Tumorlysissyndroom bij kleincellig longcarcinoom

Inleiding

Het kleincellig longcarcinoom (SCLC), dat verantwoordelijk is voor 15-20% van de longtumoren, is een sneldelende tumor. Hierdoor heeft deze tumor zowel een slechte prognose als een vaak opvallend snelle en goede respons op chemotherapie. Dit kan echter gevaarlijk zijn en leiden tot het tumorlysissyndroom als ongewenst neveneffect.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 64-jarige vrouw, werd met acuut hartfalen opgenomen op de afdeling Cardiologie. Zij was bekend met een verminderde linkerventrikelfunctie en een chronische nierinsufficiëntie, die allebei waren geduid als het gevolg van langdurig onbehandelde hypertensie. Zij gebruikte bij opname carbasalaatcalcium, atenolol, losartan, furosemide, ezetimib, mirtazapine en cetirizine. Patiënte was sinds 1,5 week progressief kortademig bij een verminderde inspanningstolerantie. Extra furosemide had geen effect gehad.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een dyspnoïsche vrouw met een verhoogde centraalveneuze druk, een bloeddruk van 159/85 mmHg, een polsfrequentie van 78 slagen/min, met gedempte percussie en verminderd ademgeruis rechts, een vergrote lever en pitting oedeem aan beide benen. Neurologisch onderzoek liet geen afwijkingen zien. De röntgenfoto van de thorax toonde een afwijking, die verdacht was voor een maligniteit. Echocardiografie bevestigde een verminderde linkerventrikelfunctie met een geschatte ejectiefractie van 35%. Bij aanvullend radiologisch onderzoek bleek sprake van een massa in de rechterhilus met wervel- en levermetastasen (figuur 1). Het bloedonderzoek was sterk afwijkend (tabel 1). Aan de hand van een leverbiopt stelden wij de diagnose ‘uitgebreid kleincellig longcarcinoom’ (‘extensive-disease’-SCLC).

Met patiënte en familie bespraken wij de mogelijkheid om palliatieve chemotherapie te geven met levensduurverlenging als doel. Wij stonden uitvoerig stil bij het feit dat patiënte niet meer zou kunnen genezen en dat zij zonder behandeling snel zou komen te overlijden. Ook legden we uit dat zij tijdens en mogelijk zelfs door de chemotherapie zou kunnen komen te overlijden. Patiënte koos voor de kans op verlenging van het leven en gezien haar WHO-‘performance’-score van 3, begonnen wij nog dezelfde dag met chemotherapie, 4 dagen na de initiële opname.

Gezien haar pre-existente verminderde nierfunctie (bloedonderzoeken van enkele jaren geleden toonden vergelijkbare waarden) en verminderde linkerventrikelfunctie kozen wij voor behandeling met carboplatine. Hieraan werd een halve dosis etoposide toegevoegd, aangepast aan de leverenzymwaarden. Wij overwogen ook tumorlysisprofylaxe, maar zagen daarvan af na raadpleging van nationale en internationale richtlijnen.1-3

De chemotherapie begon met carboplatine op dag 1 en etoposide op dag 1-3. Enkele uren na de tweede gift etoposide meldde patiënte dat zij haar benen ‘ineens’ niet meer kon bewegen. Bij lichamelijk onderzoek was er nu een partiële dwarslaesie met areflexie en afwezige vibratie- en positiezin. Een MRI-scan toonde een complete destructie van de 6e thoracale wervel, met myelumcompressie. Patiënte werd dezelfde dag nog bestraald; ze kreeg al dexamethason als anti-emeticum bij de chemotherapie en als pijnbestrijding bij de leverkapselrek. Op de CT-scan die 4 dagen eerder was gemaakt, was slechts een afwijking te zien die wees op een al dan niet pathologische inzakkingsfractuur (figuur 2).

Op de derde dag verslechterde de klinische toestand van patiënte verder. Zij ontwikkelde oligurie bij een acute verslechtering van de nierinsufficiëntie. Op basis van het sterk afwijkend bloedonderzoek (zie tabel 1) werd de diagnose ‘tumorlysissyndroom’ (TLS) gesteld. Daarop begonnen wij behandeling met allopurinol en rasburicase en pasten agressieve hydratie toe. Patiënte kreeg de 3e gift etoposide niet meer. Op verzoek van patiënte en familie werd besloten af te zien van dialyse of IC-opname. Voor patiënte was het neurologische beeld, en de verwachting dat dit noch op korte, noch op middellange termijn zou herstellen, onacceptabel. We voerden daarop een beleid gericht op comfort. Patiënten overleed 5 dagen na het begin van de chemotherapie, met een beeld van multiorgaanfalen.

Beschouwing

Onze patiënte had gezien het uitgebreide kleincellig longcarcinoom en haar slechte performancescore een slechte prognose. Zij kreeg toch palliatieve chemotherapie omdat daarvoor in de praktijk bij SCLC, anders dan bij andere tumoren, een slechtere performancescore geaccepteerd wordt. SCLC toont immers vaak een snelle tumorrespons, wat samengaat met een klinische verbetering. Ongetwijfeld heeft het tumorlysissyndroom dat vervolgens ontstond haar overleving nadelig beïnvloed.

