Niet-functionerende macroadenomen van de hypofyse: diagnostiek, behandeling en follow-up

Klinische praktijk
O.M. Dekkers
K.J. Neelis
R.J.W. de Keizer
J.H.C. Voormolen
A.M. Pereira
J.A. Romijn
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:792-6
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Niet-functionerende hypofyseadenomen (NFA) zijn benigne tumoren van de hypofyse die worden gekenmerkt door afwezigheid van hormonale overproductie.

- De symptomen van NFA’s worden veroorzaakt door massawerking van de tumor. Indien NFA’s klachten geven, bestaan deze voornamelijk uit hypofyse-insufficiëntie, gezichtsvelddefecten, een verminderde visus en hoofdpijn.

- NFA’s kleiner dan 1 centimeter hoeven niet te worden behandeld, en ook bij grotere tumoren zonder gezichtsvelddefecten kan in individuele gevallen worden afgewacht.

- Indien NFA’s gezichtsvelddefecten geven, is dit een indicatie voor transsfenoïdale chirurgie.

- Omdat NFA’s kunnen recidiveren, is levenslange follow-up noodzakelijk.

- Patiënten rapporteren na behandeling voor een NFA een verminderde kwaliteit van leven, die mogelijk wordt veroorzaakt door de intrinsieke imperfectie van de hormonale substitutietherapie.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:792-6

artikel

Niet-functionerende hypofyseadenomen (NFA) zijn benigne tumoren van de hypofyse die bij ongeveer 5-10 van de gezonde bevolking voorkomen.1-5 NFA’s worden gekenmerkt door afwezigheid van klinische en biochemische aanwijzingen voor hormonale overproductie, hoewel er aanwijzingen zijn dat een groot deel van de NFA’s in staat is om in vitro hormonen te produceren, met name gonadotrofinen.6 De adenomen zijn monoklonaal van origine, hetgeen wijst op een moleculair defect, dat echter vooralsnog niet gekarakteriseerd is. De meeste NFA’s zijn microadenomen (diameter  1 cm) ligt veel lager.3-5 7 Deze macroadenomen kunnen door hun omvang aanleiding geven tot klachten en veelal is behandeling in de vorm van operatie geïndiceerd.

De laatste keer dat in dit tijdschrift is stilgestaan bij niet-functionerende hypofysetumoren is 16 jaar geleden.8 Inmiddels zijn er meer onderzoeken verschenen over de langetermijneffecten van therapie en is de invloed van de ziekte op de kwaliteit van leven goed in kaart gebracht. In dit artikel gaan wij in op de diagnose van, het beleid bij en de follow-up van NFA’s.

klinische presentatie en diagnose

Niet-functionerende microadenomen, die per definitie binnen de begrenzing van de sella turcica blijven, geven geen klachten. Bij patiënten met een macroadenoom kunnen klachten ontstaan ten gevolge van massawerking van de tumor. De voornaamste klachten zijn gezichtsvelddefecten en eventueel verminderde gezichtsscherpte door compressie van het chiasma opticum, uitval van hypofysefunctie, en hoofdpijn door druk op het hersenvlies. Bij presentatie heeft 85 van de patiënten met een macroadenoom gezichtsvelddefecten en heeft 80 uitval van één of meer hypofysaire assen.9 Peracuut ontstane hoofdpijn kan duiden op een bloeding of een infarcering in een hypofyseadenoom.10

