Sint-janskruid als antidepressivum
Open

22-09-2000
P.F.J. Schulte

SAMENVATTING

- Terwijl in Duitsland sint-janskruid (Hypericum perforatum) het meest voorgeschreven antidepressivum is, is hierover in Nederland weinig bekend. Patiënten vragen er echter in toenemende mate naar of gebruiken het als zelfmedicatie.

- Er is veel onderzoek naar het antidepressieve effect van hypericumextract verricht, maar de methodologische kwaliteit was vaak matig. In de laatste jaren zijn er echter ook onderzoeken met een betere opzet gepubliceerd.

- Daaruit blijkt dat hypericumextracten in een dagdosis van 900 mg bij licht tot matig depressieve ambulante patiënten werkzaam zijn. De werkzaamheid van een onderhoudsbehandeling is nog niet voldoende onderzocht.

- Sint-janskruid bezit een bijwerkingenprofiel op placeboniveau.

- Er zijn onlangs echter wel interacties met andere geneesmiddelen beschreven, zoals spiegelverlaging/verminderde werking van proteaseremmers, cumarinepreparaten, theofylline, ciclosporine, orale anticonceptiva van de derde generatie, digoxine en fenprocoumon.

- Als een patiënt dit wenst, kan een behandeling met hypericumextract worden overwogen, bijvoorbeeld als deze op andere antidepressiva met hinderlijke bijwerkingen reageert.

- Ingeval met hypericumextract wordt begonnen en de werking bij de verwachting achterblijft, is alsnog een behandeling met een synthetisch standaardmiddel aan te raden.

Op het gebied van de psychiatrie staan alternatieve therapieën en natuurgeneeswijzen in de belangstelling, getuige publicaties in de wetenschappelijke tijdschriften2-4 alsook in de lekenpers.5-7

In tegenstelling tot een paar jaar geleden vragen tegenwoordig depressieve patiënten soms naar behandeling met sint-janskruid of gebruiken het als zelfmedicatie. In Duitsland is het met 25 marktleider onder de antidepressieve prescripties en overtreft het de selectie-ve serotonineheropnameremmers (SSRI's) ruimschoots. Sommige preparaten worden ook door de Duitse ziekenfondsen vergoed. In Nederland is de ervaring tot nog toe echter beperkt, ondanks dat sint-janskruid in verschillende toebereidingen vrij verkrijgbaar is bij apotheken, drogisterijen en natuurvoedingswinkels. Echter, ook in Nederland groeit de aandacht, omdat via een ‘St. John's wort’-hype in de Verenigde Staten de informatie nu ook de lage landen bereikt.8

Hypericum perforatum, zoals de Latijnse benaming luidt, komt in Nederland als inheemse plant vrij algemeen voor.9 De plant wordt gekenmerkt door bladeren met doorschijnende klierpuntjes,10 die haar ook de naam (perforatum is Latijn voor ‘doorboord’) bezorgd hebben. Werd eerst aangenomen dat hypericine de enige geneeskrachtige stof is, thans denkt men dat ook de eveneens in de plant voorkomende flavonoïden en hyperforine antidepressief werken.11 12 Het werkingsmechanisme is wel onderzocht, maar nog niet voldoende opgehelderd.13 Zo blijkt een eerder bericht over monoamineoxidase-(MAO)-remming niet repliceerbaar.14 Dit betekent ook dat de vrees voor een hypertensieve crisis bij gebruik van hypericum, zoals bij klassieke MAO-remmers beschreven, ongegrond is.

Verschillende stoffen uit de plant schijnen echter wel synergistisch de heropname van noradrenaline, serotonine en dopamine te remmen, zodat de farmacodynamische werking lijkt op die van de SSRI's of van de tricyclische antidepressiva.15 Hierbij past dat het antidepressieve effect van hypericumextract net als bij andere antidepressiva langzaam optreedt.

