Subtypering van diabetes type 2

Diabetes mellitus type 2 is een complexe aandoening. De verhoogde bloedglucosewaarden bij deze aandoening worden veroorzaakt door verminderde insulineafgifte door de alvleesklier en resistentie tegen de werking van insuline op weefselniveau. Ook hebben mensen met diabetes type 2 een verhoogd risico op macrovasculaire en microvasculaire complicaties, omdat er vaak tegelijkertijd sprake is van hoge bloeddruk, een afwijkend vetspectrum en overgewicht.1

Jaren geleden werd op basis van het klinisch beloop vastgesteld dat mensen met diabetes type 2 en een relatief normaal gewicht een sterkere insulinedeficiëntie hadden, en dat degenen met overgewicht meer insulineresistent waren. Toch was de behandeling jarenlang uniform en kregen beide groepen om te beginnen leefstijladviezen, bij onvoldoende effect aangevuld met orale medicatie (metformine, sulfonylureumderivaten). Geleidelijke verslechtering van de glucoseregulatie leidde ertoe dat na een aantal jaren uiteindelijk de stap naar insulinebehandeling volgde. Van de deelnemers aan de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) die met orale medicatie begonnen waren, had 40% na circa vijf jaar insulinebehandeling nodig.2 Relatief slanke mensen moesten deze stap sneller maken dan mensen met overgewicht of ernstig overgewicht. Hoe hoger de bloedglucosewaarden, des te minder vaak lukt het om goede regulatie te behalen met orale medicatie.3

Uit de UKPDS-gegevens bleek ook dat bij het stellen van de diagnose ‘diabetes type 2’ de bètacelfunctie slechts gemiddeld 50% van normaal was, en dat die in de loop van de eerste zes jaar geleidelijk aan verder verminderde.4 Bij het afnemen van de bètacelfunctie speelt ook glucosetoxiciteit een rol; dit houdt in dat de insulinesecretie verder vermindert onder invloed van verhoogde bloedglucosewaarden.5

Heterogeniteit en subtypering

Er is een simpele manier om de heterogeniteit van diabetes type 2 bij de diagnose of vlak daarna te beschrijven, aan de hand van verschillen in insulinesecretie en -gevoeligheid.6 Mensen met diabetes type 2 kunnen worden onderverdeeld in een van de volgende groepen: insulinedeficiënte diabetes (lage insulinesecretie, hoge insulinegevoeligheid), insulineresistente of hyperinsulinemische diabetes (lage insulinegevoeligheid, hoge insulinesecretie), en klassieke diabetes type 2 (zowel lage insulinesecretie als -gevoeligheid).6

Niet verrassend blijken mensen met insulinedeficiënte diabetes slanker te zijn (gemiddelde BMI: 25,6 kg/m2) dan mensen met de klassieke of de insulineresistente vorm (BMI: respectievelijk 30,1 en 33,0 kg/m2). Bij een kwart bleek ernstige hyperinsulinemie aanwezig te zijn. Deze subgroep had verder als kenmerk een grote buikomtrek en verhoudingsgewijs vaker hart- en vaatziekten.6

Verfijndere subtypering

In het Zweedse ‘All new diabetics in Scania’(ANDIS)-onderzoek werd clusteranalyse gebruikt om circa 9000 mensen met diabetes type 2 in te delen in subtypen, gebaseerd op zes simpel te meten variabelen: aanwezigheid van antistoffen tegen glutaminezuurdecarboxylase (GAD-antistoffen), leeftijd bij diagnose, BMI, HbA1c, de nuchtere bloedglucosewaarde en C-peptide; op basis van deze laatste twee parameters kunnen de bètacelfunctie en insulineresistentie berekend worden (zie de kadertekst).7

Figuur

Subtypering van mensen met diabetes type 2

De indeling in vijf subtypen is gebaseerd op het ANDIS-cohort

Hieruit kwamen vijf subtypen naar voren (figuur), waarbij mensen in de eerste twee subtypen meer insulinedeficiënt waren, een relatief normaal lichaamsgewicht en de hoogste HbA1c-waarden hadden (tabel). De overige drie subtypen waren gekarakteriseerd door ernstige insulineresistentie (SIRD, ‘severe insulin-resistent diabetes’), overgewicht zonder ernstige insulineresistentie (MOD, ‘mild obesity-related diabetes’), en milde diabetes op meer gevorderde leeftijd (MARD, ‘mild-age-related diabetes’).

