Spontane pneumothorax als eerste uiting van een erfelijke aandoening met een verhoogde kans op nierkanker
Open

Klinische les
26-08-2009
Paul C. Johannesma, Jan-Willem J. Lammers, R. Jeroen A. van Moorselaar, Theo M. Starink, Piet E. Postmus en Fred H. Menko

Dames en Heren,

Een pneumothorax (klaplong) ontstaat als er lucht komt tussen de pariëtale en viscerale pleura. De long kan zich hierdoor niet meer volledig ontplooien. Pijn op de borst en kortademigheid zijn de meest voorkomende symptomen. Naargelang de oorzaak worden drie vormen van pneumothorax onderscheiden: (a) spontane pneumothorax, die ofwel primair kan zijn, dat wil zeggen zonder bekende oorzaak, of secundair, namelijk als gevolg van een al bestaande longaandoening; (b) traumatische pneumothorax; en (c) iatrogene pneumothorax.1

Spontane pneumothorax kan een uiting zijn van het syndroom van Birt-Hogg-Dubé (BHD-syndroom). Dit syndroom wordt gekenmerkt door fibrofolliculomen van de huid, multipele longcysten, pneumothorax en nierkanker.2-5 Herkenning van het syndroom is belangrijk voor de patiënt en voor de familie. Door jaarlijkse controle kan bij deze patiënten namelijk eventuele nierkanker in een vroeg stadium worden opgespoord en behandeld.

Aan de hand van 4 ziektegeschiedenissen vragen wij in deze les uw aandacht voor het BHD-syndroom. Een positieve familieanamnese voor pneumothorax leidde tot herkenning van het syndroom.

Patiënt A, een niet-rokende, vitale man van 26 jaar met een blanco medische voorgeschiedenis, meldde zich op de Spoedeisende Hulp met kortademigheid en subfebriele temperatuursverhoging. Bij lichamelijk onderzoek waren er rechts op de borst hypersonore percussie en verminderd ademgeruis. De thoraxfoto toonde een pneumothorax rechts (figuur 1a).

Bij ‘video-assisted thoracoscopic surgery’ (VATS) werden in de rechter bovenkwab van de long multipele bulleuze afwijkingen waargenomen. Behandeling vond plaats door talkage van de pleurabladen en door zuigdrainage. In de weken daarop trad 3 maal opnieuw een pneumothorax aan dezelfde zijde op. Het eerste recidief werd conservatief behandeld. Na het tweede recidief werd een restpleurectomie verricht, gevolgd door zuigdrainage. Het derde recidief werd behandeld door opruwing van de pleura van de onderste thoraxhelft, door talkage en zuigdrainage.

Een week na ontslag kreeg patiënt opnieuw dyspneuklachten, nu bleek er een pneumothorax aan de linker zijde. Een CT-scan van de longen toonde beiderzijds multipele cysteuze longafwijkingen, basaal duidelijker dan apicaal (zie figuur 1b). Behandeling vond plaats door middel van thoracotomie, bullectomie, pleurectomie, opruwing van het diafragma en zuigdrainage. Bij follow-up maakte patiënt het goed.

Patiënt B, een 60-jarige man, maakte op de leeftijd van 47 jaar een dubbelzijdige pneumothorax door. Een CT-scan van de longen toonde multipele bullae in beide longen. Op de gelaatshuid had patiënt multipele huidkleurige tot wittig doorschijnende papels, passend bij fibrofolliculomen. Histologisch onderzoek van één van deze afwijkingen bevestigde deze diagnose (figuur 2).

Patiënt C, een niet-rokende vrouw zonder bijzondere medische voorgeschiedenis, kreeg op 34-jarige leeftijd een pneumothorax rechts. Behandeling vond plaats via zuigdrainage. Na 3 dagen trad een recidief op. Als therapie werden drainage en pleurodese met talk toegepast. Een maand na ontslag uit het ziekenhuis kreeg patiënte een tweede recidief. Een CT-scan van de thorax toonde in beide longen dunwandige cysteuze afwijkingen. Bij een minithoracotomie rechts werden 2 grote en meerdere kleine bullae gezien, verspreid over de long, maar niet in de longtop. Er werd een totale pleurectomie rechts verricht. Het postoperatieve beloop was voorspoedig.

Patiënt D kreeg op de leeftijd van 48 jaar linkszijdige nierkanker. Er werd een thoracoabdominale nefrectomie verricht, waarbij een groot tumorproces werd verwijderd. Histologisch betrof het een heldercellig niercarcinoom (figuur 3).

