Ernstig parkinsonisme ten gevolge van metoclopramide bij een patiënte met polyfarmacie

Klinische praktijk
A. Hoogendam
J. Hofmeijer
C.J.M. Frijns
M. Heeringa
S.L.N.M. Schouten-Tjin A Tsoi
P.A.F. Jansen
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:175-7
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Een 73-jarige vrouw, met tuberculose van de darm, werd misselijk ten gevolge van de tuberculostatica. Deze misselijkheid werd behandeld met metoclopramide. Hierop ontstond een ernstig medicamenteus geïnduceerd hypokinetisch-rigide syndroom. Omdat de klinische verschijnselen aanvankelijk sterk wezen op een depressie, werd pas laat aan deze bijwerking gedacht. Gezien de door medicatie geïnduceerde lever- en nierfunctiestoornissen bleek patiënte een te hoge dosering metoclopramide te gebruiken. Behandeling met biperideen en staken van het metoclopramidegebruik leidden tot afname van de klachten in 3 maanden, waarna de tuberculostatica weer konden worden geïntroduceerd. Aanpassing van de metoclopramidedosering had deze ernstige bijwerking mogelijk kunnen voorkomen.

Inleiding

Bij oudere patiënten komt vaak polyfarmacie voor, die gepaard gaat met kans op interacties. Daar er tevens een verandering van farmacokinetiek optreedt bij het ouder worden, kan het voorschrijven van medicatie zonder rekening te houden met deze verandering leiden tot ernstige bijwerkingen. Wij beschrijven een patiënte met ernstig parkinsonisme ten gevolge van een medicamenteuze intoxicatie.

ziektegeschiedenis

Bij patiënt A, een 73-jarige vrouw, werd tuberculose van de darm geconstateerd. Haar medische voorgeschiedenis vermeldde een nefrectomie rechts wegens hydronefrose 22 jaar tevoren, diabetes mellitus type 2, hypertensie, een onderwandinfarct, een coronaire bypassoperatie, jicht, en een sigmoïdresectie wegens diverticulitis 13 jaar eerder. Zij werd behandeld met rifampicine, ethambutol, pyrazinamide, isoniazide en pyridoxine. Sinds die tijd was patiënte toenemend misselijk. Hiertegen werd metoclopramide voorgeschreven.

Zij werd korte tijd later opgenomen wegens door braken ontstane elektrolytstoornissen (tabel 1). Gezien de misselijkheid werd de rifampicine gestaakt en werden de elektrolytstoornissen gecorrigeerd. In de weken voor opname waren reeds in toenemende mate depressieve klachten ontstaan. Ondanks het normaliseren van de elektrolytstoornissen werd zij in de week na opname toenemend apathisch. Patiënte had het gevoel dat alles langs haar heen ging, zij sliep slecht, piekerde, was somber en snel moe. Zij voelde zich traag en kouwelijk. Zij gebruikte op dat moment 12 geneesmiddelen (tabel 2).

Bij lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen geconstateerd. Patiënte woog 65 kg. Haar bewustzijn was helder. Zij was apathisch en traag. De psychomotoriek was gering; zij had een zachte, monotone spraak met een vlak affect. Bij neurologisch onderzoek werd een geringe rigiditeit vastgesteld, zonder tandradfenomeen. Er waren geen focale neurologische uitvalsverschijnselen of pathologische reflexen. De laboratoriumuitslagen van dat moment staan vermeld in tabel 1.

De werkdiagnose was: ‘reactieve depressie bij recent geconstateerde darmtuberculose en leverfunctiestoornissen ten gevolge van tuberculostatica’. Er werd gestart met paroxetine 20 mg 1 dd, een selectieve serotonine-heropnameremmer (SSRI). Gezien de nierfunctiestoornissen werd de dosering van ethambutol en pyrazinamide aangepast aan de creatinineklaring. Na verdere toename van de afwijkingen in de transaminaseactiviteit (zie tabel 1) werd de toediening van isoniazide, pyrazinamide en ethambutol gestaakt. Tevens werd het gebruik van paroxetine gestaakt. In de daaropvolgende dagen ontwikkelde zich een uitgesproken hypokinetisch-rigide syndroom, met een maskergelaat, ernstige hypokinesie en rigiditeit met tandradfenomeen zonder tremor. Patiënte zat vrijwel bewegingloos in een stoel en kon nauwelijks meer staan of lopen. MRI van de hersenen en liquoronderzoek toonden geen afwijkingen.

