Cardiovasculaire effecten van hypothyreoïdie

In 1918 beschreef Zondek de cardiale bevindingen bij patiënten met ernstige hypothyreoïdie: een grote hartschaduw, nauwelijks hoorbare harttonen, een trage hartactie, en microvoltages op het ECG.1 Deze symptomen bleken reversibel na behandeling met schildklierhormoon. De term ‘myxoedeemhart’ is sindsdien een verzamelnaam geworden voor de verschillende cardiale afwijkingen die gezien kunnen worden bij ernstige hypothyreoïdie. Sinds deze eerste beschrijving zijn vele onderzoeken over de hartfunctie bij hypothyreoïdie gevolgd. De verschuiving naar minder ernstige cardiale complicaties van hypothyreoïdie is het gevolg van vroege diagnostiek van hypothyreoïdie door de frequente bepaling van de thyreoïdstimulerend-hormoon(TSH)-waarde.

In dit overzichtsartikel beschrijven wij de recentere inzichten in de cardiovasculaire effecten van hypothyreoïdie en tevens in de behandeling met levothyroxine.

cardiale effecten

Sinusbradycardie werd in het verleden als een van de uitgesproken cardiale gevolgen van hypothyreoïdie beschouwd.2 In de recentere literatuur daarentegen wordt de afname van de hartfrequentie in rust als gering omschreven.3 Bij hypothyreotische patiënten blijken de basale, de gemiddelde en vooral de maximale hartfrequentie wel statistisch significant lager dan na herstel van euthyreoïdie.4 Omdat ritmestoornissen bij hypothyreotische patiënten weinig vóórkomen, werd verondersteld dat hypothyreoïdie enige bescherming tegen ritmestoornissen bood. De elektrofysiologische veranderingen die door hypothyreoïdie worden veroorzaakt, zijn vergelijkbaar met die tijdens gebruik van een klasse-III-antiarrhythmicum, zoals amiodaron.5 Amiodaron veroorzaakt mogelijk een ‘lokale’ hypothyreoïdie in het hart. N-desethylamiodaron, de belangrijkste metaboliet van amiodaron, blokkeert op een selectieve, non-competitieve wijze de nucleaire receptoren voor T₃ in de myocyt.6 De vergrote hartschaduw bij het myxoedeemhart berustte vaak op pericardvocht en kwam bij 30 van de patiënten voor.7 Pericardvocht komt in recenter onderzoek beduidend minder vaak voor: bij 6 van de patiënten of nog minder.8 9

Systolische cardiale functie

In kleine, geselecteerde patiëntengroepen werd zowel een verlaagde10 als een onveranderde11 contractiekracht in rust beschreven. Wij hebben de hartfunctie in rust bestudeerd bij 26 opeenvolgende patiënten met primaire hypothyreoïdie (vrij T₄: gemiddeld 6,2 pmol/l (SD: 0,5); TSH: mediaan 87 mU/l (uitersten: 14-340)) zonder cardiale voorgeschiedenis en met een normaal dopplerechocardiogram.12 Wij vonden dat de duur van contractie bij hypothyreoïdie vertraagd was en dat deze normaal werd na herstel van euthyreoïdie. De globale contractiekracht gemeten als ejectiefractie daarentegen veranderde niet statistisch significant na behandeling met levothyroxine.

Diastolische cardiale functie

De diastolische functie van het hart bestaat uit een vroege, ‘actieve’ fase van relaxatie, gevolgd door passieve vulling van de linker kamer. Bij de passieve vulling is vooral de stugheid van de wand, de zogenaamde compliantie, van groot belang. Bij hypothyreoïdie is er een diastolische disfunctie, die na behandeling met levothyroxine verdwijnt.13 Deze vertraagde relaxatie betreft met name de vroege fase van de diastole, waarin de calciumflux van sarcolemma naar cytoplasma een belangrijke regulerende rol speelt. Het calcium-ATP-ase, gelegen in het sarcoplasmatisch reticulum van de myocyt, speelt hierbij een belangrijke regulerende rol. De activiteit van dit enzym staat mede onder invloed van schildklierhormoon.14

