zonder marktexclusiviteit onvoldoende inkomsten zal opleveren ‘om de noodzakelijke investeringen te rechtvaardigen’: de zogeheten rendementroute.

Volgens patentjurist Ellen ‘t Hoen is er bewust gekozen om de prevalentieroute te introduceren, omdat het aanvankelijk ontbreken daarvan in de Amerikaanse ‘orphan drugs act’ (1983) voor problemen had gezorgd. ‘Bedrijven zijn nooit verplicht om inzage te geven in wat de ontwikkelkosten van een medicijn zijn’, zegt ze. ‘Het was voor de FDA dan ook ondoenlijk om te beoordelen wanneer een middel winstgevend zou zijn en wanneer niet’.

De Europese wetgevers besloten dus om een surrogaatcriterium van winstgevendheid in het leven te roepen. ‘Ze zijn er gewoon maar vanuit gegaan dat het ontwikkelen van geneesmiddelen voor patiëntenpopulaties onder de 5 op 10.000 commercieel niet interessant genoeg is’, zegt ‘t Hoen. Twintig jaar later blijkt niet één weesgeneesmiddel op de Europese markt te zijn gekomen via de rendementroute. Alle hebben de prevalentieroute gebruikt.

Een defecte noodrem

Ondertussen zorgen de hoge prijzen van weesgeneesmiddelen zelfs in de meest welvarende lidstaten voor steeds meer maatschappelijke discussie. Al in 2016 constateerde de Europese Raad ‘een toenemend aantal gevallen van marktfalen in sommige lidstaten’, waarbij de toegang van patiënten tot behandelingen ‘in het gedrang komt doordat de prijsniveaus onhoudbaar hoog zijn’.

Wetenschappelijke studies laten zien dat de toegang tot weesgeneesmiddelen in de EU sterk ongelijk verdeeld is. In rijke landen zoals Frankrijk en Duitsland hebben patiënten toegang tot 63-90% van de goedgekeurde weesgeneesmiddelen. In armere landen, zoals Griekenland, Bulgarije, Roemenië en Kroatië, is dit slechts 27-38%.4 De Europese Raad heeft de Europese Commissie aanbevolen zo nodig ‘een herziening van het regelgevingskader voor weesgeneesmiddelen te overwegen’.5

Een van de voornaamste problemen van de wetgeving is dat de EU niet corrigerend op kan treden, zo stelt Ellen ‘t Hoen. Hoewel de marktexclusiviteit van een weesmedicijn in theorie na vijf jaar kan worden ingetrokken, gebeurt dit in de praktijk nooit. Dat heeft te maken met de wettekst. In de eerste ontwerpen kon een lidstaat na vijf jaar ingrijpen als een bedrijf ‘een onredelijke winst’ zou maken.6 Maar in de definitieve versie werd die clausule afgezwakt. Nu kan de marktexclusiviteit alleen worden ingetrokken als het medicijn niet meer voldoet aan het criterium waardoor het ooit als weesgeneesmiddel is aangemerkt.7,8 En omdat bedrijven in alle gevallen gebruikmaken van het prevalentiecriterium, is ‘er geen effectieve noodrem’ om prijsmisbruik tegen te gaan, aldus ‘t Hoen.

Een onsterfelijk monopolie

‘Marktexclusiviteit is in principe onaantastbaar’, vertelt Sven Bostyn, hoogleraar Biomedisch Innovatierecht aan de Universiteit van Kopenhagen. Octrooiclaims worden met enige regelmaat ongeldig verklaard in de rechtbank. Maar marktexclusiviteit is door concurrenten veel moeilijker te betwisten, omdat ze eigenlijk een administratieve handeling van de EMA moeten aanvechten. ‘Marktexclusiviteit geeft bedrijven een ongekend middel om markten af te sluiten’, constateert Bostyn dan ook.

Een van de meest kafkaëske voorbeelden is het middel imatinib (Glivec), het op één na best verkochte weesgeneesmiddel dat ooit in de EU is geregistreerd. Het medicijn tegen chronische myeloïde leukemie (CML) heeft fabrikant Novartis sinds introductie in 2001 43 miljard euro opgeleverd.