De waarschijnlijkheidsdiagnose ‘toxisch medicamenteus parkinsonisme’ werd gesteld, waarbij in de eerste plaats gedacht werd aan metoclopramide, in de tweede plaats aan de tuberculostatica en in de derde plaats aan paroxetine als toxische agentia. Als proefbehandeling werd biperideen 3 mg intraveneus gegeven, waarop een lichte verbetering gezien werd. Dit gaf steun aan de diagnose ‘door metoclopramide geïnduceerd parkinsonisme’. De toediening van metoclopramide werd gestaakt en de behandeling met biperideen werd gecontinueerd in een onderhoudsdosis van 1 mg 2 dd. In de daaropvolgende weken namen de hypokinesie en de rigiditeit af. Kortdurend traden dyskinesieën van romp en schouders op de voorgrond.

Na 3 maanden kon de biperideen worden afgebouwd en waren er geen parkinsonisme of dyskinesieën meer. Patiënte was inmiddels weer volledig onafhankelijk wat betreft algemene dagelijkse levensverrichtingen. De isoniazide, de rifampicine en de ethambutol konden opnieuw worden geïntroduceerd, in een geleidelijk opgebouwde dosering, zonder schadelijke effecten. De laboratoriumafwijkingen waren inmiddels geheel genormaliseerd.

beschouwing

Door medicatie veroorzaakt parkinsonisme is met name bekend als bijwerking van antipsychotica ten gevolge van blokkade van postsynaptische dopaminereceptoren.1 Klinisch is medicamenteus geïnduceerd parkinsonisme soms moeilijk te onderscheiden van de ziekte van Parkinson. Hypokinesie en rigiditeit kunnen bij beide aandoeningen op dezelfde wijze op de voorgrond treden. Bij medicamenteus parkinsonisme bestaan minder vaak asymmetrie en tremoren. Meestal zijn de symptomen reversibel na staken van de medicatie. Soms leidt door geneesmiddelen veroorzaakt parkinsonisme tot het manifest worden van de ziekte van Parkinson.2

Metoclopramide is een fenothiazinederivaat met een antidopaminerge werking door blokkade van postsynaptische dopaminereceptoren. Blokkade van dopaminereceptoren van de maag heeft een maagontledigingsversnellend en daardoor een anti-emetisch effect.3 Passage van metoclopramide door de bloed-hersenbarrière en blokkade van postsynaptische dopaminereceptoren in de hersenen veroorzaken de extrapiramidale stoornissen.4-7 De symptomen die in de literatuur genoemd worden, zijn rigiditeit, bradykinesie, tandradfenomeen, dyskinesieën (zowel orolinguale, extremiteits- als rompdyskinesieën), acathisie, (acute) dystonie, myoclonus en tardieve dyskinesie.8-10 LAREB, het landelijke instituut voor registratie van bijwerkingen van geneesmiddelen, ontving tot op heden 90 meldingen van bijwerkingen ten gevolge van metoclopramide; 35 (39) hiervan betroffen extrapiramidale stoornissen. De meldingen betroffen tweemaal zoveel vrouwen als mannen. De diagnostiek wordt soms bemoeilijkt doordat de symptomen kunnen lijken op psychiatrische ziektebeelden.11 Factoren die het risico vergroten, zijn: hoge leeftijd of kinderleeftijd, nierfunctiestoornissen, diabetes mellitus en leverfunctiestoornissen.12 De verschijnselen zijn in principe reversibel na staken van het gebruik van het medicijn, maar restsymptomen kunnen nog maanden tot jaren persisteren. Toediening van levodopa of dopamineagonisten als symptomatische therapie is niet zinvol en kan zelfs schadelijk zijn.13 Aangezien het gaat om postsynaptische receptorblokkade, leidt inname van deze medicatie niet tot een verbetering van symptomen, maar veroorzaakt wel extra bijwerkingen. De effectiefste symptomatische therapie bestaat uit toedienen van anticholinergica, om het cholinerge overwicht bij het tekort aan dopaminerge invloed te antagoneren.5-7