In dit artikel geef ik een overzicht van de stand van zaken wat betreft het onderzoek naar het gebruik van sint-janskruid als antidepressivum.

antidepressieve werkzaamheid

Klinisch onderzoek tot 1994 is in een veelgeciteerde meta-analyse samengevat.16 Op de methodologische opzet van de trials was echter ook kritiek.17

Voor een actuele beoordeling van sint-janskruid als antidepressivum heb ik via Medline, opzoeken van kruisverwijzingen en navraag bij producenten naar aanvullende literatuur over hypericumextract in de periode 1994-1999 gezocht. Uit deze literatuurlijst werd onderzoek geselecteerd dat aan de volgende criteria voldeed:18 (a) dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek, waarbij sint-janskruid werd vergeleken met placebo of met een standaardantidepressivum; (b) patiëntenpopulaties met een depressieve stoornis volgens de ‘international classification of diseases’ (ICD-10), DSM-III-R of DSM-IV; (c) effectmeting met de ‘Hamilton depression rating scale’ (HDRS); (d) behandeling met een gestandaardiseerd hypericumextract in een aangegeven dosering; (e) geen combinaties van verschillende kruiden. Er bleven uiteindelijk 9 onderzoeken over,19-27 waarvan er één een 3-armige vergelijking was van hypericumextract met placebo en een standaardantidepressivum.27 Vooral met het zogenaamde LI 160, een door ‘high-pressure liquid’-chromatografie(HPLC)-controle gestandaardiseerd hypericumextract, is veel onderzoek gedaan.

Hypericumextract werkt antidepressief.

De 4 vergelijkingen van hypericumextract met placebo zijn in tabel 1 samengevat.19 22 25 27 De behandelduur lag tussen de 4 en 8 weken. De patiënten hadden lichte en matige depressies (uitgangsscore op de HDRS rond de 20 punten; de HDRS-schaal begint bij 0; hoe hoger de score, des te ernstiger de depressie). In elk onderzoek bleek het percentage uitvallers in de placebogroep hoger. Het percentage patiënten met bijwerkingen was echter in beide groepen steeds vergelijkbaar hoog. In ieder placebogecontroleerd onderzoek werden er significant meer responders in de hypericum- dan in de placebogroep gevonden. In een van de onderzoeken werd nog een 3e groep met hypericumextract behandeld (niet weergegeven in de tabel).25 De dagdosis hypericumextract was hetzelfde, maar de concentratie van hyperforine was niet 5 zoals bij het extract WS 5572, maar verlaagd naar 0,5. De respons van deze groep lag tussen die van placebo en WS 5572. Dit onderzoek levert hierdoor een aanvullend argument voor de antidepressieve werkzaamheid van hypericumextract vanwege de waargenomen dosis-responsrelatie bij hyperforine. De bewering dat hypericumextract een antidepressivum is, is daarmee als evidence-based te beschouwen.

Hypericumextract is waarschijnlijk even effectief als een tricyclisch antidepressivum.

De volgende vraag is of hypericumextract even effectief is als synthetische standaardantidepressiva. In 6 onderzoeken werd dit nagegaan (tabel 2).20 21 23 24 26 27 Helaas hebben de meeste trials geen placebogroep, zodat niet zeker is of men gezien de opzet en de uitvoering van het onderzoek een verschil tussen hypericumextract en het standaardantidepressivum had kunnen ontdekken. Deze onderzoeken betroffen wederom licht tot matig depressieve, ambulante patiënten. Alleen in één onderzoek richtte men zich op ernstiger depressieve patiënten (gemiddelde HDRS-score: 25 punten), waarvan 18 was opgenomen.23 De dagdosis van het tricyclisch antidepressivum was in 3 onderzoeken met 75 mg laag; dit weerspiegelt echter de ambulante praktijk van veel huisartsen.28 Doseringen van 100 danwel 150 mg imipramine zijn acceptabel,29 net als 20 mg fluoxetine. Op één uitzondering na waren er steeds meer uitvallers in de groep met het standaardantidepressivum (zie tabel 2). Ook de bijwerkingen waren in de laatste groep duidelijk frequenter. Dit geldt vooral voor de tricyclische antidepressiva, ondanks de vaak lage dosis. In geen van de 5 onderzoeken werd er een significant verschil van het responspercentage gevonden, ondanks dat het onderscheidingsvermogen (‘power’) in iedere trial groot genoeg was.

