Substitutietherapie bij hypothyreoïdie
Open

Stand van zaken
14-10-1987
A.C. Nieuwenhuijzen Kruseman en P.H.L.M. Geelhoed-Duijvesteijn

INLEIDING

Hypothyreoïdie is een syndroom dat ontstaat door onvoldoende aanbod van schildklierhormoon aan perifere weefsels ten gevolge van onvoldoende hormoonproduktie door de schildklier. In dit kader dient hypothyreoïdie onderscheiden te worden van verlaagde gehalten in het plasma van totaal en vrij T4 en (of) T3 optredend bij acute of chronische ziekten; daarbij is de produktie van T4 door de schildklier meestal voldoende doch er zijn veranderingen opgetreden in het transport en de perifere omzetting in T3. De verminderde vorming van T3 in weefsels werkt stikstof- en energiesparend en wordt door sommigen beschouwd als een verdedigingsmechanisme van het lichaam. De precieze fysiologische betekenis van deze veranderingen is echter niet geheel duidelijk. Behandeling met schildklierhormoon lijkt in deze situatie in ieder geval niet zinvol te zijn.1

In dit artikel zullen aspecten van behandeling van hypothyreoïdie met schildklierhormoon tijdens het instellen en de controle van patiënten worden besproken. Voor de klinische verschijnselen, alsmede de laboratoriumdiagnostiek van hypothyreoïdie zij verwezen naar een recent overzichtsartikel en bekende leerboeken.2

FARMACOKINETIEK VAN SCHILDKLIERHORMOON

In normale omstandigheden produceert de schildklier vooral T4. Van de dagelijkse T3-produktie is 80 afkomstig uit de perifere omzetting van T4; de resterende 20 is direct uit de schildklier afkomstig.3 In bloed is schildklierhormoon merendeels aan eiwitten gebonden (tabel), zoals thyroxine-bindend globuline (TBG) en prealbumine (TBPA). Het verdelingsvolume van schildklierhormoon is voor T4 ongeveer 0,15 en voor T3 ongeveer 0,6 lkg lichaamsgewicht.4 Bij een gewicht van 70 kg en een gemiddeld T4- en T3-gehalte van respectievelijk 110 nmoll (=8,5 µgdl) en 2 nmoll (= 130 ngdl) is de zich in het lichaam buiten de schildklier bevindende hoeveelheid schildklierhormoon derhalve ongeveer 900 µg T4 en 55 µg T3.

De halfwaardetijd (t½) van T4 is ongeveer 7 dagen en neemt tot 3 à 4 dagen af bij hyperthyreoïdie en neemt tot 9 à 10 dagen toe bij hypothyreoïdie.5 Voor T3 is de t½ ongeveer 1 dag; deze tijd neemt af tot ongeveer 0,8 dag bij hyperthyreoïdie.6 De eliminatie van T4 en T3 geschiedt voornamelijk (60) door dejodering tot T0. Ongeveer 25 wordt door de lever via conjugatie met glucuronide of sulfaat uitgescheiden in de gal of daarna verder gedejodeerd. Deze conjugatiecapaciteit kan sterk toenemen tijdens hyperthyreoïdie. Een gering gedeelte van de jodothyronines verlaat het lichaam via oxidatieve deaminering en decarboxylering of klieving van de etherbinding.7

