Serotonerg syndroom

Casus

Een 86-jarige vrouw, met in de voorgeschiedenis een depressieve stoornis, wordt opgenomen op de afdeling Interne Geneeskunde vanwege zweten, rusteloosheid, spierkrampen, tremoren, myoclonieën, hypertensie en een tachycardie. Sinds 4 dagen wordt patiënte behandeld met duloxetine en 2 uur geleden is metoclopramide aan die behandeling toegevoegd. De internist vermoedt het serotonerg syndroom. Na intraveneuze toediening van diazepam en het stoppen van de behandeling met duloxetine en metoclopramide herstelt patiënte vlot. De internist bespreekt de casus met de psychiater. Die vraagt zich af of hij patiënte had moeten waarschuwen voor de symptomen van het serotonerg syndroom. Moet hij voortaan elke patiënt die een SSRI gebruikt waarschuwen? Of is er onderscheid te maken in hoog- en laagrisicopatiënten? Samen met de internist vraagt hij zich af of patiëntgebonden medicatiebewaking zinvol is?

De casus illustreert goed hoe moeilijk de afweging kan zijn om patiënten wel of niet te waarschuwen voor een relatief zeldzame en ernstige, maar mogelijk te voorkomen bijwerking, zoals het serotonerg syndroom. Tegenwoordig spelen medisch-farmaceutische beslisregels (‘clinical rules’) een steeds grotere rol bij medicatiebewaking. Wellicht is het mogelijk om zulke beslisregels ook op te stellen voor geneesmiddelen die in combinatie met patiëntgebonden factoren, gepaard gaan met een verhoogd risico op het serotonerg syndroom. Behalve computergestuurde medicatiebewaking, is bewustwording bij artsen, apothekers en patiënten belangrijk. Daarbij is het wenselijk dat duidelijk is bij welke patiënten en bij welke middelen zorgverleners extra alert moeten zijn.

Epidemiologie

Het serotonerg syndroom is een medicatie-geïnduceerd, klinisch syndroom dat veroorzaakt wordt door verhoogde serotonineconcentraties in het centraal en perifeer zenuwstelsel. De precieze incidentie van het syndroom is onbekend, maar wordt bij gebruik van antidepressiva geschat op 0,4 per 1000 patiëntmaanden.1 De database van het Toxic Exposure Surveillance System bevat 26.733 patiënten die een SSRI gebruiken; daarvan hadden er 7349 (27%) aanzienlijke toxische bijwerkingen, die bij 93 patiënten tot de dood leidden.2 Deze cijfers zijn gebaseerd op patiëntbeschrijvingen die afkomstig zijn van poliklinieken, afdelingen en SEH’s.

Hunter-criteria en symptomen

Bij het stellen van de diagnose ‘serotonerg syndroom’ kan gebruik worden gemaakt van de zogenoemde Hunter-criteria, een beslisboom die is opgesteld op basis van de kernsymptomen.3 Allereerst is het van belang dat de patiënt een serotonerg middel gebruikt of dat de behandeling daarmee recent is gestopt. Vervolgens wordt nagegaan of er sprake is van een clonus (oculair, spontaan of opwekbaar) of een tremor, gecombineerd met agitatie, diaforese, hypertonie, hyperthermie of hyperreflexie.

De klassieke triade van symptomen bestaat uit: (a) neurologische symptomen (clonus, hyperreflexie); (b) autonome hyperactiviteit (koorts, tachycardie); en (c) veranderde mentale status (verwardheid, agitatie). De symptomen kunnen variërend optreden in verschillende gradaties. Aan de ene kant van het spectrum zijn er hinderlijke, voorbijgaande klachten, zoals diarree en opgejaagdheid, die niettemin zeer lastig kunnen zijn en de therapietrouw kunnen beïnvloeden. Deze klachten worden eerder aangemerkt als bijwerkingen dan het beginstadium van het serotonerg syndroom. Aan de andere kant van het spectrum bevinden zich de ernstigste uitingsvormen van het serotonerg syndroom, zoals respiratoire insufficiëntie, coma en ernstige hyperthermie, soms zelfs met een fatale afloop.