Biochemische diagnostiek

Bij patiënten met een hypofyseadenoom is het van belang te differentiëren tussen functionerende en niet-functionerende adenomen. Hypofyseadenomen met cortisol- of groeihormoonoverproductie gaan veelal gepaard met een karakteristiek beeld van cushingsyndroom of acromegalie. Daarentegen kunnen de klinische symptomen van een prolactinoom subtiel zijn, met name bij mannelijke patiënten. Het prolactinegehalte zal moeten worden bepaald om een prolactinoom uit te sluiten. Een valkuil in de bepaling van het prolactine is het zogenaamde ‘ “hook”-effect’, dat wordt gekenmerkt door een onterecht negatieve uitslag doordat het prolactinegehalte lager uitvalt dan dit in werkelijkheid is. Hierdoor kan ten onrechte de diagnose ‘NFA’ worden gesteld.11 Dit effect treedt op wanneer door zeer hoge prolactinewaarden de antilichamen die in de assay het signaal moeten detecteren, bezet worden door prolactine. De oplossing is om bij alle patiënten met een macroadenoom van de hypofyse de assay te herhalen met verdund serum. Overigens kan bij een NFA ten gevolge van compressie van de hypofysesteel de prolactinewaarde tot ongeveer 5 maal de bovengrens verhoogd zijn doordat door deze compressie de inhibitie van de prolactinesecretie wegvalt.12 De tweede reden om biochemische diagnostiek te verrichten, is dat door massawerking van het adenoom hypofysaire disfunctie, met uitval van één of meerdere hypofyseassen, kan optreden. Bepaling van het thyreoïdstimulerend hormoon, het vrij T4, het luteïniserend hormoon en het follikelstimulerend hormoon kan uitval van de thyreotrope en gonadotrope as aantonen. Uitval van de corticotrope as wordt aangetoond middels een verlaagde concentratie nuchter cortisol (

De hoeksteen van de diagnostiek van hypofysetumoren is MRI, waarmee een hypofysetumor in beeld kan worden gebracht (figuur). Verschillende aandoeningen kunnen zich presenteren als een massa in de sella turcica, waarbij op grond van de klinische presentatie en de radiologische kenmerken niet in alle gevallen goed onderscheid gemaakt kan worden tussen de verschillende tumoren. Van alle patiënten die zich presenteren met een tumor in de sella turcica, heeft 90 een adenoom.13 Wanneer het macroadenomen betreft, is 80-90 niet-functionerend.14 Zeldzamere tumoren in de sella turcica zijn onder andere ‘rathke’s cleft’-cyste, craniofaryngioom, carcinoommetastase, chordoom, meningioom en ganglioglioom.13

indicaties voor chirurgie

Er is geen behandeling geïndiceerd voor niet-functionerende microadenomen van de hypofyse. De reden is dat dergelijke microadenomen geen klachten geven en dat de kans op groei ervan minimaal is.15 16

Bij patiënten met een macroadenoom zonder gezichtsvelddefecten moet een keuze worden gemaakt tussen opereren en een expectatief beleid. Een belangrijke overweging hierbij is dat na een follow-up van ongeveer 5 jaar slechts bij de helft van deze patiënten groei van het macroadenoom detecteerbaar is.17 Bovendien wordt bij een beperkt aantal patiënten een afname van het tumorvolume gezien,17 18 waarschijnlijk door infarcering van de tumor. Dit betekent dat een afwachtend beleid bij individuele patiënten met een macroadenoom gerechtvaardigd is wanneer het adenoom geen contact heeft met het chiasma opticum en er geen gezichtsvelddefecten zijn. Bij patiënten met NFA’s met gezichtsvelddefecten bestaat er een operatie-indicatie. Het belangrijkste doel van de behandeling van deze patiënten is het herstel van de visuele functie op de korte termijn en het bereiken van adequate tumorcontrole op de lange termijn. Uitval van de hypofysefunctie is geen operatie-indicatie, omdat er na een hypofyseoperatie slechts sporadisch verbetering van de hormonale functie optreedt.19

transsfenoïdale chirurgie

Transsfenoïdale chirurgie, bij voorkeur via de endoscopische transnasale techniek, is de behandeling van keuze bij patiënten met een NFA en gezichtsvelddefecten. Operatie leidt tot een afname van de visuele disfunctie bij ongeveer 80 van de patiënten.19-21 Het is niet waarschijnlijk dat ook de hypofysefunctie verbetert door de transsfenoïdale operatie van macroadenomen.9 19 Eventueel herstel van de hypofysefunctie kan optreden tot enkele maanden na de operatie.22

