Twee patiënten met het syndroom van Reye?

Klinische praktijk
R.H.J. Houwen
G.F. Nelck
D-J. Reijngoud
J. Grond
G.P.A. Smit
C.M.A. Bijleveld
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1988;132:2025-8
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Bij twee patiëntjes, 1 en bijna 3 jaar oud, met een identiek klinisch beeld (leververgroting, braken en een verlaagd bewustzijn) werd in eerste instantie de diagnose gesteld op syndroom van Reye. Bij laboratoriumonderzoek bleek echter dat het bij één van hen ging om een ‘medium-chain’-acyl-coënzym-A-dehydrogenase(MCAD)-deficiëntie.

Het is van belang deze autosomaal recessief erfelijke stofwisselingsziekte te differentiëren van het syndroom van Reye, omdat bij MCAD-deficiëntie een dieet van frequente koolhydraatrijke maaltijden in principe nieuwe aanvallen voorkomt.

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 2018.

Het syndroom van Reye is een zeldzame, maar ernstige aandoening van de kinderleeftijd. Het klinische beeld kenmerkt zich door braken en door verschijnselen van encefalopathie, variërend van sufheid tot coma en dit gaat gepaard met leverfunctiestoornissen die tot uiting komen in een verhoging van de transaminasengehalten in het serum en, meestal ook, van de ammoniakconcentratie in het bloed.1-5 Bij microscopisch onderzoek wordt een microvesiculaire vetstapeling in de levercellen gezien. De lever is echter niet altijd vergroot. Tevens zijn er vaak hypoglykemie, stollingsstoornissen en een metabole acidose.34 Hoewel er een verband blijkt te bestaan tussen het optreden van het syndroom van Reye, bepaalde virusinfecties en salicylaatgebruik is de pathogenese tot op heden niet opgehelderd.4

De laatste jaren is duidelijk geworden dat een bepaalde autosomaal recessief erfelijke stoornis in de vetzuuroxydatie, namelijk een deficiëntie van het enzym ‘medium-chain’-acyl-coënzym A-dehydrogenase (MCAD), verschijnselen kan geven die klinisch vrijwel niet te onderscheiden zijn van het beeld bij het syndroom van Reye.6-9 Met behulp van laboratoriumonderzoek is dit onderscheid wel mogelijk. De volgende ziektegeschiedenissen zijn hiervan een voorbeeld.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een jongetje van bijna 3 jaar, was altijd goed gezond geweest totdat hij enkele dagen voor opname begon te braken. Aanvankelijk werd hij hiervoor thuis behandeld met kleine hoeveelheden vocht. Op de dag van opname werd hij echter toenemend suf en begon hij sneller te ademen.

Bij opname zagen wij een suf en ziek kind, met goede circulatie, geen verschijnselen van meningeale prikkeling en een lichaamstemperatuur van 37°C. Er was een opvallende tachypnoe (50min). De lever was tot 7 cm onder de ribbenboog palpabel. Laboratoriumonderzoek leverde de volgende afwijkende gegevens op: ureumgehalte 10,3 mmoll (normaal 3 2,2 mmoll (normaal 20-28 mmoll) en Pco2 1,3 kPa (normaal 4,7-5,9 kPa). Het bloedsuikergehalte, de stolling en het ammoniakgehalte waren normaal, evenals het celaantal en het glucosegehalte van de liquor cerebrospinalis. Hoewel patiëntje geen salicylaten zou hebben gebruikt, werd er wel een salicylaatconcentratie in het bloed aangetroffen (34 mgl).

De behandeling bestond uit intraveneuze toediening van bicarbonaat en glucose, waarop de klinische toestand binnen enkele uren verbeterde en het zuur-base-evenwicht zich herstelde. Ongeveer 48 uur na opname werd een percutane leverbiopsie verricht; bij microscopisch onderzoek van het biopt werd een microvesiculaire vetstapeling gezien, zoals dat beschreven is bij het syndroom van Reye (figuur 1). In de urine, verzameld tijdens het begin van de opname, werd met behulp van gaschromatografie een opvallende dicarbon-, keto- en lactaatacidurie gevonden. Er werden geen afbraakprodukten van salicylderivaten aangetoond. Uit de ontlasting werd een rotavirus geïsoleerd. Twaalf dagen na opname kon patiëntje het ziekenhuis verlaten. In de loop van de volgende weken verdween de hepatomegalie en werden de transaminasengehalten in het serum normaal.