Het TLS wordt veroorzaakt door snelle afbraak van tumorcellen, waardoor veel celfragmenten in de bloedbaan terechtkomen.4,5 Er is sprake van TLS wanneer van 3 dagen vóór tot 7 dagen na het begin van antitumortherapie ten minste 2 van de 4 TLS-specifieke laboratoriumafwijkingen optreden (tabel 2).4 Het syndroom wordt dan een ‘laboratorium-TLS’ genoemd.

Bij het TLS is er door de afbraak van DNA veel purine in het bloed aanwezig. Dit wordt via hypoxanthine en xanthine omgezet in urinezuur. Urinezuur is slecht in water oplosbaar en slaat neer in de niertubuli waarbij zich kristallen vormen, met nierfunctiestoornissen tot gevolg. Allopurinol remt de omzetting van hypoxanthine in urinezuur. Rasburicase stimuleert de omzetting van urinezuur in allantoïne, wat wél goed in water oplosbaar is.4 De hyperkaliëmie en -fosfatemie (met als gevolg secundaire hypocalciëmie) bij het TLS worden veroorzaakt door een verhoogd aanbod van kalium en fosfaat uit dode tumorcellen. Er is sprake van een zogenoemd ‘klinisch TLS’ als zich naast genoemde laboratoriumafwijkingen ook klinische verschijnselen ontwikkelen, in de vorm van nierfunctiestoornissen, insulten of ritmestoornissen.

Risicofactoren

Hoewel in 3 nationale en internationale richtlijnen over de behandeling van SCLC geen aandacht wordt besteed aan TLS en het gebruik van tumorlysisprofylaxe, is er naar onze mening wel degelijk reden tot profylaxe bij geselecteerde patiënten, net als bij degenen met hematologische maligniteiten. In verschillende reviewartikelen over TLS wordt de mogelijkheid dat dit optreedt na chemotherapie voor solide tumoren wel genoemd.4,5 In deze reviews staat de subjectieve beoordeling door de behandelaar centraal. Een te verwachten snelle tumorrespons, zonder daar predictoren voor te benoemen, is bepalend voor de beslissing om tumorlysisprofylaxe te starten. In tabel 3 worden de risicofactoren voor het ontwikkelen van TLS benoemd, zoals beschreven door Coiffier et al.4 De auteurs beschouwen het risico op TLS voor snelprolifererende maligniteiten hierin als ‘gemiddeld’. Wat de bijdrage van individuele risicofactoren is, wordt echter niet duidelijk.

Onze patiënte had achteraf gezien op basis van deze criteria een meer dan ‘gemiddeld’ risico op TLS; zij voldeed aan 5 risicofactoren. Op grond van de aanbevelingen in de genoemde artikelen had profylaxe overwogen kunnen worden via toediening van allopurinol of van allopurinol in combinatie met rasburicase.4,5

Weinig studies

In een gerandomiseerde studie werden 5-daagse profylactische behandelingen met rasburicase, allopurinol of een combinatie daarvan vergeleken bij patiënten met hematologische maligniteiten. Rasburicase bleek effectiever in het voorkomen van de laboratoriumafwijkingen bij TLS dan allopurinol alleen of de combinatie van de 2 middelen. Een klinisch TLS kwam bij alle patiëntengroepen even vaak voor.6 Gerandomiseerde studies naar het nut van tumorlysisprofylaxe om TLS te voorkomen bij de behandeling van SCLC ontbreken.

Literatuur over het optreden van TLS bij patiënten met SCLC beperkt zich volledig tot casuïstiek. Studies met een sterke bewijslast ontbreken. Waarschijnlijk zijn er daarom in de richtlijn voor de behandeling van patiënten met SCLC geen aanbevelingen opgenomen voor tumorlysisprofylaxe. Dat het vóórkomen van TLS slecht te voorspellen is, blijkt uit de literatuur. De beschrijvingen variëren van patiënten met TLS bij een ‘limited disease’,7 tot patiënten met uitgebreide gemetastaseerde ziekte die zelfs al een klinisch TLS bleken te hebben vóór zij behandeld werden met chemotherapie.8 Ook is het optreden van TLS met dodelijke afloop beschreven bij patiënten die wél tumorlysisprofylaxe hadden gekregen.9,10

Zonder onderbouwing vanuit de literatuur kan nog worden overwogen patiënten met uitgebreide levermetastasering in het kader van SCLC aanvankelijk alleen cisplatine of carboplatine toe te dienen, in de hoop minder heftige tumorlysis te veroorzaken, en vervolgens bij eventuele vervolgkuren etoposide toe te voegen.

Conclusie

De literatuur over het optreden van het tumorlysissyndroom bij SCLC is beperkt en bestaat slechts uit incidentele meldingen. Toch geeft de ziektegeschiedenis van onze patiënte, naar onze mening, aanleiding om wel aandacht te schenken aan dit syndroom in de toekomstige richtlijnen voor behandeling van patiënten met het kleincellig longcarcinoom of extrapulmonale kleincellige solide tumoren. Bij uitgebreidere ziekte kan TLS immers optreden. Ook vinden wij dat de optie om tumorlysisprofylaxe te geven nadrukkelijk in de richtlijn moet voorkomen. Op grond van een goede te verwachten respons bij uitgebreidere SCLC zou in de praktijk het profylactisch gebruik van allopurinol sterk moeten worden overwogen.4,5 Wij stellen daarnaast voor om, net als bij hematologische maligniteiten, vooraf een risico-inschatting te maken, waarbij gebruikgemaakt wordt van bestaande schema’s.