Of een macroadenoom radicaal wordt geopereerd, hangt af van de uitbreiding van het adenoom; meestal vindt er geen radicale operatie plaats. Bij het merendeel van de geopereerde patiënten blijft na operatie tumorweefsel achter, omdat de tumor de omgevende structuren invadeert dan wel omgroeit.23 De vraag of patiënten bij wie op een MRI-opname een tumorresidu zichtbaar is postoperatieve radiotherapie moeten krijgen, is nog onderwerp van discussie.9 24 25 In een recente studie lieten wij zien dat na 5 jaar follow-up bij 89 van alle patiënten die geen postoperatieve radiotherapie ondergingen geen tekenen waren van tumorgroei,9 hoewel er bij een vergelijkbare follow-upduur ook lagere percentages (70-85) zijn beschreven.20 24 26 Postoperatieve radiotherapie lijkt het aantal patiënten met recidiefgroei te beperken.24 25 De vraag is of dit argument volstaat om postoperatieve radiotherapie standaard toe te passen bij patiënten met residuaal tumorweefsel, of dat een behandelstrategie waarbij radiotherapie pas wordt gegeven bij groei van het tumorweefsel voldoende veilig en effectief is. Naar onze mening is er een viertal redenen om patiënten na een transsfenoïdale operatie niet routinematig te bestralen. Ten eerste wordt een goede tumorcontrole ook verkregen bij transsfenoïdale chirurgie zonder radiotherapie.9 Ten tweede ontstaat niet bij alle patiënten groei van het tumorweefsel tijdens langdurige follow-up; deze patiënten zouden dan onnodig worden bestraald. Ten derde blijkt radiotherapie in het geval van groei van een tumorresidu nog steeds te leiden tot tumorregressie of tumorstabilisatie.24 25 Tot slot treden de eventuele bijwerkingen van radiotherapie, zoals het ontstaan van hypopituïtarisme27-29 en secundaire hersentumoren,30 31 pas jaren na de radiotherapie op. Uitstel van de radiotherapie tot eventuele groei van de tumor optreedt, geeft dus tevens uitstel van het eventueel optreden van bijwerkingen.

nieuwe behandelingen

Een tweetal andere behandelmethoden, te weten radiochirurgie en de toediening van dopamineagonisten, is recentelijk in de belangstelling komen te staan. Radiochirurgie is een behandelmodaliteit die bestaat uit het eenmalig toedienen van een hoge radiatiedosis op de hypofysetumor met een steile dosisafval aan de randen. In theorie is het voordeel van radiochirurgie de verminderde locoregionale stralingsbelasting in weefselgebieden buiten de tumor, waarbij het normale hypofyseweefsel in belangrijke mate gespaard wordt.32 Het normale hypofyseweefsel is op de MRI-scan echter zelden goed af te grenzen van het macroadenoom; bovendien zal tussen de tumor en het chiasma opticum een marge van minimaal 3 mm moeten bestaan om schade aan het chiasma ten gevolge van de hoge stralingsdosis te voorkomen. De toepassing van radiochirurgie bij patiënten met een NFA en een recidieftumor leidt bij het merendeel van hen tot een adequate tumorcontrole.33-36 Omdat in deze onderzoeken de follow-upduur relatief kort is, is nog niet duidelijk wat de langetermijneffecten zijn van radiochirurgie op de tumorcontrole alsook op de hypofysefunctie en de visuele functie. Daarnaast zijn, zowel voor patiënten met een tumorresidu als voor patiënten met een tumorrecidief, geen langetermijnresultaten bekend van behandeling middels radiochirurgie en middels conventionele radiotherapie op grond waarvan men deze behandelingen met elkaar kan vergelijken.

De behandeling van NFA-patiënten met dopamineagonisten liet initieel teleurstellende resultaten zien.37-39 De ontwikkeling van cabergoline, een dopamineagonist met een hogere specificiteit en affiniteit voor de D2-receptor,40 alsmede de associatie van de D2-receptorexpressie met het effect van dopamineagonisten,41 dragen bij aan de hernieuwde belangstelling voor deze therapie. Hoewel enig effect van dopamineagonisten bij de behandeling van NFA’s wordt gerapporteerd,42 is er echter vooralsnog geen reden om dopamineagonisten in te zetten als alternatief voor een operatie. Eventueel kan een dergelijke behandeling worden overwogen bij oudere patiënten met een groot macroadenoom bij wie een operatie gecontra-indiceerd is.

follow-up

Bij niet-geopereerde patiënten met een NFA zijn geen goede parameters voorhanden die het groeigedrag van de tumor bij individuele patiënten kunnen voorspellen.17 Tevens is niet goed te voorspellen of er tumorgroei zal optreden na chirurgische behandeling van een NFA.9 Het lijkt echter aannemelijk dat na 15 jaar follow-up er bij ongeveer 50 van de geopereerde patiënten radiologische aanwijzingen zijn voor een recidief van het NFA.43 Zelfs na behandeling met radiotherapie treden er tumorrecidieven op.24 44 Dit betekent dat de meeste patiënten met een niet-functionerend macroadenoom van de hypofyse niet uit de poliklinische controle kunnen worden ontslagen.