Hartminuutvolume en cardiale reserve

In onderzoeken van oudere datum, waarbij invasieve katheterisatietechnieken werden gebruikt, vond men bij patiënten met ernstige hypothyreoïdie een vermindering van het hartminuutvolume. Deze vermindering was het gevolg van een kleiner slagvolume en een verlaagde hartfrequentie.3 Hypothyreoïdie werd in die tijd vastgesteld door middel van meten van het basale metabolisme of het ‘protein-bound iodine’ (PBI). De introductie van de eerste radio-immunoassay voor TSH dateert uit de jaren zeventig. In onze hypothyreotische patiëntengroep bleek het hartminuutvolume samen te hangen met de ernst van de hypothyreoïdie, gemeten door middel van de bepaling van de vrije T₄-serumconcentratie. De afname van het hartminuutvolume was het gevolg van een kleiner slagvolume, de hartfrequentie veranderde nauwelijks.9 De cardiale reserve bij inspanning wordt slechts in geringe mate beïnvloed door hypothyreoïdie.1011 Het is mogelijk dat met name buiten het hart gelegen oorzaken, zoals myopathie, verantwoordelijk zijn voor de klachten van vermoeidheid en kortademigheid bij inspanning.

Gevoeligheid voor catecholaminen

Zoals hyperthyreoïdie een hyperadrenerge situatie nabootst met tachycardie, tremor, verhoogde polsdruk en nervositeit, zo zou hypothyreoïdie mogelijk leiden tot een verminderde gevoeligheid voor catecholaminen. Onderzoeken hebben zowel een verminderde15 als een onveranderde16 gevoeligheid voor catecholaminen laten zien. De plasmacatecholamineconcentraties zijn verhoogd bij hypothyreoïdie.17 Echter, extrapolaties naar catecholaminegevoeligheid in vivo is moeilijk omdat vele factoren (onder andere het aantal en de affiniteit van ?-receptoren en calciumkanalen in de membraan van de myocyt en cardiale sympathische innervatie) van invloed zijn op de gevoeligheid van het hart voor catecholaminen.

vasculaire effecten

Vullingstoestand

Zowel de voorbelasting (‘preload’) als de nabelasting (‘afterload’) van het hart wordt beïnvloed door veranderingen in de schildklierstatus. Er heeft altijd een controverse bestaan over de vraag of de effecten van hypothyreoïdie op het hart directe effecten waren of dat primair veranderingen in de perifere vaattonus verantwoordelijk waren voor de waargenomen effecten.

Uitgesproken hypothyreoïdie veroorzaakt enerzijds een vermindering van de voorvulling van de linker kamer door een diastolische disfunctie en mogelijk door een afgenomen bloedvolume en anderzijds een toename van de belasting van het hart door vasoconstrictie van de arteriolen.18

Hypertensie

Bij patiënten ouder dan 50 jaar blijkt hypothyreoïdie vaker samen te hangen met een verhoogde diastolische bloeddruk. Het vóórkomen van diastolische hypertensie varieert sterk: van 16 tot 45, met een gemiddelde van 27. Ten opzichte van de prevalentie van 15 bij controlepersonen zou diastolische hypertensie bij deze patiëntengroep 1,5 tot 2 maal zo vaak voorkomen.19 In onze patiëntengroep zagen wij bij slechts 2 patiënten (8) reversibele diastolische hypertensie. De gemiddelde diastolische bloeddruk in de hele patiëntencohort daalde echter significant na herstel van euthyreoïdie (74 (SD: 3) versus 69 (SD: 3) mmHg; p = 0,002).12 De oorzaak van de bloeddrukstijging is onduidelijk. De serumconcentratie van circulerend renine is laag; perifere vasoconstrictie en een verminderde dopaminerge tonus worden genoemd als mogelijke oorzaken.19 In een onderzoek van Anderson et al. bleek secundaire hypertensie te bestaan bij 10,2 van de 4429 patiënten die naar hun centrum verwezen waren in verband met therapieresistente hypertensie. Primaire hypothyreoïdie was met 3 de meest voorkomende oorzaak van endocriene hypertensie.20