In het methodologisch beste onderzoek werd placebo vergeleken met hypericumextract en imipramine 100 mg,27 een aanvaardbare dosis. De therapietrouw van de patiënten werd door tellen van de tabletten gecontroleerd. De onderzoekers werden getraind om de betrouwbaarheid van de HDRS-scores te verhogen. Met 8 weken is het een onderzoek van optimale duur. Aan het eind van de trial bleken de onderzoekers niet goed in staat te schatten welke behandeling de patiënten hadden gehad. Dit betekent dat de blindering relatief goed was. Hypericumextract bleek significant beter dan placebo en niet-significant beter dan imipramine. Het tricyclisch middel was alleen significant beter dan placebo als uit de HDRS het item dat ook anticholinerge bijwerkingen meet buiten beschouwing werd gelaten. Ook op een kwaliteit-van-levenschaal bleek hypericumextract significant beter dan placebo. De resultaten van imipramine lagen tussen beide in.

Het gerefereerde onderzoek steunt de veronderstelling dat hypericumextract bij ambulante, licht tot matig depressieve patiënten waarschijnlijk even effectief is als een tricyclisch antidepressivum. Niet afdoende onderzocht is werkzaamheid bij ernstig depressieve, opgenomen patiënten. Verder is er behoefte aan meer en methodologisch beter onderzoek waarin de effecten van hypericumextract worden vergeleken met die van de moderne antidepressiva, die veelal bij de indicatie ‘lichte tot matige depressie bij ambulante patiënten’ worden toegepast. Onder leiding van het National Institute of Mental Health wordt momenteel in de VS een groot onderzoek naar de antidepressieve werkzaamheid van hypericumextract in vergelijking met sertraline en placebo voorbereid.30

bijwerkingen

Opvallend is dat in de eerder genoemde meta-analyse hypericumextract niet tot meer bijwerkingen en uitvallers ten gevolge van bijwerkingen leidde dan placebo.16 Synthetische antidepressiva veroorzaakten haast dubbel zoveel bijwerkingen als sint-janskruid (35,9 versus 19,8). Hierbij moet worden opgemerkt dat het haast uitsluitend tricyclische antidepressiva betrof, echter meestal in een dosering aan de lage kant. In een open geneesmiddelcontroleonderzoek bij 3250 met hypericumextract behandelde patiënten kwamen als bijwerkingen het frequentst gastro-intestinale klachten (0,6), allergische huidreacties (0,5) en moeheid (0,4) voor.31 Het is onduidelijk of de allergische reacties samenhangen met fotosensibilisering door hypericum.32 Het beeld van de huid lijkt dan op dat bij zonnebrand: de belichte huid wordt rood, is soms gezwollen en maakt een schilferige indruk. Er is een casus beschreven van polyneuropathie in de aan licht blootgestelde huid.33

Er zijn tot nu toe geen aanwijzingen voor toxiciteit bij een overdosis. Vanwege de denkbare fotosensibilisering wordt in dit geval wel aanbevolen elk ultraviolet licht in de week na de overdosis te vermijden. Gewichtstoename en seksuele bijwerkingen worden bij hypericumextract niet gerapporteerd. Uit een onderzoek bij vrouwen in de overgang is bekend dat seksuele klachten alsook de typische psychische en vegetatieve symptomen van de menopauze onder hypericumextract verbeterden.34 Recentelijk zijn er enkele gevallen van (hypo)manie onder hypericumextract gemeld.35-37

Het ECG wordt, ook bij hoge doseringen, niet nadelig door hypericumextract beïnvloed.38 Ook is er onderzoek naar de rijvaardigheid bij hypericum. De motorische reactietijd was echter niet verlengd ten opzichte van placebo.39

Al met al blijkt hypericumextract een middel met een bijwerkingenprofiel op placeboniveau. Het heeft duidelijk minder bijwerkingen dan tricyclische antidepressiva en vermoedelijk ook minder dan de moderne synthetische antidepressiva.40 Directe vergelijkingen met bijvoorbeeld SSRI's ontbreken echter nagenoeg geheel.