Om patiënten met een snelle tumorgroei op te sporen, moet MRI worden herhaald 1 jaar na de aanvankelijke diagnose bij NFA-patiënten bij wie een conservatief beleid wordt toepast, en 6 maanden na operatie bij geopereerde patiënten. Gedurende de follow-up is het raadzaam de MRI elke 2-3 jaar te herhalen. De reden voor dit lange interval is dat, zelfs bij patiënten met een relatief snelle groei van het NFA, de gemiddelde jaarlijkse groei van een NFA onder de detectiegrens van de huidige MRI-techniek ligt.17 De rol van oogheelkundig onderzoek bij de detectie van tumorrecidieven is beperkt. Wanneer de tumor zich nabij het chiasma opticum bevindt en er voor een expectatief beleid is gekozen, is een sensitieve marker voor tumorgroei gewenst. Hierbij speelt oogheelkundig onderzoek een belangrijke rol.

kwaliteit van leven

Patiënten die zijn behandeld voor een NFA hebben een mindere kwaliteit van leven in vergelijking met gezonde controlepersonen.45 Dit komt bij hen tot uiting in een verminderde energie en een toegenomen vermoeidheid. Daarnaast wordt een vermindering gevonden van de fysieke activiteit, de mobiliteit en van het algehele fysieke functioneren.45 Multipele hypofysaire insufficiënties voorspellen een verminderde levenskwaliteit.46 Omdat er bij het merendeel van de patiënten met een hypofysemacroadenoom uitval is van één of meerdere hormonale assen, is het aannemelijk dat de uitval van hypofysefuncties een rol speelt bij deze afgenomen kwaliteit van leven. De intrinsieke imperfecties van hormonale substitutietherapie kunnen leiden tot subtiele fysiologische ontregelingen, en kunnen daardoor ten grondslag liggen aan de afname van levenskwaliteit bij hypofysedeficiënties.47

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Asa SL, Ezzat S. The cytogenesis and pathogenesis of pituitary adenomas. Endocr Rev. 1998;19:798-827.

  2. Ironside JW. Best practice no 172: pituitary gland pathology. J Clin Pathol. 2003;56:561-8.

  3. Burrow GN, Wortzman G, Rewcastle NB, Holgate RC, Kovacs K. Microadenomas of the pituitary and abnormal sellar tomograms in an unselected autopsy series. N Engl J Med. 1981;304:156-8.

  4. Molitch ME. Pituitary incidentalomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 1997;26:725-40.

  5. Davis JR, Farrell WE, Clayton RN. Pituitary tumours. Reproduction. 2001;121:363-71.

  6. Asa SL, Gerrie BM, Singer W, Horvath E, Kovacs K, Smyth HS. Gonadotropin secretion in vitro by human pituitary null cell adenomas and oncocytomas. J Clin Endocrinol Metab. 1986;62:1011-9.

  7. Nammour GM, Ybarra J, Naheedy MH, Romeo JH, Aron DC. Incidental pituitary macroadenoma: a population-based study. Am J Med Sci. 1997;314:287-91.

  8. Nobels FR, Kwekkeboom DJ, Herder WW de, Lamberts SW. Klinisch niet-functionerende hypofyseadenomen; diagnostische mogelijkheden en therapeutische opties. Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136:1148-52.

  9. Dekkers OM, Pereira AM, Roelfsema F, Voormolen JH, Neelis KJ, Schroijen MA, et al. Observation alone after transsphenoidal surgery for nonfunctioning pituitary macroadenoma. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:1796-801.

  10. Cardoso ER, Peterson EW. Pituitary apoplexy: a review. Neurosurgery. 1984;14:363-73.

  11. St-Jean E, Blain F, Comtois R. High prolactin levels may be missed by immunoradiometric assay in patients with macroprolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf). 1996;44:305-9.

  12. Karavitaki N, Thanabalasingham G, Shore HC, Trifanescu R, Ansorge O, Meston N, et al. Do the limits of serum prolactin in disconnection hyperprolactinaemia need re-definition? A study of 226 patients with histologically verified non-functioning pituitary macroadenoma. Clin Endocrinol (Oxf). 2006;65:524-9.

