Transsfenoïdale resectie van hypofyseadenomen: langetermijnresultaten van het Leids Universitair Medisch Centrum

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 2537.

Hypofyseadenomen zijn benigne tumoren die uitgaan van de hypofysevoorkwab. Bij overproductie van groeihormoon en adrenocorticotroop hormoon (ACTH) ontstaan de typische klinische syndromen van acromegalie en de ziekte van Cushing. Andere klinische verschijnselen bij macroadenomen (diameter > 1 cm) zijn uitingen van verhoogde lokale druk, bijvoorbeeld hoofdpijn, tekenen van hypopituïtarisme en gezichtsvelduitval of visusdaling. Transsfenoïdale resectie is de behandeling voor niet-functionerende macroadenomen (NFMA’s) met gezichtsvelduitval en bij de ziekte van Cushing. Bij een NFMA zonder gezichtsveldafwijkingen kan men eventueel het beloop afwachten. Voorheen werden alle patiënten met acromegalie geopereerd, maar inmiddels kan men kiezen tussen resectie of een primaire behandeling met somatostatineanalogen. Prolactinomen kunnen meestal goed met dopaminergica behandeld worden, zelfs in het geval van gezichtsvelduitval.1-6

In het begin van de 20e eeuw werden hypofysetumoren al transsfenoïdaal – via de neus en de neusbijholten – benaderd. Rond 1970 introduceerden Hardy en Guiot deze chirurgische techniek opnieuw, en met succes.

Sindsdien zijn in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) meer dan 400 resecties van hypofyseadenomen uitgevoerd door neurochirurgen die zich op dit terrein gespecialiseerd hadden. Het doel van dit artikel is om de korte- en langetermijnresultaten van deze ingreep te rapporteren. De kwaliteit van de eerste ingreep die een patiënt ondergaat, is zeer relevant, want te radicale resectie leidt tot hypopituïtarisme, terwijl onvolledige adenoomresectie leidt tot persisterende hormoonoverproductie. Beide gaan gepaard met klinisch relevante comorbiditeit, verhoogde sterfte en kostbare aanvullende behandelingen, zoals bestraling, hormoonsuppletie of medicatie tegen de hormoonoverproductie.

patiënten en methoden

Vanaf 1978 werden 416 opeenvolgende patiënten met een hypofyseadenoom die een eerste transsfenoïdale resectie in het LUMC ondergingen, geïncludeerd. De biochemische diagnose, hypofysefunctie en ziekteactiviteit vóór en na de operatie werden vastgesteld zoals beschreven in drie dissertaties (http://hdl.handle.net/1887/4975, http://hdl.handle.net/1887/4334, http://hdl.handle.net/1887/3748) en samengevat in tabel 1 en 2.3-5 De radiologische diagnostiek gebeurde met MRI, maar in de eerste jaren met CT-scan. De tumorgrootte werd geclassificeerd als ‘microadenoom’, ‘macroadenoom’ of ‘invasief macroadenooom’.

De behandelprotocollen werden gedurende de lange follow-up enigszins aangepast aan nieuwe inzichten en ontwikkelingen (tabel 3). Patiënten met een NFMA werden geopereerd zodra er gezichtsvelddefecten of visusdaling ontstonden. Vanaf 1991 werd aanvullende postoperatieve behandeling pas gegeven als groei van een restadenoom aangetoond was. Voor acromegalie was resectie vanaf 1978 de behandeling van eerste keus. Nabehandeling bij restactiviteit bestond aanvankelijk uit bestraling en later, vanaf 1986, vooral uit behandeling met een somatostatineanalogon. Somatostatineanaloga werden vanaf 1998 steeds vaker preoperatief gegeven om de klinische symptomen van acromegalie vóór de geplande resectie te verminderen. De resultaten van deze voorbehandeling werden geëvalueerd bij 38 patiënten die behandeld waren tussen 1988 en 1996.

De behandeling van eerste keus voor de ziekte van Cushing was resectie en de aanvullende behandeling bestond uit heroperatie, hypofysebestraling of bilaterale adrenalectomie. Vanaf 1990 gaven wij preoperatieve behandeling met ketoconazol of metyrapon om het hypercortisolisme te verminderen.3-5

resultaten

Niet-functionerende macroadenomen

(n = 174) (tabel 4). De indicatie voor resectie was gezichtsvelduitval bij 86 en apoplexie bij 6 van de patiënten. Er bestond suprasellaire uitbreiding bij 97 en parasellaire extensie of invasieve groei in de sellabodem bij 30. Preoperatief hadden de meeste patiënten al enige vorm van hypofyse-uitval (85). Resectie verbeterde de visuele functies bij 82 en stabiliseerde deze bij 10-15 van de patiënten. Slechts zelden trad verbetering van de gestoorde hypofysefunctie op.