Pathofysiologie

De precieze pathofysiologie van het serotonerg syndroom is niet bekend. Het wordt veroorzaakt door een overmaat aan serotonine in de synaptische spleet, wat leidt tot overstimulatie van serotonerge receptoren. Deze overmaat kan enerzijds worden veroorzaakt door een of meerdere serotonerge middelen, en anderzijds door een verminderde klaring van deze middelen. Wanneer het serotonerg syndroom ontstaat bij monotherapie van een geneesmiddel in een normale dosering, speelt vermoedelijk een verminderde klaring door bijvoorbeeld farmacogenetische factoren een rol. Langzame metaboliseerders bij wie een genetische variant zorgt voor een verminderde werking van CYP450-enzymen in de lever, kunnen hierdoor een hogere concentratie van een geneesmiddel in hun bloed hebben. Ook kan het serotonerg syndromen optreden bij een overdosering; bij 15% van de auto-intoxicaties met SSRI’s gebeurt dit, doorgaans zonder fatale gevolgen.4

In de praktijk ontstaat het serotonerg syndroom vaak als gevolg van een medicatiewijziging waardoor de serotonineconcentratie stijgt, of door een combinatie van middelen die via verschillende mechanismen de serotonineconcentratie verhogen. Het gaat daarbij om middelen die: (a) de serotonineafgifte verhogen (opiaten, drugs en stimulantia); (b) de heropname van serotonine remmen (antidepressiva); en (c) de afbraak van serotonine remmen (mono-amine-oxidase(MAO)-remmers) (tabel 1).5 Daarnaast kan het serotonerg syndroom optreden door een farmacokinetische geneesmiddeleninteractie, zoals de interactie tussen een CYP2D6-remmend middel en paroxetine.

Tabel 1

Overzicht van serotonerge middelen

Bij de patiënte uit de casus lijken metoclopramide en duloxetine tot het serotonerg syndroom geleid te hebben. Metoclopramide is echter niet een middel dat alleen de serotonineconcentratie beïnvloedt. Het middel blokkeert onder andere α2-, 5-HT2- en 5-HT3-receptoren, waardoor het effect van zowel noradrenaline als serotonine versterkt wordt. Het effect van het blokkeren van de 5-HT3-receptoren draagt mogelijk bij aan het ontwikkelen van het serotonerg syndroom. De blokkade van deze receptoren leidt via een interne feedbackloop tot de activatie van de 5-HT2-receptoren, alhoewel dit effect zwak is.6,7 Patiënten bij wie het serotonerg syndroom een fatale afloop had, werden behandeld met een combinatie van een MAO-remmer en andere antidepressiva.8

Zoekstrategie

Om een inschatting te maken van middelen en patiëntgebonden factoren die mogelijk gepaard gaan met een verhoogd risico op het serotonerg syndroom, hebben we een systematisch literatuuronderzoek verricht en de meldingen van het serotonerg syndroom bij het Bijwerkingencentrum Lareb onderzocht.

Wij voerden een zoekactie uit in PubMed met de zoektermen ‘serotonin syndrome’, ‘serotonergic drug reaction’ en ‘serotonin toxicity’ in de titel. Dit leverde 753 relevante artikelen op. Na exclusie van duplicaten, artikelen die niet in de Engelse of Nederlandse taal waren geschreven en artikelen die niet in de periode 2008-2017 waren gepubliceerd, bleven er 348 artikelen over. Na screening van titels en abstracts selecteerden we handmatig uit de 233 overgebleven artikelen de narratieve en systematische reviews; dit leverde 63 artikelen op. Vervolgens selecteerden we uit die 63 artikelen alleen de algemene reviews over het serotonerg syndroom. Uit de 4 overgebleven reviews destilleerden we informatie over de middelen die kunnen bijdragen aan serotonerge toxiciteit.2,9-11

Daarnaast verrichtten wij een zoekactie in de database van Lareb naar alle meldingen met de voorkeursterm ‘serotonin syndrome’ vanaf de oprichting van Lareb in 1991 tot 8 juni 2017. Vervolgens screenden wij de meldingen op de klinische voorspellers ‘leeftijd’ en ‘geslacht’.