Tabel

Kenmerken van deelnemers in het ANDIS-cohort (n = 8980)*

De onderzoekers konden het klinisch beloop over ruim vijf jaar gedetailleerd volgen. Van de mensen met subtype 1 (SAID, ‘severe auto-immune diabetes’) en 2 (SIDD, ‘severe insulin-deficient diabetes’) werd respectievelijk 60% en 30% na vijf jaar behandeld met insuline, terwijl slechts 5-8% van de mensen met de overige subtypen na vijf jaar insulinetherapie nodig had. Mensen met subtype 3 ontwikkelden het snelst proteïnurie en nierschade. De ontwikkeling van diabetische retinopathie was iets sneller in subtypes 1 en 2, en de ontwikkeling van nieuwe hart- en vaatziekten verliep het snelst bij mensen met subtypen 3 en 5. Overigens werden niet alle deelnemers direct bij diagnose onderzocht; ongeveer de helft van de deelnemers werd bij inclusie al behandeld met metformine, en 30% van de deelnemers met subtype 1 gebruikte al insuline.7 Dit kan de resultaten van bijvoorbeeld HbA1c- en C-peptidemetingen beïnvloed hebben.

Bevestiging van resultaten uit het ANDIS-cohort

Meerdere studies hebben de voorgestelde subtypering bevestigd (zie de volledige tabel in het supplement bij dit artikel). In een Duitse studie had 25% van de deelnemers subtype 1 of 2, van wie het merendeel in subtype 1 viel (positieve GAD-antistoffen).8 Bovendien werd 67% van de mensen met subtype 1 en 44% met subtype 2 al snel na de diagnose behandeld met insuline. Een onderzoek in Japan rapporteerde een vergelijkbare indeling, met dien verstande dat deze deelnemers langere tijd na het stellen van de diagnose ‘diabetes’ waren onderzocht (88% binnen een jaar, de overige 12% tussen een en acht jaar na diagnose).9

Recentelijk werd de subtypering nog bevestigd in een analyse van deelnemers aan de ‘Outcome reduction with initial glargine intervention’(ORIGIN)-studie (zie het supplement bij dit artikel).10 Omdat het moment van meten na de diagnose ‘diabetes’ en de meetmethoden voor GAD-antistoffen en C-peptide per studie verschillen, kunnen de resultaten van deze confirmatiestudies niet een-op-een worden vergeleken met die van het originele ANDIS-cohort.

In een aanvullend onderzoek werden de Deense en Zweedse benadering van clustering met elkaar vergeleken.6,7,11 Hieruit kwamen duidelijke verschillen naar voren, maar de groep ‘hyperinsulinemische personen’ in Denemarken bleek wel goed overeen te komen met het Zweedse SIRD-subtype.11

Het onderzoek in Duitsland bevestigde dat personen met subtype 3 een groter risico hebben op het ontstaan van nefropathie. Daarnaast toonde dit onderzoek aan dat personen met subtype 2 een groter risico hebben perifere neuropathie, en personen met subtype 3 een groter risico op niet-alcoholische leververvetting (‘non-alcoholic fatty liver disease’, NAFLD).8 De Japanse studie bevestigde het grotere risico op diabetische nierschade bij mensen in subtype 3, alsook een groter risico op het ontstaan van retinopathie bij mensen met subtypen 1 en 2.9 Hierbij moet worden opgemerkt dat de gemiddelde HbA1c-waarde het hoogst was bij deze subtypen, zodat de vraag kan worden gesteld of dit risico specifiek gekoppeld is aan het subtype of aan de mate van diabetesdisregulatie die mensen in deze twee subtypen kenmerkt.

