Serine-proteaseremmers (serpins); regulatoren van stollings- en ontstekingsreacties met therapeutische mogelijkheden

Klinische praktijk
C.E. Hack
J.J. Abbink
J.H. Nuijens
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1990;134:1035-9
Download PDF

Tijdens stollings- en ontstekingsreacties worden veel proteasen (eiwitsplitsende enzymen) gevormd, onder andere door activatie van het stollings-, het fibrinolyse-en het complementsysteem. Ook uit de lysosomen van fagocyten komen proteasen vrij, die weefsels kunnen beschadigen door afbraak van eiwitten. In plasma bevinden zich eiwitten die proteasen kunnen remmen, de proteaseremmers, die bijna 10 van het totale eiwitgehalte in plasma beslaan.1

Men onderscheidt 4 groepen proteasen,2 en 4 groepen proteaseremmers.1 De proteasen van het stollings-, het fibrinolyse- en het complementsysteem behoren, evenals de lysosomale proteasen elastase en cathepsine G, tot de serine-proteasen, dat wil zeggen proteasen met het aminozuur serine in hun actieve centrum. De remmers van deze proteasen worden serine-proteaseremmers, kortweg serpins (serine-protease-inhibitors), genoemd.3 In tabel 1 worden de belangrijkste serpins vermeld en hun target-proteasen, ofwel de proteasen die door de desbetreffende serpin het meest efficiënt worden geremd. Anders dan de naam zou doen vermoeden, zijn de fysiologische target-proteasen voor ?1-antitrypsine (?1-AT) en ?1-antichymotrypsine niet respectievelijk trypsine en chymotrypsine, maar elastase en cathepsine G.

De laatste jaren is veel bekend geworden over de structuur en het werkingsmechanisme van de serpins, alsmede over de rol die deze eiwitten bij pathofysiologische processen spelen. Doel van dit artikel is hiervan een kort overzicht te geven.

Werkingsmechanisme

De aminozuurvolgorde en de structuur van de verschillende serpins lijken sterk op elkaar. Ze vormen dan ook een ‘superfamilie’ van homologe eiwitten.3-5 De remming van (neutrofiel) elastase door ?1-AT is het best bestudeerd. Het remmingsmechanisme van de andere serpins is vermoedelijk hetzelfde als dat van ?1-AT. Het gedeelte van een serpin dat een interactie met proteasen aangaat, noemt men het reactieve centrum (figuur). Dit is een uitstulpende lus bestaande uit een aantal aminozuren, waarvan er 2, op de posities P1 en P1‘, een ideaal substraat vormen voor het target-protease. In het geval van ?1-AT zijn deze aminozuren methionine en serine. Neutrofiel elastase heeft een actief centrum waarmee het bindt aan het reactieve centrum van ?1-AT en waarbij het de band tussen methionine en serine verbreekt. Hierdoor ondergaat het ?1-AT een zeer snelle conformatieverandering (het molecuul springt als een gespannen veer open), waarbij het actieve centrum van het elastase gebonden blijft aan het methionine op de P1-positie, en daarmee geblokkeerd is. Op grond van dit werkingsmechanisme worden serpins ook wel met een muizeval vergeleken:3 de aminozuren op P1 en P1’ zijn als het ware een lokaas. Hapt een target-protease toe, dan klapt de val dicht (beter is: ‘open’) en wordt het protease gevangen. Na deze reactie is ook de serpin geïnactiveerd.

De aminozuren op P1 en P1‘ verschillen per serpin (zie tabel 1). Dit verklaart de specificiteit van de serpins gedeeltelijk. Geen van de serpins is echter mono-specifiek: ze remmen behalve het target-protease ook andere proteasen, maar vaak inefficiënter. Soms is deze remming fysiologisch echter wel relevant.6

De werking van een aantal serpins (antitrombine III, heparine-cofactor II en proteïne C-inhibitor) wordt versterkt door heparine. Waarschijnlijk wordt na binding van heparine het reactieve centrum van deze serpins beter geëxposeerd.7 Voor antitrombine III leidt dit tot een meer dan 1000 maal efficiëntere remming van trombine.8

Meestal inactiveren serpin en target-protease elkaar. Een serpin kan door een niet-target-protease geïnactiveerd worden zonder dat het protease hierbij geremd wordt. Veelal verbreekt dit protease daarbij een andere band dan die tussen P1 en P1‘ in het reactieve centrum. De serpin springt dan ook als een veer open, maar het protease blijft niet vastzitten. Opvallend aan neutrofiel elastase is dat het op deze manier alle serpins met uitzondering van ?1-AT kan inactiveren.9-11 De betekenis van dit fenomeen zal later worden toegelicht.