In de literatuur is de combinatie van extrapiramidale stoornissen en het gebruik van SSRI's regelmatig beschreven.14 15 Dit betreft veelal casuïstische mededelingen en een enkele retrospectieve studie waaruit geen incidentie valt af te leiden.16 Waarschijnlijk gaat het om een zeldzame bijwerking die wordt veroorzaakt door een antidopaminerg effect van serotonine in het striatum.17 Ook zijn er gevallen beschreven van extrapiramidale bijwerkingen ten gevolge van de combinatie van metoclopramide en SSRI's.18 Daar de extrapiramidale bijwerkingen bij patiënt A nog geruime tijd na het staken van de paroxetine toenamen, is het minder waarschijnlijk dat dit medicijn het enige toxische agens was. De paroxetine heeft mogelijk wel bijgedragen aan de ernst van het hypokinetisch-rigide syndroom.

Bij het voorschrijven van medicatie aan een geriatrische patiënt dient men rekening te houden met veranderingen in de farmacokinetiek en -dynamiek.19 Een belangrijke verandering die bij ouderen optreedt, is vermindering van het ‘first-pass’-effect (metabolisering door de lever na resorptie uit de darm). Vooral bij middelen met een groot first-passeffect, zoals metoclopramide, leidt dit tot een hogere biologische beschikbaarheid. Eveneens van belang voor de beschikbaarheid van de medicamenten voor de doelorganen is het verdelingsvolume. Er is bij ouderen een toename van het verdelingsvolume van lipofiele geneesmiddelen en een afname van het verdelingsvolume voor hydrofiele geneesmiddelen. Dit leidt tot een toename van de uitscheidingshalfwaardetijd van lipofiele en een hogere plasmaconcentratie van hydrofiele geneesmiddelen.

Van belang voor de klaring van een medicament zijn de metabolisering in de lever en de renale klaring. Metabolisering in de lever wordt bij ouderen vertraagd door verminderde leverdoorbloeding en capaciteit van het cytochroom-P-450-systeem. Door de verminderde nierfunctie is er een afgenomen renale klaring van medicamenten.

Metoclopramide wordt geklaard door metabolisering in de lever (sulfaatconjugatie) en wordt tevens in onveranderde vorm door de nieren uitgescheiden. De intoxicatie met metoclopramide bij patiënt A werd veroorzaakt door de lever- en nierfunctiestoornissen en de te hoge dosering in relatie tot haar gewicht (65 kg). Alhoewel er een grote individuele variatie bestaat, neemt bij gezonde mensen de creatinineklaring gemiddeld met 0,86 ml/min/jaar af bij een gelijkblijvende serumconcentratie creatinine.20 Een normale serumcreatinineconcentratie sluit daarom een slechte nierfunctie bij oudere patiënten niet uit. Tijdens de opname steeg de serumcreatinineconcentratie van 84 naar 145 ?mol/l, de berekende klaring bedroeg bij de laatste serumwaarde echter slechts 14 ml/min (zie tabel 1). Alhoewel retrospectief niet meer te achterhalen, hebben de tuberculostatica hierin waarschijnlijk een belangrijke rol gespeeld. Aangezien de eliminatie van metoclopramide, deels in onveranderde vorm, voornamelijk via de nier verloopt, dient de dosering bij nierfunctiestoornissen te worden aangepast. Bij een gewicht van 65 kg en een verminderde nierfunctie is het geadviseerde maximum 25 mg metoclopramide per dag. De verminderde functie van de lever heeft, door zowel een afname van het first-passeffect als een vertraagde metabolisering, verder bijgedragen aan de intoxicatie.