Patiënt B, een jongetje van 1 jaar en 3 maanden, braakte de dag voorafgaand aan opname enkele malen en wilde nauwelijks meer eten. Hij werd vervolgens geleidelijk suffer en was uiteindelijk niet meer te wekken. Er was geen geneesmiddelengebruik in het spel.

Bij opname werd een comateus kind gezien, dat nog wel reageerde op pijnprikkels. Bij lichamelijk onderzoek viel voorts de vergrote lever op, die tot 4 cm onder de ribbenboog palpabel was. Tevens bestonden tachypnoe (45min) en tachycardie (160min). De lichaamstemperatuur was 37°C en de bloeddruk 10040 mmHg. Laboratoriumonderzoek leverde de volgende afwijkende waarden op: glucose 0,1 mmoll (normaal > 2 mmoll), SGOT 75 Ul, ureum 13,2 mmoll. Tevens was er een gecompenseerde metabole acidose: pH 7,34, Pco2 3,0 kPa, HCO3 13 mmoll. Het ammoniakgehalte van het bloed en de stolling waren normaal.

De behandeling bestond uit intraveneuze toediening van glucose, waarop patiëntje binnen enkele uren sterk verbeterde. Er werd wegens vermoeden van het syndroom van Reye een percutane leverbiopsie verricht. Bij microscopisch onderzoek van dit biopt werd dezelfde diffuse microvesiculaire vetstapeling gezien als bij patiënt A. De diagnose syndroom van Reye leek dan ook juist te zijn. In de na opname verzamelde urine werd evenwel een sterke dicarbonacidurie gezien, zonder keto- of lactaatacidurie. Bij verdere analyse met behulp van massaspectrometrie werd suberylglycine aangetoond, een stof die pathognomonisch is voor MCAD-deficiëntie, een diagnose die nog bevestigd zal moeten worden door onderzoek van de MCAD-activiteit in de leukocyten van deze patiënt. Op grond van deze bevindingen werd patiëntje behandeld met een dieet bestaande uit frequente koolhydraatrijke maaltijden. Sinds de introductie van dit dieet hebben zich geen nieuwe episoden van metabole ontregeling voorgedaan.

Beschouwing

Het ziektebeloop bij patiëntje A is typisch voor het syndroom van Reye. Het syndroom wordt gekenmerkt door braken en sufheid, meestal voorafgegaan door een luchtweginfectie, waterpokken of door een infectie van de tractus gastrointestinalis zoals bij patiëntje A.1-5 Tevens zijn er leverfunctiestoornissen die gepaard gaan met typische afwijkingen in het leverbiopt.1-58 De oorzaak van het syndroom van Reye is nog steeds onduidelijk. Er lijkt sprake te zijn van een mitochondriale functiestoornis, niet alleen in de lever, maar ook in de hersenen en de spieren. Vermoedelijk kan deze functiestoornis uitgelokt worden door bepaalde virusinfecties, althans bij de daarvoor gevoelige personen.

Het is duidelijk dat ook salicylaatgebruik een rol speelt. In een recente studie bleek 93 van de patiënten met het syndroom van Reye in de voorafgaande periode salicylaten gebruikt te hebben, tegen 46 van de controlepersonen,10 zodat in principe ontraden moet worden dit geneesmiddel als antipyreticum aan kinderen voor te schrijven.11 De aangetoonde salicylaatspiegel bij patiënt A bleek te berusten op een aspecifieke reactie van het gebruikte Trinder-reagens met de organische zuren in het serum.12 In de urine werden dan ook geen salicylaten aangetroffen. Wel was er een sterke dicarbon- en keto-acidurie, passend bij een algemene stoornis in de mitochondriale vetzuuroxidaties, zoals dat gezien wordt bij het syndroom van Reye.13