Op grond van de totale lichaamspool schildklierhormoon en een metabole klaring van T4 van ongeveer 1 liter per dag,4 kan berekend worden dat de schildklier bij een lichaamsgewicht van 70 kg per dag ongeveer 90 µg moet produceren om een T4-gehalte van gemiddeld 110 nmoll in stand te houden. Voor T3 is de metabole klaring ongeveer 24 liter per dag, hetgeen bij een lichaamsgewicht van 70 kg betekent dat er per dag ongeveer 30 µg T3 gevormd moet worden door enerzijds omzetting van T4 tot T3 en anderzijds produktie door de schildklier om een T3-gehalte van gemiddeld 2 nmoll in stand te houden. Bij behandeling van hypothyreoïdie met schildklierhormoon moet rekening worden gehouden met resorptie uit de darminhoud van het gebruikte preparaat. Liothyronine (T3) wordt vrijwel volledig geresorbeerd. Wanneer levothyroxine (T4) in nuchtere toestand wordt ingenomen, is de resorptie bij eu- en hypothyreoïdie na 24 uur ongeveer 75, tijdens inname met voedsel ongeveer 65.89 Bij behandeling met levothyroxine moet ook het ontbrekende schildklieraandeel (20) in de totale T3-produktie gecompenseerd worden door extra T3-produktie uit het toegediende levothyroxine.910 Ten gevolge daarvan zal er in deze situatie gestreefd moeten worden naar een gemiddeld T4-gehalte van ongeveer 145 nmoll,9 voor de instandhouding waarvan dan op theoretische gronden bij een lichaamsgewicht van 70 kg dagelijks ongeveer 150 µg levothyroxine nodig is indien dit in nuchtere toestand wordt ingenomen. Deze berekende dosis komt goed overeen met een substitutiedosis van 2,2-2,5 µgkg lichaamsgewicht die door verschillende onderzoekers proefondervindelijk is vastgesteld.9-11

In dit kader zij overigens opgemerkt dat op oudere leeftijd veelal minder levothyroxine nodig is ten gevolge van afname van, onder andere, de thyroxinedegradatie en van het lichaamsgewicht.1213 Derhalve kan bij patiënten met hypothyreoïdie met het ouder worden soms minder dan 75 van de oorspronkelijke individuel dosis levothyroxine nodig zijn voor adequate substitutie.

LEVOTHYROXINE OF LIOTHYRONINE?

Het biologische effect van toegediend schildklierhormoon wordt bepaald door de bereikte intracellulaire concentratie in verschillende weefsels en organen.14 Dit intracellulaire T3 is deels afkomstig uit het T3 in bloed, maar kan in een aantal organen vooral ontstaan zijn door lokale conversie van T4 naar T3. Intracellulair T3 is niet volledig uitwisselbaar met extracellulair circulerend T3, hetgeen impliceert dat het T3-gehalte in het serum niet noodzakelijkerwijs samenhangt met een biologisch effect in bepaalde weefsels. Het intracellulaire T3 in de hartspier bijvoorbeeld is voornamelijk afkomstig uit extracellulair circulerend T3. In hypofyse- en hersenweefsel daarentegen bepaalt vooral lokale T4-conversie de intracellulaire T3-concentratie.15 Hierdoor bestaat er in bloed een duidelijker verband tussen de T4- en de TSH-gehalten dan tussen de T3- en de TSH-gehalten.16 Bij milde hypothyreoïdie is het T4-gehalte verlaagd, het TSH-gehalte verhoogd, maar het T3-gehalte veelal nog normaal, met een normaal intracellulair T3-gehalte in die weefsels en organen waar dit niveau bepaald wordt door extracellulair circulerend T3. Indien in deze situatie gepoogd wordt met een T3-preparaat het TSH-gehalte normaal te doen worden, kan dit leiden tot een te hoog aanbod van T3 aan, bijvoorbeeld, de hartspier, waarbij verschijnselen van thyreotoxicose kunnen ontstaan.

Op grond van deze overwegingen kan geconcludeerd worden dat bij behandeling van hypothyreoïdie – ook van het myxoedeem-coma – gestreefd moet worden naar bereiken van normale T4- èn T3-concentraties in het serum, zodat in alle weefsels het intracellulaire T3-gehalte in min of meer gelijke mate zal worden verhoogd. Dit kan het best bereikt worden met levothyroxine. Door de relatief lange t½ van levothyroxine zal een continue T4-waarde worden verkregen met derhalve een gelijkmatige T3-produktie door T4-conversie lokaal en ten behoeve van extracellulair circulerend T3. Een bijkomend voordeel van het gebruik van levothyroxine is dat conversiemechanismen intact worden gelaten, zodat het organisme de T3-produktie naar behoefte kan regelen, hetgeen vooral bij het ‘lage T3-syndroom’ van belang kan zijn. Een dergelijke situatie is niet aanwezig bij gebruik van liothyronine en het vroeger veel toegepaste schildklierpoeder, waarbij door het wisselende T3-gehalte van dit poeder alsmede door de korte t½ van T3 veelal sterk wisselende T3-gehalten in het serum bestonden.914