Beschouwing

Patiënten A, B, C en D zijn familieleden van elkaar. De stamboom staat in figuur 4. Bij patiënt A vermoedde de longarts op basis van het familiair voorkomen van pneumothorax het BHD-syndroom en daarom volgde verwijzing naar de klinisch geneticus. Patiënt bleek drager van een pathogene mutatie in exon 6 van het gen voor folliculine (FLCN); de mutatie wordt aangeduid met c.1065_1066delGCinsTA. Zijn vader, patiënt B, bleek, zoals verwacht, ook drager van deze mutatie. Patiënt A had geen fibrofolliculomen, maar de kans is groot dat deze kenmerkende huidverschijnselen bij hem later alsnog zullen optreden. Bij MRI en echoscopie van de nieren werden bij patiënt en bij zijn vader geen afwijkingen gevonden.

Tot op heden hebben de overige verwanten geen DNA-diagnostiek laten verrichten. Het BHD-syndroom bij de patiënten C en D is een waarschijnlijkheidsdiagnose.

Birt-Hogg-Dubé-syndroom

In 1977 beschreven 3 Canadese artsen een grote familie met fibrofolliculomen, trichodiscomen en acrochordons. Vanaf de leeftijd van circa 25 jaar traden vooral in het gelaat multipele, kleine, witte papels op.2 Nu staat het BHD-syndroom bekend als een autosomaal dominant erfelijke aandoening, gekenmerkt door fibrofolliculomen van de huid, multipele longcysten, pneumothorax en nierkanker.

Het BHD-syndroom wordt veroorzaakt door kiembaanmutaties in het FLCN-gen, dat gelokaliseerd is op de korte arm van chromosoom 17 en dat codeert voor het eiwit folliculine. Het gen heeft kenmerken van een tumorsuppressorgen en komt tot expressie in onder andere huid, longen en nieren.6,7

Bij 70-80% van de patiënten met een klinisch BHD-syndroom kan een pathogene FLCN-mutatie worden aangetoond. Dragers hiervan hebben een sterk variabele expressie. Zo zijn ook FLCN-mutaties gevonden in families waarin alleen pneumothorax voorkwam – zonder fibrofolliculomen of niertumoren.8,9

Huid. De huidverschijnselen betreffen multipele, 1-5 mm grote, witte of huidkleurige papels, voornamelijk in het gelaat (zie figuur 2), maar ook in de hals en op de romp. Fibrofolliculomen zijn goedaardige haarfollikeltumoren die uitgaan van het bovenste gedeelte van de haarfollikel. Ze bestaan uit een proliferatie van het perifolliculaire bindweefsel en uit een epitheliale component met netvormig vertakkende epitheelstrengen. Trichodiscomen zijn een histologische variant van fibrofolliculomen.10

Indien om cosmetische redenen behandeling van de fibrofolliculomen wordt gewenst, kan met lasertechnieken vaak een tijdelijke remissie worden bereikt.

Fibrofolliculomen zijn kenmerkend voor BHD. Verwijzing van een patiënt met deze afwijkingen is daarom steeds aangewezen.

Longen. Longcysten worden bij 80-90% van alle patiënten met het BHD-syndroom gevonden, vaker basaal dan apicaal gelegen. De longcysten veroorzaken de pneumothorax.

Hoewel de meeste patiënten met BHD multipele longcysten hebben, is de longfunctie doorgaans niet gestoord. In een Amerikaanse studie had 24% van de patiënten met het BHD-syndroom een pneumothorax doorgemaakt, meestal vóór de leeftijd van 50 jaar. Bovendien is er een verhoogde kans op een recidief daarvan.5,11 De pneumothorax bij BHD wordt behandeld zoals bij andere patiënten met een spontane pneumothorax, dat wil zeggen óf conservatief óf invasief.

Er is geen reden standaardonderzoek te verrichten naar longcysten bij een individu met aanleg voor het BHD-syndroom. Dit onderzoek is wel nodig in situaties waarin er een verhoogde kans is op een pneumothorax. Zo wordt een CT-scan van de thorax geadviseerd vóór een operatie onder algehele narcose. Evaluatie door de longarts wordt ook geadviseerd in bijzondere situaties, zoals bij de beroepskeuze voor piloot of als diepzeeduiken wordt overwogen. Roken wordt aan individuen met het BHD-syndroom sterk ontraden.