Paroxetine wordt door de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten. De halfwaardetijd van paroxetine bedraagt 24 h en was bij patiënte waarschijnlijk aanzienlijk langer door de verminderde leverfunctie. Van de overige medicamenten die patiënte gebruikte, zijn ons geen interacties met metoclopramide bekend.

conclusie

Het hypokinetisch-rigide syndroom kan een moeilijk herkenbare en ernstig invaliderende bijwerking zijn van diverse medicamenten. Het saneren van de medicatie bij het optreden van nieuwe klachten verdient de voorkeur boven het voorschrijven van nieuwe medicatie. Bij het voorschrijven van medicatie aan oudere patiënten moet men rekening houden met de veranderingen van lever- en nierfunctie. Onvoldoende aanpassing van de dosering metoclopramide kan leiden tot ernstig parkinsonisme.

Literatuur
  1. Bristow MF, Hirsch SR. Pitfalls and problems of the longterm use of neuroleptic drugs in schizophrenia. Drug Saf1993;8:136-48.

  2. Llau ME, Nguyen L, Senard JM, Rascol O, Montastruc JL.Syndromes parkinsoniens d'origine médicamenteuse:expérience d’un centre régional de pharmacovigilance surdix ans. Rev Neurol (Paris) 1994;150:757-62.

  3. Commissie Farmaceutische Hulp van het College voorzorgverzekeringen (CVZ). Farmacotherapeutisch Kompas 2000/2001. Amstelveen:CVZ; 2000.

  4. Indo T, Ando K. Metoclopramide-induced Parkinsonism.Clinical characteristics of ten cases. Arch Neurol 1982;39:494-6.

  5. Miller LG, Jankovic J. Metoclopramide-induced movementdisorders. Clinical findings with a review of the literature. Arch Intern Med1989;149:2486-92.

  6. Bateman DN, Darling WM, Boys R, Rawlins MD. Extrapyramidalreactions to metoclopramide and prochlorperazine. Q J Med 1989;71:307-11.

  7. Ganzini L, Casey DE, Hoffman WF, McCall AL. The prevalenceof metoclopramide-induced tardive dyskinesia and acute extrapyramidalmovement disorders. Arch Intern Med 1993;153:1469-75.

  8. Stephen PJ, Williamson J. Drug-induced parkinsonism in theelderly. Lancet 1984;2(8411):1082-3.

  9. Sirota RA, Kimmel PL, Trichtinger MD, Diamond BF, SteinHD, Yudis M. Metoclopramide-induced parkinsonism in hemodialysis patients.Report of two cases. Arch Intern Med 1986;146:2070-1.

  10. Grimes JD, Hassan MN, Preston DN. Adverse neurologiceffects of metoclopramide. Can Med Assoc J 1982;126:23-5.

  11. Rodgers C. Extrapyramidal side effects of antiemeticspresenting as psychiatric illness. Gen Hosp Psychiatry1992;14:192-5.

  12. Tam YK, Axelson JE, McErlane B, Kapil RP, Riggs KW,Ongley R, et al. The pharmacokinetics of metoclopramide in rats withexperimental renal and hepatic dysfunction. J Pharmacol Exp Ther 1981;219:141-6.

  13. Meerwaldt JD, Staal A. Onjuiste behandeling vanpatiënten met parkinsonisme door geneesmiddelengebruik.Ned Tijdschr Geneeskd1982;126:1257-9.

  14. Kölling P, Jansen Steur ENH, Burlet HM de.Extrapiramidale stoornissen na sertralinegebruik; ervaringen met een nieuwselectief antidepressivum. NedTijdschr Geneeskd 1996;140:1467-8.

  15. Caley CF. Extrapyramidal reactions and the selectiveserotonin-reuptake inhibitors. Ann Pharmacother 1997;31:1481-9.

  16. Lane RM. SSRI-induced extrapyramidal side-effects andakathisia: implications for treatment. J Psychopharmacol1998;12;192-214.

  17. Kapur S, Remington G. Serotonin-dopamine interaction andits relevance to schizophrenia. Am J Psychiatry 1996;153:466-76.

  18. Coulter DM, Pillans PI. Fluoxetine and extrapyramidalside effects. Am J Psychiatry 1995;152:122-5.

  19. Jansen PAF. Valkuilen bij medicatiegebruik door ouderen.Geneesmiddelenbulletin 2000;34:53-9.

  20. Lindeman RD. Changes in renal function with aging.Implications for treatment. Drugs Aging 1992;2:423-31.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum, Utrecht.