Ten slotte vergeleken we de bevindingen uit de literatuur met de meldingen uit de Lareb-database.

Literatuur

Op basis van de literatuur kunnen middelen ingedeeld worden in een ‘laag’, ‘gemiddeld’ of ‘hoog’ risico op serotonerge toxiciteit (tabel 2).2,9-11 Patiënten die MAO-A-remmers gebruiken hebben het hoogste risico op het ontwikkelen van het serotonerge toxiciteit. Daarnaast wordt in de literatuur herhaaldelijk de combinatie van een MAO-remmer en een SSRI afgeraden.8,10,12-14

Tabel 2

Overzicht van serotonerge middelen en bijbehorend risico op serotonerge toxiciteit

Lareb-database

Wij vonden 116 meldingen van het serotonerg syndroom in de Lareb-database. Bij 72 meldingen (62%) ging het om een man, bij 42 meldingen (36%) om een vrouw en bij 2 meldingen (2%) stond het geslacht niet vermeld. De gemiddelde leeftijd van de patiënten in kwestie was 51,5 jaar (uitersten: 11-91). De meldingen betroffen de volgende middelen of combinaties van middelen: monotherapie met een SSRI (n = 31; 27%), een SSRI én een opiaat (n = 16; 14%), een SSRI én een triptaan (n = 10; 9%), een SSRI én een ander antidepressivum (n = 9; 8%), monotherapie met een MAO-remmer (n = 1; 1%), of een MAO-remmer én een ander middel (n = 11; 9%). De overige 38 meldingen gingen over opiaten, metoclopramide, TCA’s, antipsychotica (olanzapine en quetiapine), lithium, dextromethorfan, gabapentine, aloë vera, methyleenblauw en methylfenidaat.

Bij 7 patiënten had het serotonerg syndroom een fatale afloop; van deze patiënten kregen er 3 monotherapie met een SSRI, 1 een SSRI én een opiaat, 1 een SSRI én methylthionine, 1 een SSRI, een opiaat én methylthionine, en 1 een MAO-remmer én een serotonerg tricyclisch antidepressivum (TCA). Het serotonerg syndroom had vaker een fatale afloop bij oudere patiënten (> 55 jaar) dan bij jongere patiënten (≤ 55 jaar). In de meldingen stonden geen gegevens van de nier- of leverfunctie of van farmacogenetische factoren vermeld. 3 meldingen werden gedaan naar aanleiding van een auto-intoxicatie met lithium, citalopram en venlafaxine.

Hoewel MAO-A-remmers volgens de literatuur gepaard gaan met een hoog risico op serotonerge toxiciteit, vonden wij in de Lareb-database geen enkele melding van het serotonerg syndroom met een fatale afloop bij gebruik van alleen een MAO-remmer en maar 1 zo’n melding bij gebruik van een MAO-remmer én een serotonerg TCA. Dit verschil tussen de literatuur en de Lareb-database kan mogelijk verklaard worden doordat behandeling met een MAO-remmer in combinatie met een SSRI óf een serotonerg TCA gecontra-indiceerd is; deze combinatietherapie wordt in de praktijk dan ook zelden toegepast. Daarbij moet de kanttekening worden geplaatst dat elk vermoeden van een bijwerking gemeld mag worden aan het Lareb en dat deze vermoedens niet altijd bevestigd worden. Ook zijn de meldingen in de Lareb-database geen weergave van de werkelijkheid, omdat er sprake is van een spontaan meldsysteem. Tot slot zijn zorgverleners minder geneigd om al bekende bijwerkingen opnieuw bij het Lareb te melden.