Bij patiëntje B was er daarentegen uitscheiding van dicarbonzuren en suberylglycine, zonder keto-acidurie. Dit bleek het gevolg te zijn van een deficiëntie van MCAD, waardoor de lange-ketenvetzuren slechts worden ingekort tot midden-ketenvetzuren (figuur 2). De overmaat aan midden-ketenvetzuren wordt grotendeels omgezet in dicarbonzuren met een corresponderende ketenlengte, die vervolgens in de urine kunnen worden teruggevonden (dicarbonacidurie).69 Het suberylglycine ontstaat door mitochondriale conjugatie van glycine met het dicarbonzuur suberine. Door de onvolledige verbranding van de vetzuren worden er weinig ketonlichamen gevormd en ontstaat er dus geen keto-acidurie.6914 Onder normale omstandigheden is het aanbod van vetzuren overigens zo gering, dat andere enzymsystemen het tekort aan de MCAD kunnen compenseren. Alleen bij vasten wordt het lichaam voor zijn energievoorziening grotendeels afhankelijk van de vetzuurverbranding. Een eerste crisis bij een kind met een MCAD-deficiëntie ontstaat dan ook vaak wanneer het kind ten gevolge van een intercurrente infectie niet wil eten.9 Het vetzuuraanbod neemt dan sterk toe en er ontstaat de beschreven metabole ontregeling. Ten gevolge van de toxiciteit van de midden-ketenvetzuren en stofwisselingsprodukten hiervan, alsmede de onvoldoende energietoevoer naar de hersenen door de hypoglykemie en het gebrek aan ketonlichamen kan coma ontstaan.14

Ondanks de verschillende pathogenese zijn een MCAD-deficiëntie en het syndroom van Reye klinisch niet van elkaar te onderscheiden. In beide gevallen gaat het om jonge kinderen bij wie zich, meestal aansluitend aan een korte ziekteperiode, een snel progressieve bewustzijnsstoornis ontwikkelt. Meestal ontstaat er een hepatomegalie met een geringe verhoging van de gehalten aan transaminasen. Ook het lichtmicroscopische onderzoek van de leverbiopten laat een identiek beeld zien.8 De verschillen in ernst van de hypoglykemie en de mate van verstoring van het zuur-base-evenwicht zijn niet specifiek voor een van beide ziektebeelden. Hoewel wordt aangegeven dat patiënten met een MCAD-deficiëntie in het algemeen wat jonger zijn, een kortere ziektevoorgeschiedenis hebben en een minder duidelijke leververgroting,89 kan op basis van deze verschillen geen zekere diagnose gesteld worden. Derhalve lijkt metabolietenonderzoek in de urine gerechtvaardigd bij elke patiënt bij wie de klinische diagnose ‘syndroom van Reye’ wordt gesteld. Dit onderzoek is zeker aangewezen wanneer de patiënt eerder een syndroom van Reye-achtige aanval heeft doorgemaakt of wanneer er zich bij broers of zusters soortgelijke aanvallen hebben voorgedaan.915

De laatste tijd wordt duidelijk dat ook bij sommige patiënten die overlijden onder het beeld van wiegedood MCAD-deficiëntie kan hebben bestaan.15-18 Zeker wanneer het kind voorafgaand aan het accident weinig of geen voeding tot zich heeft genomen lijkt postmortaal biochemisch onderzoek van urine, fibroblasten of leukocyten gewettigd. Het stellen van de diagnose MCAD-deficiëntie is namelijk niet alleen retrospectief van belang. Op grond van het autosomaal recessieve overervingspatroon is er immers een kans van 25 dat de enzymdeficiëntie ook bij broers of zusters bestaat. Na identificatie van een indexcasus zal er ook bij hen metabool onderzoek moeten gebeuren. Een MCAD-deficiëntie kan namelijk goed behandeld worden met een dieet bestaande uit frequente koolhydraatrijke maaltijden. Omdat de vetzuuroxydatie dan als alternatieve energiebron nauwelijks hoeft te worden gebruikt, worden aanvallen in principe voorkomen.

Bij de patiënten A en B waren de eerste ziekte-uitingen braken, bewustzijnsstoornis en leververgroting. Bij beiden werd in eerste instantie aan het syndroom van Reye gedacht. Bij patiëntje B bleek bij laboratoriumonderzoek dat het echter ging om MCAD-deficiëntie. Het is van belang bij elke patiënt met het beschreven symptomencomplex ook aan deze stofwisselingsstoornis te denken. Patiënten met het syndroom van Reye kunnen immers na herstel zonder gevaar voor herhaling ontslagen worden. Bij patiënten met een MCAD-deficiëntie zal ontslag zonder een aangepast dieet vrijwel zeker tot een, soms dodelijk metabole ontsporing leiden. Behandeling met frequente koolhydraatrijke maaltijden voorkomt dit echter.