Sommige patiënten (n = 42, 24) kregen postoperatieve bestraling ter voorkoming van recidief tumorgroei van het restadenoom. Vóór 1991 werd 55 van de 65 patiënten direct postoperatief bestraald, terwijl daarna slechts 6 van de 109 patiënten meteen preventief werd bestraald wegens een grote tumorrest. De recidiefvrije 5- en 10-jaarsoverleving voor niet-bestraalde patiënten was 92 en 79, versus 97 en 91 voor preventief bestraalde patiënten. Recidieven werden behandeld met radiotherapie (63), heroperatie (5) of heroperatie met radiotherapie (22), terwijl bij 9 een expectatief beleid werd gevoerd wegens hoge leeftijd of het ontbreken van gezichtsvelddefecten. Het optreden van een tumorrecidief kon niet voorspeld worden op grond van geslacht, leeftijd, radiotherapie, immunohistochemie, parasellaire of infrasellaire uitbreiding van de tumor of de aanwezigheid van een restadenoom op MRI.

Acromegalie

(n = 164) (zie tabel 4). Groeihormoonproducerende macroadenomen (78) kwamen vaker voor dan microadenomen (22). Preoperatief had slechts 5 van de patiënten enige vorm van hypofyse-uitval. Het postoperatieve remissiepercentage was beter bij microadenomen (81) dan bij macroadenomen (71) en invasieve macroadenomen (37). De mediane nuchtere groeihormoonconcentraties daalden van 49,8 mU/l (uitersten: 3,5-600) naar 3,2 mU/l (0,3-168) na resectie. Postoperatief ontstond bij 5 van de patiënten nieuwe hypofyse-uitval.

Operatie gevolgd door noodzakelijke nabehandelingen (tabel 5) leidde tot remissie bij 90 van de patiënten. Na bestraling ontstond bij een toenemend percentage patiënten hypofyse-uitval, bij 50 na 10 jaar en bij 75 na 15 jaar. Het recidiefpercentage na een succesvolle resectie was 15, gemeten na langdurige follow-up. Wij vergeleken de resultaten van een preoperatieve voorbehandeling met een somatostatineanalogon bij 19 patiënten met de bevindingen bij 19 voor tumorgrootte en groeihormoonconcentratie gematchte patiënten. Dezen hadden geen voorbehandeling ondergaan en waren in dezelfde periode behandeld. Wij vonden geen beter operatieresultaat na voorbehandeling. Nadien werd deze voorbehandeling wel op klinische gronden gegeven in de wachttijd voor operatie.

Ziekte van Cushing

(n = 78); (zie tabel 4). De meeste patiënten met deze ziekte hadden een ACTH-producerend microadenoom (83). Het postoperatieve remissiepercentage was 72. Preoperatief had 3 van de patiënten hypofyse-uitval, postoperatief 18 (corticotrope uitval niet meegerekend). Het recidiefpercentage na langdurige follow-up was 9. Langdurige remissie na gecombineerde behandeling (zie tabel 5) werd bereikt bij 93 van de patiënten.

beschouwing

Deze evaluatie laat zien dat transsfenoïdale resectie voor het merendeel van de patiënten met een hypofyseadenoom een effectieve behandeling is met beperkte risico’s. Zelfs volgens strenge biochemische criteria voor genezing (zie tabel 2) bereikten wij in ons centrum met resectie genezing bij 66 (acromegalie) tot 72 (ziekte van Cushing) van de patiënten. Ook als geen volledige biochemische curatie werd bereikt, kwamen patiënten door partiële resectie in een betere uitgangspositie voor aanvullende behandeling. Bij 82 van de patiënten met een NFMA verbeterde de visuele functie. Er blijkt wel een reële kans op een recidief op de lange termijn, na initiële chirurgische curatie.3-5

Niet-functionerende macroadenomen

Het doel van operatie bij een patiënt met een NFMA is het herstellen of stabiliseren van de visuele functie en het waarborgen van een adequate tumorcontrole op de lange termijn. Evenals in ons onderzoek verbeterde de visuele functie ook in andere onderzoeken bij ongeveer 80 van de patiënten.6 7 Omdat slechts 25 tot 50 van de onbehandelde NFMA’s groeit, kan men afwachten zolang er geen afwijkingen aan het gezichtsveld zijn.3 Er was 10 jaar na resectie een recidief opgetreden bij 20 van de patiënten die niet bestraald waren. Als men radiotherapie pas geeft als er een recidief is, leidt dit nog steeds tot tumorregressie of -stabilisatie.8 Zo kan radiotherapie bij veel patiënten worden vermeden of uitgesteld, waarmee men ook de nadelige effecten van bestraling vermijdt of uitstelt, zoals een grote kans op hypofyse-uitval, een kleine kans op achteruitgang van de visuele functie en secundaire hersentumoren.9 Sommige centra geven overigens wel met gunstige resultaten postoperatieve profylactische radiotherapie ter voorkoming van een recidief.10 Er zijn geen effectieve medicijnen voor NFMA.