AANVANGSDOSIS

Er worden voor de behandeling van hypothyreoïdie nogal uiteenlopende adviezen ten aanzien van de aanvangsdosis en het doseringsschema gegeven. Deze adviezen variëren van 12,5 tot 100 µg levothyroxine per dag, met het advies deze dosis per 1-4 weken te verhogen. Bij het kiezen van een passend doseringsschema realisere men zich echter dat de tijd die nodig is om een constante therapeutische hormoonspiegel te bereiken (zogenaamde steady state tussen aanbod en eliminatie), bepaald wordt door de t½ van het toegediende middel.17 Zoals gesteld, is de t½ van levothyroxine 7 dagen, dat wil zeggen dat 7 dagen na staken van het gebruik van een onderhoudsdosis 50 van het extracellulair circulerende T4 is geëlimineerd, 7 dagen daarna 75, 7 dagen daarna 87,5 en 7 dagen daarna 93,75. Het omgekeerde is het geval bij het dagelijks toedienen van een zelfde dosis. Bij hypothyreoïdie is de t½ van T4 9 à 10 dagen, hetgeen impliceert dat dan pas na ongeveer 6 weken (4 x t½) de steady state voor de gegeven dosis zal zijn bereikt. Aangezien stijging van het hormoongehalte in het bloed naar deze steady state geleidelijk verloopt, zal het duidelijk zijn dat het kiezen van een zeer lage aanvangsdosis met bijvoorbeeld wekelijkse dosisverhoging nauwelijks zin heeft.

Op grond van deze overwegingen lijkt het rationeler bij de behandeling van hypothyreoïdie met die dosis te beginnen die in steady state juist leidt tot een klinische en metabole vermindering van hypothyreoïdie, zonder dat nadelige effecten op bijvoorbeeld de hartfunctie ontstaan; voor patiënten zonder ischemische hartziekte is dit waarschijnlijk 50-100 µg levothyroxine per dag.18 Voor patiënten met angina pectoris, een doorgemaakt myocardinfarct of een andere coronaria-ziekte wordt het verstandig geacht de aanvangsdosis lager te kiezen, dat wil zeggen 25-50 µg levothyroxine per dag. Deze dosis kan dan per 4-6 weken verhoogd worden totdat een effectieve substitutiedosis is bereikt, onder andere blijkend uit een weer normaal TSH-gehalte. Hierbij realisere men zich dat het enige maanden kan duren voordat het TSH-gehalte normaal is geworden. Over het algemeen kan de behandeling ambulant worden uitgevoerd en is antistollingstherapie slechts nodig indien dit om een andere reden dan hypothyreoïdie geïndiceerd is.

In de polikliniek behandelden wij volgens dit schema 22 patiënten (gemiddelde leeftijd 50,7 jaar (30 tot 76) met primaire hypothyreoïdie, ongeacht de mogelijke aanwezigheid van coronaire afwijkingen en de als lang veronderstelde duur en de ernst van de hypothyreoïdie. Begonnen werd met 50 µg levothyroxine per dag, dat in nuchtere toestand werd ingenomen. In de eerste 2-4 weken stegen de T4- en T3-gehalten geleidelijk tot de ondergrens van normaal en terwijl de waarden van biologische grootheden zoals het CPK- en het cholesterolgehalte in het plasma zich herstelden, evenals de hartfunctie, uitgedrukt in een echografisch vastgestelde PEPLVET-ratio (bij hypothyreoïdie is de pre-ejectieperiode (PEP) verlengd, de linker-ventrikelejectietijd (LVET) verkort en derhalve de verhouding van PEP ten opzichte van LVET toegenomen).18 Na 4-8 weken werden klinische kenmerken en CPK-, cholesterol-, T4- en T3-gehalten aantoonbaar normaal. Op dat moment was het TSH-gehalte veelal nog licht verhoogd, maar het werd normaal in de weken daarop (figuur).