interacties

Een wisselwerking bij gebruik van hypericumextract met alcohol kon worden uitgesloten.41 Wel zijn er enkele patiënten beschreven bij wie de werking danwel de spiegels van proteaseremmers (onder andere indinavir), cumarinepreparaten, theofylline, ciclosporine en orale anticonceptiva van de derde generatie (doorbraakbloedingen) verminderd werden.42 Bij gezonde vrijwilligers kon een verlaging van digoxine- en fenprocoumonspiegels worden aangetoond. Deze interacties worden hoofdzakelijk door een inductie van de cytochroom-P450-oxidasen veroorzaakt. De Inspectie voor de Gezondheidszorg waarschuwde daarom voor gelijktijdig gebruik van sint-janskruid met andere geneesmiddelen. Interacties van hypericumextract in de zin van een serotoninesyndroom zijn een enkele keer gemeld bij gerontopsychiatrische patiënten die tevens een SSRI gebruikten.43

Conclusie.

Bij gebruik van hypericumextract zijn interacties met andere geneesmiddelen mogelijk. In dit opzicht verschilt het niet van bijvoorbeeld sommige SSRI's. Meldingen over wisselwerkingen van hypericumextract zijn in Duitsland, waar artsen de uitgebreidste ervaring met sint-janskruid hebben, echter zeer zeldzaam. De aandacht voor dit aspect is echter van zeer recente aard, zodat verdere meldingen denkbaar zijn.

conclusie

Het is inmiddels genoegzaam aangetoond dat bepaalde hypericumextracten in een dagdosis om en nabij 900 mg bij ambulante, licht tot matig depressieve patiënten antidepressief werkzaam zijn. Waarschijnlijk is het effect ongeveer even groot als dat van standaardantidepressiva. Bij ernstig depressieve of opgenomen patiënten is nog te weinig onderzoek verricht om een positief oordeel te kunnen geven. Verder ontbreekt er nog steeds onderzoek naar de werkzaamheid op de langere duur. Vast staat dat hypericumextract aanzienlijk minder bijwerkingen veroorzaakt dan tricyclische middelen, zelfs als deze laag worden gedoseerd. In feite vertoont hypericumextract bijwerkingen op placeboniveau. Er moet rekening worden gehouden met (potentieel ook klinisch relevante) interacties van hypericumextract met andere geneesmiddelen. Hier doet zich de leemte voelen van het in Nederland niet implementeren van de Europese richtlijn 65/65 EEG bij fytotherapeutica. Deze richtlijn betreft de registratie van geneesmiddelen op basis van een positieve beoordeling van werkzaamheid, veiligheid en kwaliteit.

Op het gebied van geneesmiddelenonderzoek verdient het aanbeveling om de werkzame stof(fen) in hypericumextract te identificeren en op de gebruikelijke manier op antidepressieve werkzaamheid en andere eigenschappen te testen. Het is denkbaar dat de interacties door andere stoffen worden veroorzaakt dan door de antidepressief werkzame.

In de praktijk kan men als een patiënt dit wenst een behandeling met hypericumextract overwegen. Ook als de patiënt op andere antidepressiva met hinderlijke bijwerkingen reageert, zou sint-janskruid mogelijk uitkomst kunnen bieden. Het is aan te bevelen een preparaat te kiezen dat zoveel mogelijk lijkt op LI 160, het best onderzochte extract; in tabel 3 wordt een vergelijking gegeven van een aantal preparaten.44 Patiënten moeten er wel rekening mee houden dat zij sint-janskruid meestal niet vergoed krijgen door het ziekenfonds. Ingeval met hypericumextract wordt begonnen en de werking bij de verwachting achterblijft, is alsnog een behandeling met een synthetisch standaardmiddel aan te raden. Hoe lang een succesvolle depressiebehandeling met hypericumextract moet worden voortgezet en of een onderhoudsbehandeling zinvol is, moet nog worden onderzocht. Vooralsnog lijkt het verstandig het medicijn bij goede respons een half jaar te continueren en dan te proberen de behandeling te staken.

Literatuur

  1. Fontanarosa PB, Lundberg GD. Alternative medicine meetsscience. JAMA 1998;280:1618-9.

  2. Ernst E, Rand JI, Stevinson C. Complementary therapies fordepression: an overview. Arch Gen Psychiatry 1998;55:1026-32.