Klinische voorspellers

Er is tot op heden geen systematisch onderzoek verricht naar de klinische voorspellers van het serotonerg syndroom. Het ligt voor de hand dat middelen bij oudere patiënten vaker serotonerge toxiciteit tot gevolg hebben dan bij jongere patiënten. Een review over het serotonerg syndroom bij gebruik van tramadol suggereert een duidelijk effect van leeftijd als voorspeller.1 Er was echter geen verschil tussen het aantal Lareb-meldingen bij oudere en jongere patiënten.

Wel lijkt er een verband te zijn tussen de ernst van het serotonerg syndroom (dat wil zeggen: vaker een fatale afloop) en de leeftijd van de patiënt. Dit is te verklaren door tekenen van algehele kwetsbaarheid van ouderen, zoals een verminderde nier- of leverfunctie, polyfarmacie en een verminderde fysieke conditie. De ernst van het serotonerg syndroom kan niet voorspeld worden op basis van het type medicatie en het geslacht van de patiënt.

Ons advies

Hoewel potentieel riskante combinatietherapieën van serotonerge middelen vaak worden toegepast, is het niet reëel om alle patiënten die zulke middelen gebruiken uitgebreid te waarschuwen voor de symptomen van het serotonerg syndroom. Het hoogst haalbare op dit moment is het creëren van meer alertheid onder artsen en apothekers. Door waakzaam te zijn op geneesmiddeleninteracties en op patiënten die een of meerdere serotonerge middelen gebruiken, over een verminderde nier- of leverfunctie beschikken of een bepaald farmacogenetisch risicoprofiel hebben, kunnen gevallen van het serotonerg syndroom wellicht voorkómen worden.

Een manier om die alertheid te vergroten is rationeel voorschrijfgedrag met verstandige keuzes voor bijvoorbeeld het opstarten van een behandeling met een sertonerg middel (voorzichtig opbouwen van de dosering, rekening houden met de ‘wash-out’-periode als de behandeling met een ander serotonerg middel wordt gestopt) en het continueren daarvan (verrichten van farmacogenetische testen bij patiënten met opmerkelijk veel bijwerkingen). Daarnaast raden wij behandeling met een MAO-remmer in combinatie met een serotonerg antidepressivum af en adviseren wij om zeer zorgvuldig te zijn bij patiënten die behandeld worden met een MAO-remmer én een ander serotonerg middel.

Behandelaars moeten patiënten uit risicogroepen (ouderen, patiënten met lever- of nierinsufficiëntie) aan wie zij een serotonerg middel voorschrijven instrueren om laagdrempelig contact op te nemen bij symptomen die passen bij serotonerge toxiciteit. Omgekeerd moeten behandelaars zelf ook aan het serotonerg syndroom denken bij patiënten met diarree en gejaagdheid, die kunnen wijzen op het beginstadium, en dit expliciet benoemen. Bij oudere patiënten bij wie het serotonerg syndroom wordt vermoed is adequate monitoring middels bijvoorbeeld een ziekenhuisopname nodig vanwege het risico op verergering van de klachten. Extra voorzichtigheid is geboden bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie wanneer het serotonerge middel dat zij gebruiken respectievelijk renaal geklaard wordt of via het CYP-systeem omgezet wordt in een inactieve metaboliet.

Conclusie

Vooralsnog is extra waakzaamheid bij patiënten uit risicogroepen het enige wat behandelaars kan helpen om het serotonerg syndroom tijdig te onderkennen. Omdat klinische voorspellers nagenoeg ontbreken, blijft medicatiebewaking vooralsnog beperkt tot patiënten die 2 serotonerge middelen gebruiken. Toekomstig onderzoek moet gericht zijn op de klinische voorspellers van het serotonerg syndroom. Ook met geïntegreerde, geautomatiseerde ziekenhuisdossiers verwachten wij dat het serotonerg syndroom in de toekomst sneller onderkend kan worden.