Deze waarnemingen komen overeen met bevindingen van anderen en tonen aan dat met een subfysiologische aanvangsdosis van levothyroxine in een vroege fase van de behandeling klinisch en metabool herstel verwacht kan worden, zonder dat het risico van het ontstaan van cardiale complicaties opvallend is toegenomen. De vroege effecten op de hartfunctie steunen de veronderstelling dat bij ischemische hartziekte lager doseren aangewezen is. Het is overigens opmerkelijk dat de herstelperiode tijdens behandeling met 50 µg levothyroxine per dag per os niet duidelijk verschilt van die waargenomen tijdens behandeling met hogere doses levothyroxine per os of intraveneus, al dan niet na eenmalige toediening van een oplaaddosis van 500-750 µg intraveneus.1920 Kennelijk is het normaal worden van de T4- en T3-gehalten niet alleen bepalend voor klinisch en metabool herstel en spelen lokale factoren als toegenomen conversie van T4 naar T3, verandering in de opname van T4 en (of) T3 uit het plasma en modulatie van het aantal T3-receptoren in de celkern tevens een rol.1521

Bij het myxoedeem-coma wordt wegens de ernstige hypometabole toestand (ondertemperatuur, bradycardie, hypotensie en hypoventilatie) veelal gestreefd naar snelle correctie van de schildklierhormoongehalten in het serum. Hiertoe wordt door verschillende auteurs herstel van de lichaamsvoorraad door eenmalige toediening van 500-800 µg levothyroxine intraveneus of substitutie met trijodothyronine geadviseerd. Gezien de voorgaande overwegingen alsmede het verhoogde risico van hartcomplicaties door een overmatige stijging van het T3-gehalte,2223 kan echter aan de doelmatigheid van dit beleid getwijfeld worden en is behandeling met een aanvangsdosis van 50-100 µg levothyroxine zoals geadviseerd voor de niet-comateuze patiënt met hypothyreoïdie waarschijnlijk even effectief.20 Hoewel de resorptie uit het darmkanaal van levothyroxine bij hypothyreoïdie waarschijnlijk niet afgenomen is,24 heeft in deze situatie intraveneuze toediening de voorkeur. Wegens de afgenomen reactiviteit van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras,19 is bij het myxoedeem, ook bij adequate bijnierschorsreserve, toediening van extra cortisol noodzakelijk, alsmede intensieve bewaking van circulatie, hart- en longfunctie.

CONTROLE-ONDERZOEK

Voor controle op lange termijn worden de T4- en TSH-gehalten veelal gebruikt voor de beoordeling van substitutie. Bij toepassing van een hoog-gevoelige TSH-assay, is bepaling van alleen het TSH-gehalte waarschijnlijk afdoende, waarbij verondersteld kan worden dat dan een normaal TSH-gehalte wijst op een goede substitutie.25 Desalniettemin hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat deze maatstaven niet altijd toereikend zijn voor de beoordeling van substitutie van hypothyreoïdie.26 Bij geringe verhoging van de T4-waarde binnen het normale referentiegebied kunnen er bij een eveneens nog normaal TSH-gehalte reeds subklinische verschijnselen van thyreotoxicose bestaan in de vorm van een afgenomen PEPLVET-ratio.27 In deze situatie kan ook de TSH-respons op TRH nog normaal zijn. Dit suggereert dat de hartspier gevoeliger is voor schildklierhormoon dan de thyreotrope cel in de hypofyse. Hoewel T3 het biologisch actieve schildklierhormoon is, kan bij een bepaalde substitutiedosis ook de T3-waarde normaal zijn, terwijl er toch tekenen van thyreotoxicose aantoonbaar zijn.28