In 2007 verwierf het bedrijf voor dezelfde indicatie vervolgens ook een weesvergunning voor nilotinib (Tasigna), de opvolger van imatinib. Novartis wist de EMA ervan te overtuigen dat nilotinib een ‘significant voordeel’ opleverde ten opzichte van imatinib. Omdat de producten tegelijkertijd als ‘vergelijkbaar’ werden beschouwd, schond nilotinib de marktexclusiviteit van imatinib. Met behulp van een clausule in de wet kan een bedrijf een tweede aanvrager toestaan haar monopolie te schenden. En dat is precies waarop Novartis een beroep deed: het bedrijf gaf zichzelf toestemming om de marktexclusiviteit van imatinib te kunnen breken.

Dit had grote gevolgen voor de generieke concurrentie. Want wat bleek? Hoewel de marktexclusiviteit van imatinib voor CML in 2011 afliep, weigerde het EMA een jaar later een generiek middel goed te keuren. Een generieke imatinib zou immers inbreuk maken op de marktexclusiviteit van nilotinib, zo redeneerde de registratieautoriteit. Teva, het Israëlische bedrijf dat zo’n generieke variant op de markt wilde brengen, vocht deze argumentatie aan tot aan het Hof van Justitie. Volgens het bedrijf smoorde Novartis op een oneigenlijke manier de concurrentie in de kiem. Maar de rechtbank ging daar niet in mee en stelde dat EMA de weesmiddelenwetgeving correct had geïnterpreteerd.9 Gevraagd om een reactie stelt een woordvoerder van Novartis dat het bedrijf nooit ‘bewust gezocht’ heeft naar de overlappende exclusiviteiten tussen de twee middelen. De Zwitserse farmagigant stelt ook dat het ‘op vrijwillige basis’ toestemming heeft verleend aan meerdere generieke fabrikanten van imatinib tussen 2016 en 2018, toen de octrooibescherming van imatinib verliep.

Zelfs op het moment dat de marktexclusiviteit voorbij is, blijft het monopolie in de praktijk vaak bestaan. Volgens een woordvoerder van de Europese Commissie heeft minder dan 20% van de 70 geneesmiddelen waarvan de marktexclusiviteit inmiddels is verlopen, een generieke of biosimilaire concurrent gekregen. In de praktijk genieten de overgebleven middelen dus nog steeds een monopoliepositie, hoewel die op papier is verlopen.

De strijd om hervorming

De EMA is gevraagd commentaar te leveren op onze bevindingen, maar de registratieautoriteit vindt het ‘niet gepast om te reageren voordat de studie van de Commissie gepubliceerd wordt’.

Achter gesloten deuren lijkt de EMA wel uiting te geven aan enig ongenoegen over de weesmiddelenwetgeving. Tijdens een vergadering van de EMA in 2017 erkende toenmalig weeschef Bruno Sepodes dat de Europese toegang tot weesgeneesmiddelen een zorgenkindje is, waarna hij stelde dat alle ‘wettelijke mogelijkheden moeten worden aangegrepen’ om weesmedicijnen die niet meer aan de criteria voldoen hun monopolies te ontnemen.10

Maar het valt nog te bezien of er iets zal veranderen zolang de wetgeving zelf onaangeroerd blijft. In 2015 weigerde de EMA een aanvraag in behandeling te nemen voor idursulfase-IT, een weesmedicijn voor de behandeling van het syndroom van Hunter. Hoewel de indiener, Shire (onlangs overgenomen door de Japanse geneesmiddelenfabrikant Takeda) stelde dat het middel een ‘significant voordeel’ bood ten opzichte van de bestaande behandeling, betoogde de EMA dat het middel dezelfde werkzame stof bevatte als een ander oud weesgeneesmiddel, idursulfase (Elaprase) - van dezelfde fabrikant. Het enige duidelijke verschil was de wijze van toediening: de nieuwere versie wordt intrathecaal toegediend, de originele intraveneus. Het oudere product verwierf in 2007 marktexclusiviteit en leverde de fabrikant in de loop van zijn levenscyclus een bedrag van 4,2 miljard euro op.

Shire accepteerde de uitleg van de EMA niet en stapte naar de rechter. Die floot de EMA in 2018 terug.11 Naar verwachting wordt idursulfase-IT dit jaar of volgend jaar als nieuw weesgeneesmiddel geregistreerd. Tot op de dag van vandaag is er geen biosimilar van het oorspronkelijke idursulfase op de Europese markt gebracht.