Acromegalie

Bij acromegalie zijn operatieresultaten van het LUMC vergelijkbaar met die in studies gepubliceerd vanuit andere centra met gespecialiseerde neurochirurgen. In het LUMC bereikte namelijk 60 van de patiënten een normale waarde voor insulineachtige groeifactor-I versus 56-74 in andere centra;11-14 bij 66 normaliseerde de groeihormoonrespons tijdens de glucosetolerantietest, versus 49-63 in andere centra.11-14 Resectie, met zo nodig radiotherapie en behandeling met somatostatineanaloga, leidt tot remissie bij 95 van de patiënten.4 Inmiddels is daarnaast pegvisomant beschikbaar, een groeihormoonreceptorantagonist. Hiermee komt de ziekte bij meer dan 95 van de patiënten onder controle.15 16

Steeds vaker worden patiënten eerst met somatostatineanaloga behandeld in plaats van met operatie. Bij 50-60 van de patiënten leidt dit tot biochemische controle. Toch zijn de resultaten van transsfenoïdale resectie beschreven in onze studie niet alleen van historische waarde. Ze kunnen namelijk gebruikt worden voor een zorgvuldige afweging in de keuze tussen de behandelingen die op dit moment beschikbaar zijn.

Ziekte van Cushing

Patiënten met de ziekte van Cushing dienen altijd geopereerd te worden vanwege de sterk verhoogde morbiditeit en sterfte waar cortisoloverproductie mee gepaard gaat. Onze resultaten laten zien dat een transsfenoïdale resectie leidt tot vroege remissie bij 72 van de patiënten, wat vergelijkbaar is met de remissiepercentages van 58-74 die gepubliceerd werden vanuit andere grote centra.17-23 Hoewel op dit moment medicamenteuze behandeling met universele somatostatineanaloga en cabergoline wordt onderzocht, blijft transsfenoïdale resectie de behandeling van eerste keus.6 Uiteindelijk lukt het vrijwel altijd de overmatige cortisolproductie onder controle te brengen.

andere klinische uitkomsten van transsfenoïdale resectie

Sterfte

De perioperatieve sterfte is lager dan 1. De overleving na succesvolle behandeling van een hypofysetumor is verbeterd ten opzichte van onbehandelde ziekte en is zelfs bijna gelijk aan die van de algemene bevolking, behalve voor de ziekte van Cushing.3 4 Een overmaat aan cortisol heeft kennelijk een irreversibele invloed op de sterfte, zelfs na langdurige genezing.

Kwaliteit van leven

Bij patiënten met een hypofyseaandoening is volgens de meeste, maar niet volgens alle studies, de kwaliteit van leven verminderd, zoals bekend is voor chronische ziekten in het algemeen.3-5 10 De afname in de kwaliteit van leven is waarschijnlijk te verklaren door onder andere irreversibele effecten van overmatige hormoonproductie, uitgevallen hypofysefuncties, lokale effecten van de tumor en behandelingen van de tumor.

conclusies

Transsfenoïdale resecties leiden bij 60-80 van de patiënten met een hypofyseadenoom tot remissie, met een lage kans op bijwerkingen zoals hypofyse-uitval ten gevolge van de resectie. Onze resultaten zijn vergelijkbaar met gepubliceerde internationale gegevens van gespecialiseerde neurochirurgen. Aangezien 8-15 van de patiënten een recidief krijgt, is levenslange follow-up noodzakelijk.

De ervaring van de neurochirurg is een belangrijke factor voor het succes van de operatie. Daarom ligt het voor de hand hypofyseresecties te centraliseren. Zowel persisterende ziekteactiviteit als hypofyse-uitval leidt namelijk tot hoge kosten voor medicamenteuze therapie en tot morbiditeit. Vooral vanuit het Verenigd Koninkrijk werd een aantal publicaties over dit onderwerp gepubliceerd.24

De laatste jaren wordt in toenemende mate geopereerd met behulp van een nasale endoscoop en met neuronavigatie.25 Neuronavigatie is nuttig bij het plannen van de juiste chirurgische benadering van het adenoom en verbetert de intraoperatieve anatomische oriëntatie van de chirurg. Het is op dit moment nog niet duidelijk of dit gepaard zal gaan met een verbetering van de langetermijnresultaten.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: N.R.Biermasz ontving van ZonMw een AGIKO-stipendium (nr. 92003150) en een subsidie als klinisch fellow (nr. 90700195).