Derhalve adviseert een aantal onderzoekers om bij, vooral, oudere patiënten en patiënten met een ischemische hartziekte naast bepaling van schildklierhormoonwaarden functionele grootheden zoals het CPK-gehalte of de PEPLVET-ratio mede in de beoordeling van de effectiviteit van de behandeling te betrekken. Dit is uiteraard slechts zinvol indien er geen andere aandoeningen bestaan die de waarden ervan beïnvloeden. Bij de controle van patiënten met hypothyreoïdie geeft bepaling van de gehalten van vrij T4 en T3 niet meer informatie dan de in veel laboratoria gebruikelijke bepaling van de totale fractie van deze hormonen.28

Tijdens controle zal vaak blijken dat bij een constante substitutiedosis het T4-gehalte geleidelijk daalt. Dit wordt mede bepaald door toegenomen metabole klaring tijdens het bereiken van euthyreoïdie. In deze situatie is aanpassing van de onderhoudsdosering noodzakelijk. Uiteraard is dit ook noodzakelijk tijdens zwangerschap of het gebruik van bepaalde medicamenten, zoals een oraal anticonceptivum of fenytoïne (Diphantoïne) die binding van schildklierhormoon aan TBG en TBPA beïnvloeden.

HYPOTHYREOÏDIE EN ISCHEMISCHE HARTZIEKTE

De opvatting dat hypothyreoïdie door onder andere hypercholesterolemie predisponeert tot het ontstaan van ischemische hartziekte is controversieel.29 Beide toestanden komen relatief vaak voor op oudere leeftijd en een verondersteld verband kan derhalve ook op coïncidentie berusten. Op grond van bevindingen bij obductie lijkt het voorkomen van coronaire atherosclerose vooral toegenomen indien er tevens hypertensie bestond. Problemen van ischemische hartziekten met soms acute hartdood zijn echter niet ongebruikelijk tij dens de behandeling van patiënten met hypothyreoïdie en reeds bestaande atherosclerose van de kransslagaderen. Hierbij kan een enkele maal de angina pectoris zodanig instabiel zijn, dat aanpassing van de medicatie tot een adequaat substitutieniveau onmogelijk is. Derhalve is het tijdig herkennen van patiënten met een toegenomen risico op het ontstaan van cardiale complicaties belangrijk. Het ECG of de CPK-, GOT- en LDH-gehalten in het serum zijn hiertoe geen goede maatstaven, aangezien ze bij hypothyreoïdie vaak al afwijkend zijn. Bij sterk klinisch vermoeden kan atherosclerose van de kransslagaderen met behulp van een inspannings-ECG of hartcatheterisatie met meer zekerheid worden vastgesteld.2930

Behandeling van angineuze klachten bij hypothyreoïdie is veelal niet eenvoudig. Nitraten kunnen door vasodilatie, vooral bij een afgenomen circulerend volume, hypotensie veroorzaken. ?-receptor blokkerende middelen verminderen het bij hypothyreoïdie toch al afgenomen hartminuutvolume en doen de geleidingsstoornissen of symptomatische bradycardie toenemen. Voorts kunnen bij gebruik van niet-selectieve ?-receptor blokkerende middelen door een toegenomen noradrenaline-concentratie en verhoogde ?-adrenerge tonus spasmen van de kransslagaderen ontstaan. Derhalve zijn bij het toch toepassen van ?-receptor blokkerende middelen selectieve ?1-receptorblokkers te verkiezen, waarbij men er op bedacht dient te zijn dat bij hypothyreoïdie de t½ van deze middelen verlengd is en derhalve een lagere dosis dan gebruikelijk noodzakelijk is.