  3. Wong AHC, Smith M, Boon HS. Herbal remedies in psychiatricpractice. Arch Gen Psychiatry 1998;55:1033-44.

  4. Deltito J, Beyer D. The scientific, quasi-scientific andpopular literature on the use of St. John's Wort in the treatment ofdepression. J Affect Disord 1998;51:345-51.

  5. Groot M de. Fytotherapie. Libelle 1999;6:41.

  6. Gelder A. Onkruid voor de ziel. Algemeen Dagblad 25 juni1999.

  7. Sint-Janskruid: pleidooi voor kwaliteitscontrole.Consumentengids 2000;3:8.

  8. Yager J, Siegfreid SL, DiMatteo TL. Use of alternativeremedies by psychiatric patients: illustrative vignettes and a discussion ofthe issues. Am J Psychiatry 1999;156:1432-8.

  9. Luijering JK. Over de teelt van Hypericum perforatum,Sint-Janskruid. Nederlands Tijdschrift voor Fytotherapie 1998:18-9.

  10. Nijhuis-Bouma AS. Gebruik van St. Janskruid (Hypericumperforatum L.) bij depressies nader belicht. Nederlands Tijdschrift voorFytotherapie 1998:7-11.

  11. Butterweck V, Wall A, Liefländer-Wulf U, WinterhoffH, Nahrstedt A. Effects of the total extract and fractions of Hypericumperforatum in animal assays for antidepressant activity. Pharmacopsychiatry1997;30(Suppl 2):117-24.

  12. Chatterjee SS, Nöldner M, Koch E, Erdelmeier C.Antidepressant activity of hypericum perforatum and hyperforin: the neglectedpossibility. Pharmacopsychiatry 1998;31(Suppl 1):7-15.

  13. Müller WE, Rolli M, Schäfer C, Hafner U.Effects of hypericum extract (LI 160) in biochemical models of antidepressantactivity. Pharmacopsychiatry 1997;30(Suppl 2):102-7.

  14. Bladt S, Wagner H. MAO-Hemmung durch Fraktionen undInhaltsstoffe von Hypericum-Extrakt. Nervenheilkunde1993;12:349-52.

  15. Dimpfel W, Schober F, Mannel M. Effects of a methanolicextract and a hyperforin-enriched CO2 extract of St. John's Wort(Hypericum perforatum) on intracerebral field potentials in the freely movingrat (Tele-Stereo-EEG). Pharmacopsychiatry 1998;31(Suppl 1): 30-5.

  16. Linde K, Ramirez G, Mulrow CD, Pauls A, Weidenhammer W,Melchart D. St John's wort for depression - an overview andmeta-analysis of randomised clinical trials. BMJ 1996;313:253-8.

  17. Smet PAGM de, Nolen WA. St John's wort as anantidepressant. Longer term studies are needed before it can be recommendedin major depression. BMJ 1996;313:241-2.

  18. Kim HL, Streltzer J, Goebert D. St. John's wort fordepression: a meta-analysis of well-defined clinical trials. J Nerv Ment Dis1999; 187:532-8.

  19. Hänsgen KD, Vesper J, Ploch M. Multicenterdouble-blind study examining the antidepressant effectiveness of thehypericum extract LI 160. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994;7 Suppl1:S15-8.

  20. Harrer G, Hübner WD, Podzuweit H. Effectiveness andtolerance of the hypericum extract LI 160 compared to maprotiline: amulticenter double-blind study. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994;7 Suppl1:S24-8.

  21. Vorbach EU, Hübner WD, Arnoldt KH. Effectiveness andtolerance of the hypericum extract LI 160 in comparison with imipramine:randomized double-blind study with 135 outpatients. J Geriatr PsychiatryNeurol 1994;7 Suppl 1:S19-23.

  22. Witte B, Harrer G, Kaptan T, Podzuweit H, Schmidt U.Behandlung depressiver Verstimmungen mit einem hochkonzentriertenHypericumpräparat. Fortschr Med 1995;113:404-8.