Primaire spontane pneumothorax komt ongeveer even vaak voor als secundaire. In de huisartsenpraktijk wordt jaarlijks bij 24 van 100.000 mannen en 10 van 100.000 vrouwen spontane pneumothorax vastgesteld.12 Primaire spontane pneumothorax treedt voornamelijk op bij lange, dunne jongens en mannen tussen de 10 en de 30 jaar. Roken is een belangrijke oorzaak. Bij de meeste patiënten worden bij thoracoscopie subpleurale bullae gevonden, vooral apicaal gelegen. De kans op een recidiefpneumothorax is ongeveer 30%; de meeste recidieven treden binnen 2 jaar na de eerste episode op.1,13

Van secundaire spontane pneumothorax wordt gesproken als de pneumothorax een complicatie is van een longziekte, in het bijzonder chronische obstructieve longziekte, longinfectie, longkanker, cystische fibrose, α1-antitrypsinedeficiëntie, sarcoïdose, marfan-syndroom, ehlers-danlos-syndroom, lymfangioleiomyomatose, tubereuze-sclerosecomplex, en het BHD-syndroom.1,14 Tenslotte kan een pneumothorax optreden door een scherp of stomp thoraxtrauma of iatrogeen ontstaan, bijvoorbeeld als complicatie bij het inbrengen van een centrale lijn in de V. subclavia of bij het nemen van een pleurabiopt.15

Bij ongeveer 10% van alle patiënten met een pneumothorax komt de aandoening familiair voor zonder enig ander verschijnsel. Verschillende vormen van overerving zijn hiervoor gesuggereerd: autosomaal dominant en X-chromosomaal recessief. Maar ook kan een erfelijk syndroom een rol spelen, waaronder het BHD-syndroom.16 Op basis van recente studies schat men dat 15-25% van de familiaire gevallen van pneumothorax berust op een FLCN-mutatie.17,18

Nieren. In 1993 werd niercelkanker voor het eerst in verband gebracht met het BHD-syndroom.19 FLCN-mutatiedragers hebben een sterk verhoogd risico daarop. De prevalentie van nierkanker bij patiënten met het BHD-syndroom loopt in verschillende studies echter sterk uiteen, van 6,5 tot 34%.5

Evenals bij andere erfelijke vormen van nierkanker ontstaan de niertumoren bij BHD-syndroom op relatief jonge leeftijd en treden ze vaak multifocaal en bilateraal op. Typerend zijn chromofobe carcinomen en oncocytomen. Er worden vaak mengvormen van deze histologische typen gezien. Ook andere histologische vormen komen echter voor, waaronder het heldercellig niercarcinoom (zie figuur 3).20,21

Voor vroege detectie en behandeling van nierkanker wordt bij FLCN-mutatiedragers jaarlijks onderzoek verricht. Wij adviseren vanaf de leeftijd van 20 jaar eerst MRI van de nieren en nierechoscopie en vervolgens jaarlijks alleen echoscopie en MRI op indicatie, namelijk bij echoscopisch moeilijk te beoordelen afwijkingen of bij mogelijke afwijkingen. Uitbreiding naar jaarlijks MRI-onderzoek wordt echter thans overwogen. Als nierkanker wordt aangetroffen, vindt na preoperatieve evaluatie zo mogelijk een niersparende operatie plaats.

Epidemiologie. In Nederland zijn op dit moment meer dan 30 families bekend waarin het BHD-syndroom op basis van een pathogene FLCN-mutatie is aangetoond. De gegevens van een aantal van deze families zijn onlangs gepubliceerd.4,22 Recent is het Europees BHD-Consortium opgericht om het BHD-syndroom beter in kaart te brengen en optimale methoden van diagnostiek, surveillance en behandeling te ontwikkelen (www.europeanbhdconsortium.eu). Er is een internationale patiëntenvereniging, met een website voor informatie: www.bhdsyndrome.org. Vermoedelijk komt de aandoening vaker voor dan tot op heden wordt onderkend. Indien een patiënt een spontane pneumothorax krijgt zonder dat hij een al bekende symptomatische longziekte heeft, kan het gaan om het BHD-syndroom.23 Daarbij zijn de klinische aanwijzingen voor het syndroom vooral multipele, basaal gelegen longcysten en het vóórkomen van pneumothorax in de familie.16,17

Dames en Heren, de hier gepresenteerde casussen tonen dat de eerste aanwijzing voor de bijzondere erfelijke aandoening BHD-syndroom kan worden verkregen door het nauwkeurig afnemen van een familieanamnese, door huisarts of behandelend specialist.

Literatuur

  1. Sahn SA, Heffner JE. Spontaneous pneumothorax. N Engl J Med. 2000;342:868-74.

  2. Birt AR, Hogg GR, Dubé WJ. Hereditary multiple fibrofolliculomas with trichodiscomas and acrochordons. Arch Dermatol. 1977;113:1674-7.

  3. Khoo SK, Giraud S, Kahnoski K, Chen J, Motorna O, Nickolov R, et al. Clinical and genetic studies of Birt-Hogg-Dubé syndrome. J Med Genet. 2002;39:906-12.

  4. Leter EM, Koopmans AK, Gille JJP, van Os TAM, Vittoz GG, David EF, et al. Birt-Hogg-Dubé syndrome: clinical and genetic studies of 20 families. J Invest Dermatol. 2008;128:45-9.