De afgelopen jaren wordt in toenemende mate bij instabiele angina pectoris, voorafgaande aan de substitutie met levothyroxine, bypass-chirurgie van de kransslagaderen toegepast. Bij de huidige mogelijkheden van intensieve bewaking blijkt operatieve behandeling van patiënten met onbehandelde hypothyreoïdie ondanks een licht toegenomen perioperatief complicatierisico zonder blijvende nadelige gevolgen goed mogelijk te zijn.29-31

CONCLUSIES EN AANBEVELINGEN

Bij de behandeling van hypothyreoïdie is het verstandig om met de laagste dosering levothyroxine te beginnen die in steady state juist leidt tot een klinische en metabole vermindering van hypothyreoïdie, zonder dat, bijvoorbeeld, cardiale complicaties ontstaan. Voor patiënten zonder ischemische hartziekte is hiertoe 50 µg per dag afdoende. Bij patiënten met een reeds bestaande ischemische hartziekte wordt het verstandiger geacht te beginnen met een lagere dosis, bijvoorbeeld 25 µg per dag. Deze behandeling kan veelal poliklinisch worden uitgevoerd, waarbij na ECG-controle per 4 à 6 weken de dosis wordt verhoogd. Bij het begin van de behandeling is naast bepaling van het T4-gehalte, bepaling van functionele grootheden zoals het CPK-gehalte en (of) de PEP LVET-ratio soms nuttig ter evaluatie van het therapeutische effect. Een adequate onderhoudsdosering is die dosering waarbij het T4- en TSH-gehalte weer normaal is. Op oudere leeftijd dient door afname van de metabole klaring van T4, alsmede van het lichaamsgewicht, de substitutiedosis dienovereenkomstig te worden aangepast. Bij een reeds bestaande hartziekte, zodanig dat adequate substitutie niet mogelijk is, kan bypass-chirurgie van de kransslagaderen worden overwogen.

Literatuur

  1. Wartofsky L, Burman RD. Alterations in thyroid function inpatients with systemic illness. The ‘euthyroid sick syndrome’.Endocrinology 1982; 3: 164-217.

  2. Tachman ML, Guthrie Jr GP. Hypothyroidism: diversity ofpresentation. Endocr Rev 1984; 5: 456-65.

  3. Sterling K, Bremmer MA, Newman ES. Conversion of thyroxineto triiodothyronine in normal human subjects. Science 1970; 169:1099.

  4. Oppenheimer JH, Schwartz HL, Surks MI. Determination ofcommon parameters of iodothyronine metabolism and distribution in man bynon-compartimental analysis. J Clin Endocrinol Metab 1975; 41:319-24.

  5. Sterling K, Chodos RB. Radiothyroxine turnoverstudies inmyxoedema, thyrotoxicosis and hypermetabolism without endocrine disease. JClin Invest 1956; 35: 806.

  6. Woeber KA, Libel RJ. The peripheral metabolism oftriiodothyronine in normal subjects and in patients with hypothyroidism. JClin Invest 1970; 49: 643.

  7. Pittman CS, Buck MW. Urinary metabolites of14C-labeled thyroxine in man. J Clin Invest 1972; 51:1759.

  8. Wenzel KW, Kirschsieper HE. Aspects of the absorption oforal L-thyroxine in normal man. Metabolism 1977; 26: 1-8.

  9. Krenning ES, Docter R, Visser TJ, Hennemann G. Replacementtherapy with L-thyroxine: serum thyroid hormone and thyrotropin levels inhypothyroid patients changing from desiccated thyroid to pure thyroxinesubstitution therapy. Neth J Med 1981; 24: 1-5.

  10. Stock JM, Surks MI, Oppenheimer JH. Replacement dosage ofL-thyroxine in hypothyroidism. A re-evaluation. N Engl J Med 1974; 290:529-33.

  11. Evered D, Young ET, Ormston BJ, Menzies R, Smith PA, HallR. Treatment of hypothyroidism: a reappraisal of thyroxine therapy. Br Med J1973; iii: 131-4.

  12. Rosenbaum RL, Barzel US. Levothyroxine replacement dosefor primary hypothyroidism decreases with age. Ann Intern Med 1982; 96:53-5.