Van vrijwel alle serpins is het DNA gekloneerd en gekarakteriseerd. Dit heeft de weg geopend tot het bereiden van recombinant-serpins en het verkrijgen van varianten van serpins met nieuwe eigenschappen. Deze varianten zijn niet alleen van belang voor structuurfunctie-onderzoek van de serpins, maar bieden ook therapeutische mogelijkheden.

Fysiologische betekenis

In tabel 2 zijn de klinische beelden vermeld die bij genetische deficiënties van serpins voorkomen. Antitrombine III-deficiënties, waarvan verschillende vormen bekend zijn,81213 leiden tot trombo-embolische ziekten, ?2-antiplasminedeficiënties tot bloedingsneiging en CIesteraseremmerdeficiënties tot angioneurotisch oedeem. Bij genetische deficiënties van ?1-AT ziet men longemfyseem ontstaan op relatief jonge leeftijd.14 Onder normale omstandigheden wordt elastase, dat vrijkomt uit fagocyten in de longen, geremd door ?1-AT dat via diffusie vanuit het plasma in het long-interstitium komt, en door anti-leukoprotease, een tweede, lokaal in de longen geproduceerde remmer.15 Bij lage ?1-AT-concentraties in plasma, zoals bij genetische deficiënties, wordt vrijkomend elastase onvoldoende geremd, waardoor dit protease het longparenchym afbreekt en uiteindelijk emfyseem ontstaat.

De serpin ?1-AT is ook van belang bij het beperken van de weefselschade bij ontstekingen; bij vrijwel elke ontsteking zijn immers fagocyten betrokken en komen lysosomale proteasen vrij. Eenzelfde rol wordt ?1-antichymotrypsine toegedacht, dat cathepsine G remt. De serpins ?1-antichymotrypsine en ?1-AT zijn acutefase-eiwitten, die in de lever, waar ook de meeste andere serpins worden geproduceerd, versneld aangemaakt worden tijdens ontstekingsreacties. Dit heeft ongetwijfeld tot doel om weefselschade tijdens ontstekingen door vrijkomende lysosomale proteasen zoveel mogelijk te beperken.

Antitrombine III is geen acute-fase-eiwit. Dit is begrijpelijk, aangezien het bloed anders tijdens elke acutefasereactie moeilijker stolbaar zou worden en er hemorragische diathese zou ontstaan. Deze gevaarlijke situatie komt voor, bijvoorbeeld bij de Pittsburgh-variant van ?1-AT. Deze variant werd gevonden bij een jongetje uit Pittsburgh, dat tijdens infecties voortdurend bloedingen kreeg en als gevolg daarvan is overleden. In zijn bloed werd tijdens deze perioden een sterk verhoogde antitrombine-activiteit aangetroffen, wat op de aanwezigheid van een afwijkend ?1-AT berustte. Bij dit ?1-AT was het methionine op de P1-positie van het reactieve centrum spontaan gemuteerd naar arginine,16 waardoor dit veranderde ?1-AT antitrombine-activiteit had verkregen (zie tabel 1). Aangezien dit veranderde ?1-AT wel zijn acute-fasekarakter had behouden, steeg bij deze jongen de antitrombine-activiteit in plasma dus sterk tijdens elke acute-fasereactie.