  23. Vorbach EU, Arnoldt KH, Hübner WD. Efficacy andtolerability of St. John's wort extract LI 160 versus imipramine inpatients with severe depressive episodes according to ICD-10.Pharmacopsychiatry 1997;30 Suppl 2:81-5.

  24. Wheatley D. LI 160, an extract of St. John's wort,versus amitriptyline in mildly to moderately depressed outpatients - acontrolled 6-week clinical trial. Pharmacopsychiatry 1997;30 Suppl2:77-80.

  25. Laakmann G, Schüle C, Baghai T, Kieser M. St.John's wort in mild to moderate depression: the relevance of hyperforinfor the clinical efficacy. Pharmacopsychiatry 1998;31 Suppl 1:54-9.

  26. Harrer G, Schmidt U, Kuhn U, Biller A. Comparison ofequivalence between the St. John's wort extract LoHyp-57 and fluoxetine.Arzneimittelforschung 1999;49:289-96.

  27. Philipp M, Kohnen R, Hiller KO. Hypericum extract versusimipramine or placebo in patients with moderate depression: randomisedmulticentre study of treatment for eight weeks. BMJ1999;319:1534-8.

  28. Blakey AF. Use of tricyclic antidepressants in primarycare letter. Acta Psychiatr Scand 1999;100:317.

  29. Bollini P, Pampallona S, Tibaldi G, Kupelnick B, MunizzaC. Effectiveness of antidepressants. Meta-analysis of dose-effectrelationships in randomised clinical trials. Br J Psychiatry1999;174:297-303.

  30. Vitiello B. Hypericum perforatum extracts as potentialantidepressants. J Pharm Pharmacol 1999;51:513-7.

  31. Woelk H, Burkard G, Grünwald J. Benefits and risksof the hypericum extract LI 160: drug monitoring study with 3250 patients. JGeriatr Psychiatry Neurol 1994;7(Suppl 1):S34-8.

  32. Brockmüller J, Reum T, Bauer S, Kerb R, HübnerWD, Roots I. Hypericin and pseudohypericin: pharmacokinetics and effects onphotosensitivity in humans. Pharmacopsychiatry 1997;30(Suppl 2):94-101.

  33. Bove GM. Acute neuropathy after exposure to sun in apatient treated with St. John's Wort letter. Lancet1998;352:1121-2.

  34. Grube B, Walper A, Wheatley D. St. John's wortextract: efficacy for menopausal symptoms of psychological origin. Adv Ther1999; 16:177-86.

  35. Nierenberg AA, Burt T, Matthews J, Weiss AP. Maniaassociated with St. John's wort. Biol Psychiatry1999;46:1707-8.

  36. Schneck C. St. John's wort and hypomanialetter. J Clin Psychiatry 1998;59:689.

  37. O’Breasail AM, Argouarch S. Hypomania and St.John's wort letter. Can J Psychiatry1998;43:746-7.

  38. Czekalla J, Gastpar M, Hübner WD, Jäger D. Theeffect of hypericum extract on cardiac conduction as seen in theelectrocardiogram compared to that of imipramine. Pharmacopsychiatry1997;30(Suppl 2):86-8.

  39. Schmidt U, Sommer H. Johanniskraut-Extrakt zur ambulantenTherapie der Depression. Aufmerksamkeit und Reaktionsvermogen bleibenerhalten. Fortschr Med 1993;111:339-42.

  40. Stevinson C, Ernst E. Safety of hypericum in patientswith depression. A comparison with conventional antidepressants. CNS Drugs1999;11:125-32.

  41. Schmidt U, Harrer G, Kuhn U, Berger-Deinert W, Luther D.Wechselwirkung von Hypericum-Extrakt mit Alkohol. Nervenheilkunde1993;12:314-9.

  42. Ernst E. Second thoughts about safety of St John'swort. Lancet 1999;354:2014-6.

  43. Lantz MS, Buchalter E, Giambanco V. St. John's wortand antidepressant drug interactions in the elderly. J Geriatr PsychiatryNeurol 1999;12:7-10.

  44. Schulte PFJ. Behandeling van depressie met St. Janskruid?Psychopraxis 2000;3:121-4.