  13. Sawin CT, Herman T, Molitch ME, London MH, Kramer SM.Aging and the thyroid. Decreased requirement for thyroid hormone in olderhypothyroid patients. Am J Med 1983; 75: 206-9.

  14. Larsen PR, Silva JE, Kaplan MM. Relationships betweencirculating and intracellulair thyroid hormones: physiological and clinicalimplications. Endocr Rev 1981; 2: 87-102.

  15. Doorn J van, Heide D van der, Roelfsema F. Sources andquantity of 3,5,3‘-triiodothyronine in several tissues of the rat. JClin Invest 1983; 72: 1778-92.

  16. Bigos ST, Ridgway EC, Kourides IA, Maloof F. Spectrum ofpituitary alteration with mild and severe thyroid unpairment. J ClinEndocrinol Metab 1978; 46: 317-25.

  17. Laurence DR, Bennett PN. Clinical pharmacology.Edinburgh: Churchill Livingstone, 1980: 140-1 en 793-7.

  18. Crowley WF, Ridgway EC, Bough EW, et al. Non-invasiveevaluation of cardiac function in hypothyroidism. Response to gradualthyroxine replacement. N Engl J Med 1977; 296: 1-6.

  19. Ridgway EC, McCammon JA, Benotti J, Maloof F. Acutemetabolic responses in myxedema to large doses of intravenous L-thyroxine.Ann Intern Med 1972; 77: 549-55.

  20. Ladenson PW, Goldenheim PD, Cooper DS, Miller MA, RidgwayEC. Early peripheral responses to intravenous L-thyroxine in primaryhypothyroidism. Am J Med 1982; 73: 467-74.

  21. Doorn J van. Sources of intracellular3,5,3‘-triiodothyronine in various tissues of the rat. Leiden, 1983.Proefschrift.

  22. Valente WM, Goldiner WH, Hamilton BP, Wiswell JG, MerseyJH. Thyroid hormone levels after acute L-thyroxin binding in hypothyroidism.J Clin Endocrinol Metab 1981; 53: 527-9.

  23. Hylander B, Rosenqvist U. Treatment of myxoedema coma– factors associated with fatal outcome. Acta Endocrinol (Copenh) 1985;108: 65-71.

  24. Read DG, Hays MT, Hershman JM. Absorption of oralthyroxine in hypothyroid and normal man. J Cin Endocrinol 1970; 30:798-9.

  25. Go SM, Caldwell G, Toft AD, et al. Relationship betweenpituitary and other target organ responsiveness in hypothyroid patientsreceiving thyroxine replacement. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64:364-70.

  26. Pearce CJ, Himsworth RL. Total and free thyroid hormonecirculation in patients receiving maintenance replacement treatment withthyroxine. Br Med J 1984; 288: 693-5.

  27. Yamauchi K, Takasu M, Ichikawa K, Yamada T, Aizawa T.Effects of longterm treatment with thyroxine on pituitary TSH secretion andheart action in patient with hypothyroidism. Acta Endocrinol (Copenh) 1984;107: 218-24.

  28. Jennings PE, O'Malley BP, Griffin KE, Northover B,Rosenthal FD. Relevance of increased serum thyroxine concentrationsassociated with normal serum triiodothyronine values in hypothyroid patientsreceiving thyroxine: a case for ‘thyrotoxicosis’. Br Med J 1984;289: 1645-7.

  29. Becker C. Hypothyroidism and atherosclerotic heartdisease: pathogenesis, medical management, and the role of coronary arterybypass surgery. Endocr Rev 1985; 6: 432-40.

  30. Levine HD. Compromise therapy in the patient with anginapectoris and hypothyroidism. A clinical assessment. Am J Med 1980; 64:417-8.

  31. Ladenson PW, Levin AA, Ridgway EC, Daniels GH.Complications of surgery in hypothyroid patients. Am J Med 1984; 77:261-6.