In het plasma en in het interstitium komen hoge concentraties van serpins voor. Lange tijd is dan ook gedacht dat tijdens ontstekingen de vrijmaking van lysosomale enzymen nauwelijks van betekenis was bij beschadiging van weefsels door neutrofiele granulocyten. De zuurstofradicalen, die ook door deze cellen geproduceerd worden tijdens fagocytose, werden als veel schadelijker beschouwd.17 Deze opvatting blijkt onjuist te zijn. Neutrofiele granulocyten zijn namelijk in staat in hun micro-omgeving het schild der serpins te doorbreken,7-9 waardoor in pus elastase niet of nauwelijks wordt geremd. Dit berust op het volgende mechanisme. De aanwezigheid van methionine op de P1-positie van het reactieve centrum maakt ?1-AT zeer gevoelig voor oxidatie. Geoxideerd ?1-AT, waarbij methionine methioninesulfoxide is geworden, kan elastase niet meer remmen.18 In vivo kan oxidatie van ?1-AT onder andere geschieden door zuurstofradicalen, die vrijkomen tijdens fagocytose.19 Voorts wordt ?1-AT ook nog door een lysosomaal metalloprotease proteolytisch geïnactiveerd.920 Door deze processen is ?1-AT in de directe omgeving van neutrofiele granulocyten onwerkzaam en kan het vrijkomende elastase alle andere serpins katalytisch inactiveren. Fysiologisch gezien impliceert dit mechanisme dat in ontstekingshaarden cascadesystemen als het complementsysteem zeer gemakkelijk te activeren zijn, omdat de remmers hiervan onwerkzaam zijn, wat het opruimen van de stimulus van de ontsteking bevordert. Indien echter een massale granulocytenactivatie in de circulatie plaatsvindt, dreigt door de ontregelde activatie van de cascadesystemen het gevaar van intravasale stolling, shock en ‘adult respiratory distress’-syndroom.

Diagnostische aspecten

De meeste serine-proteasen van cascadesystemen zoals het stollingssysteem komen in plasma als pro-enzym voor en verkrijgen pas bij activatie hun enzymatische activiteit. In plasma zullen de serpins actieve proteasen snel (binnen seconden) remmen, waarbij een complex tussen protease en serpin ontstaat. Activatie van proteasen in plasma zal men dus niet kunnen meten op basis van hun activiteit. Het gehalte van de serpin-proteasecomplexen in plasma is echter wel een goede maat voor activatie van proteasen. Tegenwoordig kan men het gehalte van een aantal van deze complexen in plasma meten, en wel van trombine-antitrombine III,21 plasmine-?2-antiplasmine,22 C1-C1-esteraseremmer,23 factor XIIa-C1-esteraseremmer en kallikreïne-C1-esteraseremmer,24-26 en elastase?1AT-complexen.27 Al een activatie van 1 à 2 van het protease in plasma kan met deze bepalingen worden gemeten. Door toepassing van monoklonale antistoffen wordt de gevoeligheid aanmerkelijk vergroot, zodat thans 0,05 activatie van proteasen in plasma meetbaar is.28 Patiëntenonderzoek met deze bepalingen is nog weinig gebeurd. Ook is van belang dat sommige serpinproteasecomplexen snel uit de circulatie verdwijnen: voor trombine-antitrombine III-complexen bijvoorbeeld is de halveringstijd door klaring 2-3 minuten.29 Ondanks deze beperking lijkt de bepaling van deze complexen bij diagnostiek en follow-up-onderzoek van patiënten met trombo-embolische processen veelbelovend.30

Door de vorming van serpin-proteasecomplexen en de snelle klaring ervan uit de circulatie daalt het plasmagehalte van de desbetreffende serpin, in het bijzonder indien de desbetreffende serpin geen acute-fase-eiwit is, zoals antitrombine III en ?2-antiplasmine. Zowel het totale gehalte als de functionele activiteit van de diverse serpins in plasma is tegenwoordig gemakkelijk te bepalen. Op deze bepalingen zal in dit artikel niet verder worden ingegaan.

Serpins en ziekten

In dit artikel kan onmogelijk op alle facetten van serpins en ziekten worden ingegaan. Volstaan wordt met het bespreken van een aantal ziekten waarbij een balansverstoring bestaat tussen proteasen en serpins en waarbij toediening van serpins nieuwe therapeutische mogelijkheden lijkt te bieden.

Genetische deficiënties van serpins kunnen tot ziekten leiden (zie tabel 2). Soms is hierbij sprake van een niet-functioneel molecuul. Analyse van deze dysfunctionele eiwitten heeft veel geleerd omtrent de biochemie van de serpins. Zo zijn er bij patiënten verschillende varianten van antitrombine III gevonden die geen heparine binden. Door deze moleculen te analyseren weet men nu waar heparine waarschijnlijk aan het antitrombine III-molecuul bindt.731 In principe kan men de deficiënties behandelen door het toedienen van de ontbrekende serpin, geïsoleerd uit plasma of geproduceerd via moleculair-biologische technieken. Thans worden alleen C1-esteraseremmer, antitrombine III en ?1-AT via conventionele plasma-fractioneertechnieken in grote hoeveelheden opgezuiverd.