Genetische achtergrond

In een vervolgstudie zijn de genetische achtergronden van de Zweedse subtypering verder onderzocht. Mensen met subtypen 2 (SIDD) en 4 (MOD) hadden het vaakst familieleden met diabetes type 2 en vertoonden de grootste kans op overerving.12 Mensen met subtype 1 (SAID) hadden het vaakst iemand met diabetes type 1 in de familie. Inherent aan de auto-immuunachtergrond van subtype 1 is er een sterke associatie met genetische varianten in HLA-DQB1 en HLA-DQA1, vergelijkbaar met de associatie bij mensen met diabetes type 1. Een variant in het gen TCF7L2, dat sterk verband houdt met insulinesecretie, vertoonde een associatie met subtypen 2 (SIDD), 4 (MOD) en 5 (MARD), maar niet subtype 3 (SIRD).12

Andere varianten van subtypering

De afgelopen jaren zijn meerdere subtyperingen van diabetes type 2 gepubliceerd. De eerste was een onderverdeling op basis van ruim 90 polymorfismen in het DNA.13 Dit resulteerde in een vijftal subtypen, waarbij de mensen met subtype 1 en 2 meer insulinedeficiënt bleken te zijn, en de overige drie subtypen gebaseerd waren op respectievelijk insulineresistentie in relatie tot overgewicht, lipodystrofie, en lever- en vetafwijkingen.13 Mensen met de twee insulinedeficiënte subtypen hadden de laagste serum-C-peptidewaarden en het relatief minst afwijkende lichaamsgewicht.

De tweede, meest recente subtypering is gebaseerd op 32 antropometrische, klinische en biochemische variabelen, gemeten in de loop van 2 jaar na de diagnose in een cohort van 726 mensen met diabetes type 2, en komt tot vier archetypen, te weten ‘slank en insulinedeficiënt’, ‘obees en insulinegevoelig’, ‘obees en insulineresistent’, en ‘obees, insulineresistent én insulinedeficiënt’.14 Deze indeling wordt ondersteund door de aanwezigheid van specifieke eiwit- en metabolietpatronen in het bloed. Bij het merendeel van de deelnemers aan dit cohort werd een combinatie van twee of meer van deze archetypen beschreven.14 Voor de dagelijkse praktijk zijn deze subtyperingen echter te complex.

Voorspellen van de respons op glucoseverlagende medicatie

Sommige auteurs twijfelen aan de toepasbaarheid van subtypering bij medicatiekeuze en geven de voorkeur aan geïndividualiseerde voorspellende modellen, gebaseerd op eenvoudige klinische variabelen als geslacht, leeftijd, BMI, HbA1c, en nierfunctie.15,16 Men vond bijvoorbeeld een betere respons op thiazolidinedionen (niet meer beschikbaar in Nederland) bij vrouwen met obesitas en bij mensen met subtype 3, en op sulfonylureumderivaten bij mannen met een niet-afwijkend gewicht en mensen met subtype 5.15,16 Een lage residuele insulinesecretie beperkte de glykemische respons maar niet de afname van lichaamsgewicht bij mensen met diabetes type 2 die insuline gebruikten.17 Deze benadering van subtypering richt zich vooral op determinanten van de glykemische respons.

Praktische toepasbaarheid

Op zich is het niet ingewikkeld om de gegevens te verzamelen waarop de subtypering volgens het Zweedse model is gebaseerd. De extra’s zijn de bepaling van GAD-antistoffen en het meten van de nuchtere serum C-peptide- dan wel insulineconcentratie, om via de HOMA-formules de mate van insulineresistentie en verstoring van de bètacelfunctie uit te rekenen.18 De C-peptidebepaling in serum is echter ongewoon duur (zie de kadertekst). De kosten voor de bepaling van GAD-antistoffen bedragen € 30-50, maar de bepalingsmethoden kunnen onderling verschillen. Dat verklaart waarschijnlijk de verschillen in het percentage mensen met subtype 1 tussen het oorspronkelijke ANDIS-cohort en de Duitse diabetesstudie. Harmonisatie van de methodologie is daarom noodzakelijk.