Met dank aan prof.dr.H.S.A.Heymans voor zijn opbouwende kritiek. Collega T.Wiersma, kinderarts te Heerenveen, stelde ons gegevens van patiënt B ter beschikking.

Literatuur
  1. Reye RDK, Morgan G, Baral J. Encephalopathy and fattydegeneration of the viscera: A disease entity in childhood. Lancet 1963; ii:749-52.

  2. Hurwitz ES, Nelson DB, Davis C, Morens D, Schonberger LB.National surveillance for Reye syndrome: A five year review. Pediatrics 1982;70: 895-900.

  3. Anonymus. NIH Consensus development conference report.Diagnosis and treatment of Reye's syndrome. JAMA 1981; 246:2441-4.

  4. Mowat AP. Reye's syndrome: 20 years on. Br Med J1983; 286: 1999-2001.

  5. Silverman A, Roy CC. Reye's syndrome. In: SilvermanA, Roy CC, eds. Pediatric clinical gastroenterology. 3rd ed. St. Louis:Mosby, 1983: 630-54.

  6. Bougneres PF, Rocchiccioli F, Kolvraa S, et al.Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency in two siblings with aReye-like syndrome. J Pediatr 1985; 106: 918-21.

  7. Valle JA del, Garcia MJ, Merinero B, et al. A new patientwith dicarboxylic aciduria suggestive of medium-chain acyl-CoA dehydrogenasedeficiency presenting as Reye's syndrome. J Inherited Metab Dis 1984; 7:62-4.

  8. Treem WR, Witzleben CA, Piccoli DA, et al. Medium-chainand long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: clinical, pathologic andultrastructural differentiation from Reye's syndrome. Hepatology 1986;6: 1270-8.

  9. Taubman B, Hale DE, Kelley RI. Familial Reye-likesyndrome: A presentation of medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenasedeficiency. Pediatrics 1987; 79: 382-5.

  10. Hurwitz ES, Barrett MJ, Bregman D, et al. Public healthservice study on Reye's syndrome and medications. N Engl J Med 1983;313: 849-57.

  11. Visser HKA. Het syndroom van Reye bij kinderen en hetgebruik van acetylsalicylzuur. NedTijdschr Geneeskd 1986; 130: 1591-2.

  12. Andresen BD, Alexander MS, Ng KJ, Bianchine JR. Aspirinand Reye's disease: a reinterpretation. Lancet 1982; i: 903.

  13. Tonsgard JH. Urinary dicarboxyl acids in Reye syndrome. JPediatr 1985; 107: 79-84.

  14. Duran M, Mitchell G, Klerk JBC de, et al. Octanoicacidemia and octanoylcarnitine excretion with dicarboxylic aciduria due todefective oxidation of medium-chain fatty acids. J Pediatr 1985; 107:397-404.

  15. Anonymus. Sudden infant death and inherited disorders offat oxidation. Lancet 1986; ii: 1073-5.

  16. Duran M, Hofkamp M, Rhead WJ, Saudubray JM, Wadman SK.Sudden child death and ‘healthy’ affected family members withmedium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency. Pediatrics 1986; 78:1052-7.

  17. Howat AJ, Bennett MJ, Variend S, Shaw L, Engel PC.Defects of metabolism of fatty acids in the sudden infant death syndrome. BrMed J 1985; 290: 1771-3.

  18. Harpey JP, Charpentier C, Paturneau-Jouas M. Suddeninfant death syndrome and inherited disorders of fat metabolism. Lancet 1986;ii: 1332.

Auteursinformatie

Rijksuniversiteit Groningen, Academisch Ziekenhuis, Postbus 30001, 9700 RB Groningen.

Afd. Kindergeneeskunde: R.H.J.Houwen, G.P.A.Smit en C.M.A.Bijleveld, kinderartsen.

Researchlaboratorium Kindergeneeskunde: dr.D-J.Reijngoud, biochemicus.

Instituut voor Pathologische Anatomie: dr.J.Grond, patholoog-anatoom.

Wilhelmina Ziekenhuis, afd. Kindergeneeskunde, Assen.

G.F.Nelck, kinderarts.

Contact R.H.J.Houwen

Gerelateerde artikelen

Reacties