  5. Toro JR, Wei M-H, Glenn GM, Weinreich M, Toure O, Vocke C, et al. BHD mutations, clinical and molecular genetic investigations of Birt-Hogg-Dubé syndrome: a new series of 50 families and a review of published reports. J Med Genet. 2008;45:321-31.

  6. Nickerson ML, Warren MB, Toro JR, Matrosova V, Glenn G, Turner ML, et al. Mutations in a novel gene lead to kidney tumors, lung wall defects, and benign tumors of the hair follicle in patients with the Birt-Hogg-Dubé syndrome. Cancer Cell. 2002;2:157-64.

  7. Warren MB, Torres-Cabala CA, Turner ML, Merino MJ, Matrosova VY, Nickerson ML. Expression of Birt-Hogg-Dubé gene mRNA in normal and neoplastic human tissues. Mod Pathol. 2004;8:998-1011.

  8. Graham RB, Nolasco M, Peterlin B, Garcia CK. Nonsense mutations in folliculin presenting as isolated familial spontaneous pneumothorax in adults. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:39-44.

  9. Painter JN, Tapanainen H, Somer M, Tukiainen P, Aittomäki K. A 4-bp deletion in the Birt-Hogg-Dubé gene (FLCN) causes dominantly inherited spontaneous pneumothorax. Am J Hum Genet. 2005;76:522-7.

  10. Vincent A, Farley M, Chan E, James WD. Birt-Hogg-Dubé syndrome: a review of the literature and the differential diagnosis of firm facial papules. J Am Acad Dermatol. 2003;49:698-705.

  11. Toro JR, Pautler SE, Stewart L, Glenn GM, Weinreich M, Toure O, et al. Lung cysts, spontaneous pneumothorax, and genetic associations in 89 families with Birt-Hogg-Dubé syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1044-53.

  12. Gupta D, Hansell A, Nichols T, Duong T, Ayres JG, Strachan D. Epidemiology of pneumothorax in England. Thorax. 2000;55:666-71.

  13. Smit HJ, Devillé WL, Schramel FM, Schreurs JM, Sutedja TG, Postmus PE. Atmospheric pressure changes and outdoor temperature changes in relation to spontaneous pneumothorax. Chest. 1999;116:676-81.

  14. Louis H, Los H, Lagendijk JH, de Graaff CS, Postmus PE. Spontane pneumothorax bij jonge vrouwen: mogelijk lymfangioleiomyomatose. Ned Tijdschr Geneeskd. 1997;141:1924-8.

  15. Tan, ECTH, Vliet, van der JA. Late (spannings)pneumothorax na het plaatsen van een centraalveneuze lijn. Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:1872-4.

  16. Chiu HT, Garcia CK. Familial spontaneous pneumothorax. Curr Opin Pulm Med. 2006;12:268-72.

  17. Gunji Y, Akiyoshi T, Sato T, Kurihara M, Tominaga S, Takahashi K, et al. Mutations of the Birt-Hogg-Dubé gene in patients with multiple lung cysts and recurrent pneumothorax. J Med Genet. 2007;44:588-93.

  18. Ren H-Z, Zhu C-C, Yang C, Chen S-L, Xie J, Hou Y-Y, et al. Mutation analysis of the FLCN gene in Chinese patients with sporadic and familial isolated primary spontaneous pneumothorax. Clin Genet. 2008;74:178-84.

  19. Roth JS, Rabinowitz AD, Benson M, Grossman ME. Bilateral renal carcinoma in the Birt-Hogg-Dubé syndrome. J Am Acad Dermatol. 1993;29:1055-6.

  20. Pavlovich CP, Grubb III RL, Hurley K, Glenn GM, Toro J, Schmidt LS. Evaluation and management of renal tumors in the Birt-Hogg-Dubé syndrome. J Urol. 2005;173:1482-6.

  21. Woodward ER, Ricketts C, Killick P, Gad S, Morris MR, Kavalier F. Familial non-VHL clear cell (conventional) renal cell carcinoma: clinical features, segregation analysis, and mutation analysis of FLCN. Clin Cancer Res. 2008;14:5925-30.

  22. Van Steensel MA, Verstraeten VL, Frank J, Kelleners-Smeets NW, Poblete-Gutiérrez P, Marcus-Soekarman D. Novel mutations in the BHD gene and absence of loss of heterozygosity in fibrofolliculomas of Birt-Hogg-Dubé patients. J Invest Dermatol. 2007;127:588-93.

  23. Diamond JM, Kotloff RM. Recurrent spontaneous pneumothorax as the presenting sign of the Birt-Hogg-Dubé syndrome. Ann Intern Med. 2009;150:289-90.