De voordelen van subtypering

Beter inzicht in de pathofysiologische achtergronden

Subtypering geeft beter inzicht in de pathofysiologische achtergrond van de specifieke vorm van diabetes waarmee iemand te maken heeft. Zo waren er in de groep mensen met subtype 1 (SAID) individuen met een hoge BMI (> 30 kg/m2), hoewel de mensen met dit subtype gemiddeld niet-obees zijn.7 Bij deze personen moet men bedachtzaam zijn op ernstige metabole ontregeling, zoals duidelijk bleek uit een recente casus.19 Mensen met subtype 1 vertonen een sterke overeenkomst met diabetes type 1; recente studies onderstrepen de noodzaak om hen als zodanig te behandelen.20

Een ander belangrijk inzicht is de aanwezigheid van ernstige hyperinsulinemie en insulineresistentie bij mensen met subtype 3, kenmerken die sterk verschillen van het mildere subtype 4. Dat heeft gevolgen voor de behandeling en de preventie van complicaties, waar we nu nader op ingaan.

Beter onderbouwde advisering op het gebied van leefstijl

Subtypering kan leiden tot het doelmatiger inzetten van de componenten van een gecombineerde leefstijlinterventie, waaronder inhoudelijke voedingsadviezen – die kunnen variëren van zeer-laagcalorische voeding tot extreme koolhydraatbeperking – en al dan niet intensieve sportactiviteiten.21,22 Een pilotstudie in Nederland liet gunstige effecten zien van gepersonaliseerde voedingsaanpassing – laagcalorische of zeer-laagcalorische voeding – die was gericht op de onderliggende insulineresistentie op spier- of leverniveau en op de bètaceldisfunctie.21

Op de persoon gerichte medicamenteuze behandeling

Toepassing van de subtypering kan aanleiding geven tot een meer gerichte medicamenteuze behandeling, bijvoorbeeld vroegtijdige en prompte behandeling met insuline bij mensen met subtype 1 of 2, of een behandeling die sterk gericht is op gewichtsvermindering en het tegengaan van de insulineresistentie bij mensen met subtype 3. Bij deze laatste groep is ons advies om niet te beginnen met metformine, maar direct medicamenten te geven die een sterk effect hebben op zowel de glucoseregulatie als het lichaamsgewicht, zoals de glucagonachtig peptide-1(GLP-1)-agonist semaglutide,23 of de gecombineerde glucoseafhankelijk insulinotropisch polypeptide(GIP)- en GLP-1-receptoragonist tirzepatide, die sinds 2022 in Nederland beschikbaar is.24

Ook in het recente consensusrapport over de behandeling van diabetes type 2 is veel aandacht voor het belang van gewichtsreductie.25 Overigens is het goed te beseffen dat de respons op orale medicatie aanzienlijke geslachtsverschillen kent.15 In de richtlijnen wordt hiermee nog weinig tot geen rekening gehouden.

Betere inschatting van het risico op late complicaties

Mensen met subtype 3 ontwikkelen sneller proteïnurie en nierschade, en NAFLD. Dit proces kan gunstig beïnvloed worden door vroegtijdig te beginnen met goede bloeddrukregulatie en preventieve nierbeschermende behandeling, bijvoorbeeld door behandeling met angiotensine-converterend-enzym(ACE)-remmers of natrium-glucose-cotransporter-2(SGLT2)-remmers, alsmede adequate gewichtsreductie.

Mensen met subtype 1 en 2 lopen iets meer risico op diabetische retinopathie, wat mogelijk verband houdt met de minder goede diabetesregulatie in deze groepen. De subtypering zal de huidige werkwijze van screening op complicaties, waaronder de meting van microalbuminurie, bepaling van de nierfunctie, voetonderzoek en fundusfotografie, nog niet beïnvloeden.

Conclusie

Er zijn nieuwe mogelijkheden om mensen met diabetes type 2 beter te karakteriseren op basis van in de praktijk simpel te meten variabelen. In dit artikel hebben wij varianten van subtypering toegelicht. Het voordeel voor de dagelijkse praktijk is momenteel nog beperkt. Het vaststellen van de subtypen met het grootste risico op complicaties (subtypen 1 en 2, en subtype 3) is klinisch nog het meest relevant en leidt tevens tot aanpassing van het behandelalgoritme. Subtypering dan wel multifactoriële voorspelling van de respons op medicatie zal in de toekomst de basis vormen voor een beter op het individu gerichte begeleiding en behandeling.