Een aparte bespreking verdient de deficiëntie van ?1-AT. Deze serpin wordt gecodeerd door 1 gen gelegen op chromosoom 14. Het fenotype wordt bepaald door codominante expressie van de 2 genen op beide chromosomen 14. Een totale deficiëntie waarbij geen ?1-AT in de circulatie aantoonbaar is en waarbij sprake is van ‘nullgenes’, komt uiterst zelden voor. Een sterk verlaagd gehalte komt echter wel vaak voor. Eén van de allotypen van ?1-AT, het Z-type, levert een structureel afwijkend ?1-AT op, dat een minder goede remmer van elastase is,32 en bovendien slecht door de hepatocyten wordt uitgescheiden. Het hoopt zich op in de hepatocyten, hetgeen tot beschadiging van deze cellen kan leiden.33 Personen met het ZZ-fenotype (1 op de 2000 West-Europeanen) hebben door de gestoorde synthese een sterk verlaagd gehalte aan ?1-AT in plasma (15-20 van normaal). Klinisch betekent dit een verhoogde kans op het krijgen van levercirrose op jongere leeftijd en van longemfyseem op latere leeftijd. Bij totale deficiënties komt longemfyseem al zeer vroeg voor (soms al op 25-30-jarige leeftijd), bij ZZ-homozygote individuen meestal later, en niet bij alle individuen.34 Ook bij andere allotypen komt een verlaagd ?1-AT-gehalte voor, maar minder uitgesproken dan bij ZZ-individuen. Dit gaat gepaard met geen of een slechts licht verhoogde kans op longemfyseem.35 De kans op longemfyseem wordt aanmerkelijk groter indien een ZZ-individu ook rookt. Sigaretterook bevat immers oxidantia die het weinige (?1-AT dat in de longen bij een ZZ-individu aanwezig is, ook nog door oxidatie inactiveert (het methionine op P1 is zoals gezegd oxidatiegevoelig). Niet roken is dan ook ten zeerste aan te raden bij personen met een laag ?1-AT-gehalte. Sinds kort wordt in de Verenigde Staten het effect van ?1-AT-substitutie op de longfunctie onderzocht bij individuen met een verlaagd ?1-AT-gehalte. Eerste resultaten hebben aangetoond dat substitutie door middel van wekelijkse en ook maandelijkse infusen met uit plasma gezuiverd ?1-AT het gehalte daarvan in de ‘epithelial lining fluid’ doet toenemen.3637 Onduidelijk is nog in hoeverre deze therapie voortschrijding van het longemfyseem kan beïnvloeden. Een uitspraak hierover valt pas over enige jaren te verwachten. Een elegantere benadering is de serpin via aërosol toe te dienen. De eerste resultaten hiervan lijken eveneens veelbelovend.38 Met behulp van moleculairbiologische technieken zijn varianten van ?1-AT ontwikkeld welke ongevoelig zijn voor oxidatie.39 Deze varianten kunnen wellicht uitkomst bieden bij de behandeling van hardnekkige rokers met emfyseem.

Een ander ziektebeeld waarbij toediening van serpins nieuwe therapeutische mogelijkheden biedt, is septische shock. Bij dit syndroom treedt massale activatie van granulocyten op,40 en worden ook het complement- en stollingssysteem geactiveerd.4142 De gehalten van de belangrijkste remmers van het complement- en stollingssysteem, C1-esteraseremmer en antitrombine III, zijn verlaagd tijdens septische shock.4143 De verlaging van het C1-esteraseremmergehalte berust op een versterkte inactivatie van het molecuul.44 Aangezien de mate van activatie van het complementsysteem bij sepsis samenhangt met de sterfte,45 lijkt toediening van C1-esteraseremmer bij patiënten met sepsis zinvol. Ook combinatie met andere remmers zoals antitrombine III en ?2macroglobuline (dit plasma-eiwit behoort niet tot de serpins maar kan wel allerlei proteasen remmen), waarvan de gehalten bij sepsis verlaagd zijn,46 komt in aanmerking. Toediening van de Pittsburgh-variant van ?1-AT in een diermodel voor sepsis leverde hoopvolle resultaten op.47