  13. Freda PU, Wardlaw SL, Post KD. Unusual causes of sellar/parasellar masses in a large transsphenoidal surgical series. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3455-9.

  14. Fainstein Day P, Guitelman M, Artese R, Fiszledjer L, Chervin A, Vitale NM, et al. Retrospective multicentric study of pituitary incidentalomas. Pituitary. 2004;7:145-8.

  15. Feldkamp J, Santen R, Harms E, Aulich A, Modder U, Scherbaum WA. Incidentally discovered pituitary lesions: high frequency of macroadenomas and hormone-secreting adenomas – results of a prospective study. Clin Endocrinol (Oxf). 1999;51:109-13.

  16. Sanno N, Oyama K, Tahara S, Teramoto A, Kato Y. A survey of pituitary incidentaloma in Japan. Eur J Endocrinol. 2003;149:123-7.

  17. Dekkers OM, Hammer S, Keizer RJ de, Roelfsema F, Schutte PJ, Smit JW, et al. The natural course of non-functioning pituitary macroadenomas. Eur J Endocrinol. 2007;156:217-24.

  18. Arita K, Tominaga A, Sugiyama K, Eguchi K, Iida K, Sumida M, et al. Natural course of incidentally found nonfunctioning pituitary adenoma, with special reference to pituitary apoplexy during follow-up examination. J Neurosurg. 2006;104:884-91.

  19. Wichers-Rother M, Hoven S, Kristof RA, Bliesener N, Stoffel-Wagner B. Non-functioning pituitary adenomas: endocrinological and clinical outcome after transsphenoidal and transcranial surgery. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2004;112:323-7.

  20. Comtois R, Beauregard H, Somma M, Serri O, Aris-Jilwan N, Hardy J. The clinical and endocrine outcome to trans-sphenoidal microsurgery of nonsecreting pituitary adenomas. Cancer. 1991;68:860-6.

  21. Soto-Ares G, Cortet-Rudelli C, Assaker R, Boulinguez A, Dubest C, Dewailly D, et al. MRI protocol technique in the optimal therapeutic strategy of non-functioning pituitary adenomas. Eur J Endocrinol. 2002;146:179-86.

  22. Arafah BM. Reversible hypopituitarism in patients with large nonfunctioning pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 1986;62:1173-9.

  23. Selman WR, Laws jr ER, Scheithauer BW, Carpenter SM. The occurrence of dural invasion in pituitary adenomas. J Neurosurg. 1986;64:402-7.

  24. Park P, Chandler WF, Barkan AL, Orrego JJ, Cowan JA, Griffith KA, et al. The role of radiation therapy after surgical resection of nonfunctional pituitary macroadenomas. Neurosurgery. 2004;55:100-6.

  25. Bergh AC van den, Berg G van den, Schoorl MA, Sluiter WJ, Vliet AM van der, Hoving EW, et al. Immediate postoperative radiotherapy in residual nonfunctioning pituitary adenoma: beneficial effect on local control without additional negative impact on pituitary function and life expectancy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;67:863-9.

  26. Ebersold MJ, Quast LM, Laws jr ER, Scheithauer B, Randall RV. Long-term results in transsphenoidal removal of nonfunctioning pituitary adenomas. J Neurosurg. 1986;64:713-9.

  27. Littley MD, Shalet SM, Beardwell CG, Ahmed SR, Applegate G, Sutton ML. Hypopituitarism following external radiotherapy for pituitary tumours in adults. Q J Med. 1989;70:145-60.

  28. Nelson PB, Goodman ML, Flickenger JC, Richardson DW, Robinson AG. Endocrine function in patients with large pituitary tumors treated with operative decompression and radiation therapy. Neurosurgery. 1989;24:398-400.

  29. Tsang RW, Brierley JD, Panzarella T, Gospodarowicz MK, Sutcliffe SB, Simpson WJ. Radiation therapy for pituitary adenoma: treatment outcome and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994;30:557-65.

  30. Breen P, Flickinger JC, Kondziolka D, Martinez AJ. Radiotherapy for nonfunctional pituitary adenoma: analysis of long-term tumor control. J Neurosurg. 1998;89:933-8.