Afd. Klinische Geriatrie: A.Hoogendam, assistent-geneeskundige; dr.P.A.F.Jansen, klinisch geriater-klinisch farmacoloog.

Afd. Neurologie: J.Hofmeijer, assistent-geneeskundige; dr.C.J.M.Frijns, neuroloog.

Stichting LAREB, 's-Hertogenbosch.

Dr.M.Heeringa, medisch bioloog; drs.S.L.N.M.Schouten-Tjin a Tsoi, apotheker.

Contact A.Hoogendam, Havezatedrift 21, 3436 CC Nieuwegein (hoogendam-dekkers@zonnet.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties

P.
Habets

Ommen, april 2002,

Na eerdere publicaties hierover,1-3 beschreven onlangs Hoogendam et al. in het Tijdschrift een patiënte met een hypokinetisch beeld bij gebruik van metoclopramide (2002:175-7).

In mijn huisartsenpraktijk heb ik in 15 jaar 3 maal een vergelijkbare, indrukwekkende, bijwerking gezien bij kinderen: binnen enkele uren na toediening van het middel (altijd per zetpil) trad een apathisch beeld op met afwezigheid, dwangstand van de ogen, hypomobiliteit en slapte van de spieren.

De eerste maal was in 1988 bij een baby van een jaar die zonder hoge koorts een virale gastro-enteritis had met volgens de moeder veel braken, maar die bij eerste onderzoek geen zieke indruk maakte. Ik had het kind metoclopramidezetpillen voorgeschreven in de juiste dosering. Enkele uren later belde de moeder in paniek op: haar kind reageerde niet meer. Ik stuurde het kind, dat bij de moeder slap in de armen lag, acuut naar het ziekenhuis, nog niet bekend met deze bijwerking. Ook in het ziekenhuis werd de wegraking niet gekoppeld aan het metoclopramidegebruik, maar werd deze als koortsstuip geduid, hoewel er geen stuipen waren (het kind was steeds slap en apathisch geweest en had geen trekkingen gehad) en de koorts niet boven de 38,0°C was geweest. Jaren later las ik één van de genoemde publicaties over de bijwerking van dit centraal werkend anti-emeticum.1

De 2e en de 3e maal dat ik het beeld zag, was in de waarneming. Ook toen kwam het voor bij jonge kinderen die wegens gastro-enteritis metoclopramide hadden gekregen. Inmiddels herkende ik het beeld, maar de geconsulteerde kinderarts kende deze bijwerking niet. Dit is verklaarbaar doordat metoclopramide in de eerste lijn vaker gebruikt wordt dan in de tweede.

Ook uit andere publicaties blijkt dat de beschreven bijwerking kan optreden bij normale dosering. Het kritisch zijn bij het voorschrijven dan wel het staken van het middel is de enige goede ‘therapie’. Inmiddels heb ik het uit mijn prescriptiearsenaal verwijderd. Bij braken en misselijkheid zonder verschijnselen die duiden op ernstige ziekten worden in de eerste lijn anti-emetica op jonge leeftijd regelmatig toegepast. Als een arts dergelijke medicatie verkiest boven een rehydratieadvies, moet hij of zij zich bewust zijn van de kans op deze zeldzame, maar indrukwekkende bijwerking.

P. Habets
Literatuur
  1. Poorter ME, Wolf BHM, Woltil HA. Een ‘zetpilletje tegen het spugen’. [LITREF JAARGANG="1997" PAGINA="665-6"]Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:665-6.[/LITREF]

  2. Pape K. Extrapyramidale verschijnselen door metoclopramide (Primperan). Ned Tijdschr Geneeskd [LITREF JAARGANG="1973" DEEL="1" PAGINA="898" VOLGNR="1"]1973;117:898.[/LITREF]

  3. Meyboom RHB, Huijbers WAR. Acute extrapiramidale bewegingsstoornissen bij jonge kinderen en bij volwassenen tijdens het gebruik van domperidon. [LITREF JAARGANG="1988" PAGINA="1981-3"]Ned Tijdschr Geneeskd 1988;132:1981-3.[/LITREF]