Bij artritis en in het bijzonder bij reumatoïde artritis vinden in de gewrichten allerlei immunologische reacties plaats, waarbij een aanzienlijke activatie van het complementsysteem en van granulocyten voorkomt.48-50 In synoviale vloeistof van patiënten met deze aandoening bestaat een relatief tekort aan remmers zoals ?2-macroglobuline en ?1-AT, onder andere doordat deze remmers gedeeltelijk geïnactiveerd zijn. Deze inactivatie van ?1-AT is waarschijnlijk het gevolg van oxidatie door zuurstofradicalen uit neutrofiele granulocyten.51 Lokale toediening van serpins om excessieve activatie van het complementsysteem en van de granulocyten tegen te gaan en daarmee de ontstekingen te mitigeren, kan dus ook bij reumapatiënten een nieuwe therapeutische mogelijkheid zijn, ofschoon de basale immunologische afwijkingen hiermee niet beïnvloed worden.

Conclusies

De serine-proteaseremmers (serpins) zijn van groot belang bij het reguleren van stollings-, fibrinolyse- en ontstekingsreacties. Ze vormen bovendien een belangrijke bescherming tegen vrijkomende lysosomale proteasen, waardoor ze weefselschade bij ontstekingsreacties kunnen beperken. Bij een aantal ziektebeelden zoals septische shock en artritis, en bij genetische deficiënties van serpins bestaat er een ontregelde balans tussen proteasen en serpins. Toediening van serpins kan bij deze ziekten een nieuwe therapeutische mogelijkheid zijn.

Wij zijn prof.dr.W.G.van Aken zeer erkentelijk voor zijn waardevolle suggesties en voor het kritisch doornemen van het manuscript.

Literatuur
  1. Travis J, Salvesen GS. Human plasma proteinase inhibitors.Annu Rev Biochem 1983; 52: 655-709.

  2. Barrett AJ. An introduction to the proteinases. In:Barrett AJ, Salvesen GS, eds. Proteinase inhibitors. Amsterdam: ElsevierScience Publishers, 1986: 3-32.

  3. Carrell RW, Travis J. Alpha 1-antitrypsin and the serpins:variation and countervariation. Trends Biochem Sci 1985; 10: 20-4.

  4. Carrell RW, Boswell DR. Serpins: the superfamily of plasmaserine proteinase inhibitors. In: Barrett AJ, Salvesen GS, eds. Proteinaseinhibitors. Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1986: 403-20.

  5. Carrell RW, Jeppsson JO, Laurell CB, et al. Structure andvariation of human alpha 1-antitrypsin. Nature 1982; 298: 329-34.

  6. Heeb MJ, Griffin JH. Physiologic inhibition of humanactivated protein C by alpha 1-antitrypsin. J Biol Chem 1988; 263:11613-6.

  7. Carrell RW, Christey PB, Boswell DR. Serpins: anti-trombinand other inhibitors of coagulation and fibrinolysis. Evidence from aminoacid sequences. In: Verstraete M, et al., eds. Thrombosis and haemostasis.Leuven: Leuven University Press, 1987: 1-15.

  8. Björk I, Danielson A. Antithrombin and relatedinhibitors of coagulation proteases. In: Barrett AJ, Salvesen GS, eds.Proteinase inhibitors. Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1986:489-513.

  9. Weiss SJ. Tissue destruction by neutrophils. N Engl J Med1989; 320: 365-76.

  10. Jordan RE, Kilpatrick J, Nelson RM. Heparin promotes theinactivation of antithrombin by neutrophil elastase. Science 1987; 237:777-9.

  11. Brower MS, Harpel PC. Proteolytic cleavage andinactivation of alpha 2-plasmin inhibitor and C1 inactivator by humanpolymorphonuclear leukocyte elastase. J Biol Chem 1982; 257:9849-54.

  12. Bock SC, Prochownik EV. Molecular genetic survey of 16kindreds with hereditary antithrombin III deficiency. Blood 1987; 70:1273-8.

  13. Leone G, De Stefano V, Ferrelli R, et al. AntithrombinIII molecular variants with defective binding to heparin or to serineproteases: evidence of two different abnormal patterns identified by crossedimmunoelectrofocusing. Thromb Haemost 1988; 60: 8-12.

  14. Garver jr RI, Mornex JF, Nukiwa T, et al. Alpha1-antitrypsin deficiency and emphysema caused by homozygous inheritance ofnon-expressing alpha 1-antitrypsin genes. N Engl J Med 1986; 314:762-6.