  31. Minniti G, Traish D, Ashley S, Gonsalves A, Brada M. Risk of second brain tumor after conservative surgery and radiotherapy for pituitary adenoma: update after an additional 10 years. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:800-4.

  32. Brada M, Ajithkumar TV, Minniti G. Radiosurgery for pituitary adenomas. Clin Endocrinol (Oxf). 2004;61:531-43.

  33. Muacevic A, Uhl E, Wowra B. Gamma knife radiosurgery for nonfunctioning pituitary adenomas. Acta Neurochir Suppl. 2004;91:51-4.

  34. Sheehan JP, Kondziolka D, Flickinger J, Lunsford LD. Radiosurgery for residual or recurrent nonfunctioning pituitary adenoma. J Neurosurg. 2002;97:408-14.

  35. Sheehan JP, Kondziolka D, Flickinger J, Lunsford LD. Radiosurgery for nonfunctioning pituitary adenoma. Neurosurg Focus. 2003;14:e9.

  36. Sheehan JP, Niranjan A, Sheehan JM, Jane jr JA, Laws ER, Kondziolka D, et al. Stereotactic radiosurgery for pituitary adenomas: an intermediate review of its safety, efficacy, and role in the neurosurgical treatment armamentarium. J Neurosurg. 2005;102:678-91.

  37. Grossman A, Ross R, Charlesworth M, Adams CB, Wass JA, Doniach I, et al. The effect of dopamine agonist therapy on large functionless pituitary tumours. Clin Endocrinol (Oxf). 1985;22:679-86.

  38. Bevan JS, Burke CW. Non-functioning pituitary adenomas do not regress during bromocriptine therapy but possess membrane-bound dopamine receptors which bind bromocriptine. Clin Endocrinol (Oxf). 1986;25:561-72.

  39. Bevan JS, Webster J, Burke CW, Scanlon MF. Dopamine agonists and pituitary tumor shrinkage. Endocr Rev. 1992;13:220-40.

  40. Colao A, Lombardi G, Annunziato L. Cabergoline. Expert Opin Pharmacother. 2000;1:555-74.

  41. Pivonello R, Matrone C, Filippella M, Cavallo LM, di Somma C, Cappabianca P, et al. Dopamine receptor expression and function in clinically nonfunctioning pituitary tumors: comparison with the effectiveness of cabergoline treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:1674-83.

  42. Greenman Y, Tordjman K, Osher E, Veshchev I, Shenkerman G, Reider-Groswasser II, et al. Postoperative treatment of clinically nonfunctioning pituitary adenomas with dopamine agonists decreases tumour remnant growth. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63:39-44.

  43. Gittoes NJ, Bates AS, Tse W, Bullivant B, Sheppard MC, Clayton RN, et al. Radiotherapy for non-function pituitary tumours. Clin Endocrinol (Oxf). 1998;48:331-7.

  44. Greenman Y, Ouaknine G, Veshchev I, Reider-Groswasser II, Segev Y, Stern N. Postoperative surveillance of clinically nonfunctioning pituitary macroadenomas: markers of tumour quiescence and regrowth. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;58:763-9.

  45. Dekkers OM, Klaauw AA van der, Pereira AM, Biermasz NR, Honkoop PJ, Roelfsema F, et al. Quality of life is decreased after treatment for nonfunctioning pituitary macroadenoma. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3364-9.

  46. Aken MO van, Pereira AM, Biermasz NR, Thiel SW van, Hoftijzer HC, Smit JW, et al. Quality of life in patients after long-term biochemical cure of Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3279-86.

  47. Romijn JA, Smit JW, Lamberts SW. Intrinsic imperfections of endocrine replacement therapy. Eur J Endocrinol. 2003;149:91-7.

Auteursinformatie

Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Endocrinologie, Postbus 9600, 2300 RC Leiden.

Hr.dr.O.M.Dekkers (tevens: afd. Klinische Epidemiologie), hr.dr.A.M.Pereira en hr.prof.dr.J.A.Romijn, internisten-endocrinologen.

Afd. Radiotherapie: mw.dr.K.J.Neelis, radiotherapeut.

Afd. Oogheelkunde: hr.prof.dr.R.J.W.de Keizer, oogarts.

Afd. Neurochirurgie: hr.J.H.C.Voormolen, neurochirurg.

Contact hr.dr.O.M.Dekkers (o.m.dekkers@lumc.nl)

Ook interessant

Reacties