Versnelde atherosclerose

Niet alleen zijn serumconcentraties van totaal cholesterol en ‘low-density’-lipoproteïne(LDL)-cholesterol bij hypothyreoïdie verhoogd, maar ook is het LDL-cholesterol in sterkere mate atherogeen door toegenomen oxidatie van LDL-partikels.21 In leerboeken wordt vaak een causale relatie tussen hypothyreoïdie en versnelde atherosclerose gesuggereerd.22 Goede epidemiologische onderzoeken naar dit verband ontbreken echter. Anderen stellen dat dit verband tussen hypothyreoïdie en versnelde atherosclerose, respectievelijk ischemische hartziekte, een puur statistische coïncidentie is aangezien beide aandoeningen relatief vaak aanwezig zijn bij mensen tussen de 40 en 60 jaar.23 Angina pectoris en myocardinfarct lijken binnen de hypothyreotische populatie opvallend weinig voor te komen. Keating et al. beschreven in een retrospectief onderzoek uit de Mayo Clinics een prevalentie van angina pectoris van 7 (112/1503 hypothyreotische patiënten).24 De conclusie lijkt dan ook gerechtvaardigd dat het wetenschappelijke bewijs voor de verwachte versnelde atherosclerose bij hypothyreoïdie tot op heden (nog) niet overtuigend geleverd is. Deze samenhang lijkt, zo aanwezig, in ieder geval complex en slecht begrepen.25

cardiovasculaire effecten van behandeling met levothyroxine

Smyth beschreef in 1938 een 63-jarige patiënte die op de 8e substitutiedag een fataal myocardinfarct kreeg.26 Bij autopsie bleek coronairsclerose te bestaan. Hij vond in de literatuur nog 8 andere beschrijvingen van patiënten bij wie reeds bestaande angina pectoris verergerde of bij wie een hartinfarct optrad tijdens substitutie met schildklierhormoon. Men dient zich hierbij te realiseren dat schildklierhormoontabletten in die tijd bestonden uit gedroogd schildklierhormoonextract (‘grains of desiccated thyroid’ (United States Pharmacopeia), in Nederland geregistreerd als Thyranon) dat uit zowel T₄ als (relatief te veel) T₃ bestond. De bijdrage van T₃ kon in die tijd niet door middel van een serumbepaling worden gemeten. Dit leidde tot een onderschatte schildklierhormoonactiviteit in het lichaam en tot overbehandeling met een waarschijnlijk verhoogd cardiaal risico. De biologische beschikbaarheid van dit extract was wisselend, in tegenstelling tot die van de huidige generatie schildklierhormoonpreparaten; die bevatten alleen levothyroxine, waarvan de biologische beschikbaarheid heel betrouwbaar is.27

In de klinische praktijk is het goed gebruik om bij hypothyreotische patiënten met een cardiale voorgeschiedenis dan wel huidige cardiale klachten en bij patiënten ouder dan 65 jaar te beginnen met schildklierhormoon in langzaam opklimmende dosering. Deze patiënten beginnen met 12,5 tot 25 ?g levothyroxine per dag, waarna de dosis iedere 6 weken met 25 ?g levothyroxine kan worden verhoogd.28 Mandel et al. gaan ervan uit dat bij patiënten jonger dan 65 jaar begonnen kan worden met de volledige substitutiedosering van levothyroxine (1,6 ?g per kg ideaal lichaamsgewicht), waarbij vrouwen met 75-100 ?g en mannen met 100-150 ?g per dag kunnen starten.28 Dit advies is echter niet gebaseerd op dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek. De behandeling dient te geschieden op geleide van kliniek, cardiale klachten, ECG en serumschildklierhormoonspiegels. Het ECG kan soms moeilijk te beoordelen zijn aangezien aspecifieke ST-segmentafwijkingen en een rechterbundeltakblokpatroon aanwezig kunnen zijn zonder dat dit duidt op onderliggende cardiale aandoeningen. Substitutietherapie bij hypothyreoïdiepatiënten jonger dan 65 jaar zonder cardiale risicofactoren kan wellicht sneller worden ingesteld dan tot nu toe gebruikelijk is. Hypothyreotische patiënten met progressieve of instabiele pijn op de borst die niet of onvoldoende reageren op antiangineuze medicatie dienen een percutane transluminale angioplastiek of een coronaire bypassoperatie te ondergaan. Het peri- en postoperatieve risico is niet verhoogd.29 Behandeling van de hypothyreoïdie bij patiënten met frequente boezem- of kamerextrasystolen veroorzaakte geen toename van het aantal of de duur van deze ritmestoornissen.5 Substitutietherapie met levothyroxine bij hypothyreotische patiënten met onschuldige ritmestoornissen lijkt derhalve niet gevaarlijk.