  15. Morrison HM, Kramps JA, Afford SC, Burnett D, Dijkman JH,Stockley RA. Elastase inhibitors in sputum from bronchitic patients with andwithout alpha 1-proteinase inhibitor deficiency: partial characterization ofa hitherto unquantified inhibitor of neutrophil elastase. Clin Sci 1987; 73:19-28.

  16. Owen MC, Brennan SO, Lewis JH, Carrell RW. Mutation ofantitrypsin to antithrombin. Alpha 1-antitrypsin Pittsburgh (358 Met to Arg),a fatal bleeding disorder. N Engl J Med 1983; 309: 694-8.

  17. Lehrer RI, Ganz T, Selsted ME, Babior BM, Curnutte JT.Neutrophils and host defense. Ann Intern Med 1988; 109: 127-42.

  18. Johnson D, Travis J. The oxidative inactivation of humanalpha 1-proteinase inhibitor. Further evidence for methionine at the reactivecenter. J Biol Chem 1979; 254: 4020-6.

  19. Ossanna PJ, Test ST, Matheson NR, Regiani S, Weiss SJ.Oxidative regulation of neutrophil elastase-alpha-1-proteinase inhibitorinteractions. J Clin Invest 1986; 77: 1939-51.

  20. Vissers MCM, George PM, Bathurst IC, Brennan SO,Winterbourn CC. Cleavage and inactivation of alpha 1-antitrypsin bymetalloproteinases released from neutrophils. J Clin Invest 1988; 82:706-11.

  21. Pelzer H, Schwarz A, Heimburger H. Determination of humanthrombin-antithrombin III complex in plasma with an enzyme-linkedimmunosorbent assay. Thromb Haemost 1988; 59: 101-6.

  22. Harpel PC. Alpha 2-plasmin inhibitor and alpha2-macroglobulinplasmin complexes in plasma: quantification by anenzyme-linked differential antibody immunosorbent assay. J Clin Invest 1981;68: 46-55.

  23. Hack CE, Hannema AJ, Eerenberg-Belmer AJM, Out TA,Aalberse RC. A C1-inhibitor-complex assay (INCA): a method to detect C1activation in vitro and in vivo. J Immunol 1981; 127: 1450-3.

  24. Lewin MF, Kaplan AP, Harpel PC. Studies of C1inactivator-plasma kallikrein complexes in purified systems and in plasma.Quantification by an enzyme-linked differential antibody immunosorbent assay.J Biol Chem 1983; 258: 6415-21.

  25. Kaplan AP, Gruber B, Harpel PC. Assessment of Hagemanfactor activation in human plasma: quantification of activated Hagemanfactor-C1 inactivator complexes by an enzyme-linked differential antibodyimmunosorbent assay. Blood 1985; 66: 636-41.

  26. Nuijens JH, Huijbregts CCM, Cohen M, et al. Detection ofactivation of the contact system of coagulation in vitro and in vivo:quantification of activated Hageman factor-C1-inhibitor andkallikrein-C1-inhibitor complexes by specific radioimmunoassays. ThrombHaemost 1987; 58: 778-85.

  27. Brower MS, Harpel PC. Alpha-1-antitrypsin-human leukocyteelastase complexes in blood: quantification by an enzyme-linked differentialantibody immunosorbent assay and comparison with alpha2-plasmininhibitor-plasmin complexes. Blood 1983; 61: 842-9.

  28. Nuijens JH, Huijbregts CCM, Eerenberg AJM, et al.Quantification of plasma factor XIIa-C1-Inhibitor and kallikrein-C1-Inhibitorcomplexes in sepsis. Blood 1988; 72: 1841-8.

  29. Shifman MA, Pizzo SV. The in vivo metabolism ofantithrombin III and antithrombin III complexes. J Biol Chem 1982; 257:3243-8.

  30. Culba DC, Barthels M, Reil GH, Lichthen PR.Thrombin-antithrombin III complex level as early predictor of reocclusionafter successful thrombolysis. Lancet 1988; iii: 97.

  31. Borg JY, Owen MC, Soria C, Soria J, Caen J, Carrell RW.Proposed heparin binding site in antithrombin based on arginine 47. A newvariant Rouen-II, 47 Arg to Ser. J Clin Invest 1988; 81: 1292-6.

  32. Ogushi F, Fells GA, Hubbard RC, Strauss SD, Crystal RG.Z-type alpha 1-antitrypsin is less competent than M1-type alpha 1-antitrypsinas an inhibitor of neutrophil elastase. J Clin Invest 1987; 80:1366-74.

  33. Carlson JA, Rogers BB, Sifers RN, et al. Accumulation ofPiZ-α1-antitrypsin causes liver damage in transgenic mice. J ClinInvest 1989; 83: 1183-90.

  34. Larsson C. Natural history and life expectancy in severealpha-1-antitrypsin deficiency, Pi Z. Acta Med Scand 1978; 204:345-51.

  35. Pierce JA. Antitrypsin and emphysema. Perspective andprospects. JAMA 1988; 259: 2890-5.

  36. Wervers MD, Casolaro MA, Sellers SE, et al. Replacementtherapy for alpha 1-antitrypsin deficiency associated with emphysema. N EnglJ Med 1987; 316: 1055-62.

  37. Hubbard RC, Sellers S, Czerski D, Stephens L, Crystal RG.Biochemical efficacy and safety of monthly augmentation therapy for alpha1-antitrypsin deficiency. JAMA 1988; 260: 1259-64.

  38. Hubbard RC, Casolaro MA, Mitchell M, et al. Fate ofaerosolized recombinant DNA-produced alpha 1-antitrypsin: use of theepithelial surface of the lower respiratory tract to administer proteins oftherapeutic importance. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 680-4.

  39. Rosenberg S, Barr PJ, Naj arian RC, Hallewell RA.Synthesis in yeast of a functional oxidation-resistant mutant of humanalpha-antitrypsin. Nature 1984; 312: 77-80.

  40. Egbring R, Schmidt W, Fuchs G, Havermann K. Demonstrationof granulocytic proteases in plasma of patients with acute leukemia andsepticemia with coagulation defects. Blood 1977; 49: 219-31.

  41. Kalter ES, Daha MR, Cate JW ten, Verhoef J, Bouma BN.Activation and inhibition of Hageman factor-dependent pathways and thecomplement system in uncomplicated bacteremia or bacterial shock. J InfectDis 1985; 151: 1019-27.

  42. Colman RW. The role of plasma proteases in septic shock.N Engl J Med 1989; 320: 1207-9.

  43. Aasen AO, Smith Erichsen N, Gallimore MJ, Amundsen E.Studies on components of the plasma kallikrein-kinin system in plasma samplesfrom normal individuals and patients with septic shock. Adv Shock Res 1980;4: 1-10.

  44. Nuijens JH, Eerenberg-Belmer AJM, Huijbregts CCM, et al.Proteolytic inactivation of plasma C1-inhibitor in sepsis. J Clin Invest1989; 84: 443-50.

  45. Hack CE, Nuijens JH, Felt-Bersma RJF, et al. Elevatedplasma levels of the anaphylatoxins C3a and C4a are associated with a fataloutcome in sepsis. Am J Med 1989; 86: 20-6.

  46. Jochum M, White J, Duswald KH, Inthorn D, Welter H, FritzH. Pathobiochemistry of sepsis: role of proteinases, proteinase inhibitorsand oxidizing agents. Behring Inst Mitt 1986; 79: 121-30.

  47. Colman RW, Flores DN, Cadena RA de la, et al. Recombinantalpha 1-antitrypsin Pittsburgh attenuates experimental gram-negativesepticemia. Am J Pathol 1988; 130: 418-26.

  48. Harris ED. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: adisorder associated with dysfunctional immunoregulation. In: Gallin JI,Goldstein IM, Snyderman R, eds. Inflammation: basic principles and clinicalcorrelates. New York: Raven Press, 1988: 751-73.

  49. Ruddy S, Austen KF. Acitvation of the complement systemin rheumatoid arthritis. Fed Proc 1978; 32: 134-7.

  50. Gijsen P, Malaise M, Gaspar S, Franchimont P. Measurementof proteoglycans, elastase, collagenase and protein in synovial fluid ininflammatory and degenerative arthropathies. Clin Rheumatol 1985; 4:39-50.

  51. Wong PS, Travis J. Isolation and properties of oxidizedalpha1-proteinase inhibitors from human rheumatoid synovial fluid. BiochemBiophys Res Commun 1980; 96: 1449-54.

Auteursinformatie

Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst van het Nederlandse Rode Kruis, Postbus 9190, 1006 AD Amsterdam.

Dr.C.E.Hack, J.J.Abbink en J.H.Nuijens.

Contact dr.C.E.Hack

Gerelateerde artikelen

Reacties