artikel
In Nederland overleden in 2004 ruim 11.000 personen aan cerebrovasculaire aandoeningen, van wie driekwart aan een herseninfarct, en er waren voor deze aandoeningen circa 35.000 ziekenhuisopnamen nodig.1 De kans op een nieuwe vasculaire gebeurtenis na een herseninfarct, dat wil zeggen op myocardinfarct, recidiefherseninfarct of overlijden door vasculaire oorzaak, bedraagt zonder behandeling 9 per jaar.2 In een cohortonderzoek van ruim 1700 patiënten met een ‘transient ischaemic attack’ (TIA) is een incidentie van herseninfarct binnen 90 dagen gemeld van 11.3 Voorspellende factoren voor het optreden van een herseninfarct zijn: leeftijd, hypertensie, diabetes mellitus, dyslipidemie, roken, hart- en vaatziekte, hartfalen, claudicatio intermittens, carotisstenose over > 50 van de diameter, alcoholconsumptie > 5 eenheden per dag, atriumfibrilleren en tekenen van linkerventrikelhypertrofie op het ECG.2 4 Aangezien beroerte pathofysiologisch nogal heterogeen is, dat wil zeggen met hersenbloeding versus herseninfarct met al zijn subtypen, is niet te verwachten dat het risicoprofiel voor alle subtypen van beroerte hetzelfde is. Zo is er in sommige studies een epidemiologisch verband aangetoond tussen een lage serumcholesterolconcentratie en een hersenbloeding.5 6
In dit artikel bespreek ik de actuele kennis over secundaire preventie van een recidiefherseninfarct na een eerder infarct of TIA, met name beïnvloeding van het bloeddruk- en het cholesterolniveau.
primaire en secundaire preventie van beroerte door bloeddrukverlaging
Dé vasculaire risicofactor voor het ontstaan van beroerte is hypertensie en hier ligt een belangrijke mogelijkheid voor preventie: een daling van 5-6 mmHg in diastolische druk of 10 mmHg in systolische druk gedurende 4-5 jaar gaat in verschillende populaties gepaard met een reductie van 30-40 (primaire preventie).7 Op basis van een analyse van 15.527 patiënten in 7 onderzoeken van secundaire preventie is een reductie berekend van 24 (gepoold relatief risico: 0,76 (95-BI: 0,63-0,92)).7 In de trials waarin diuretica onderdeel van de behandeling uitmaakten, was deze ratio zelfs 0,63 (95-BI: 0,55-0,73). Een recente post-hocanalyse laat verder zien dat de calciumantagonisten een betere bescherming tegen herseninfarct leveren, vooral bij ouderen met systolische hypertensie, dan de angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmers; die laatste hebben wel weer een beter effect op het voorkómen van hartfalen.8 9 De controverse over calciumantagonisten is hiermee wel tot een definitief einde gebracht.9
Acetylsalicylzuur reduceert het risico van een recidiefherseninfarct met 13-22.4 10 11 Wanneer aan acetylsalicylzuur dipyridamol wordt toegevoegd, geeft dit een extra daling van het risico ten opzichte van acetylsalicylzuur alleen, zoals pas bleek uit de ‘European/Australian stroke prevention in reversible ischaemia trial’ (ESPRIT),10 11 met een relatief risico uit cumulatieve meta-analyse van alle onderzoeken van 0,82 (95-BI: 0,66-0,98) ten gunste van de combinatie acetylsalicylzuur-dipyridamol.12 Antitrombotische therapie met vitamine K-antagonisten is aangewezen voor patiënten met boezemfibrilleren, bij wie het jaarlijkse risico op beroerte > 2 is, ter voorkoming van cardiale embolieën.12 Door die behandeling neemt het risico met twee derde af.4
rol van het serumcholesterolniveau
De relatie tussen de serumcholesterolconcentratie en beroerte is controversieel geweest: een meta-analyse vond geen bewijs voor een dergelijk verband.13 Mogelijk wordt dit mede verklaard door het probleem van de classificatie van beroerte in hersenbloeding versus herseninfarct. In Aziatische populaties en in de ‘Multiple risk factor intervention trial’ werd wel een positieve, continue relatie gezien tussen cholesterolspiegels en beroerte, maar het risico op intracerebrale bloeding was groter bij lage dan bij hoge cholesterolspiegels.6 Onderzoeken met cholesterolverlagende behandelingen in het pre-statinetijdperk, waarin de serumcholesterolreductie slechts 6-23 bedroeg, lieten geen effect op het voorkómen van herseninfarct zien.14
De introductie van de hydroxymethylglutaryl-co-enzym-A(HMG-CoA)-reductaseremmers, kortweg statinen, hebben hierin verandering gebracht: deze lieten naast een reductie van coronaire hartziekten onverwacht ook een daling van circa 25 van het aantal beroerten zien; dit wordt wel aangeduid met de ‘cholesterolparadox’.
Het effect op beroerte bij cardiologische patiënten zou mogelijk verklaard kunnen worden door vermindering van het aantal myocardinfarcten, met als gevolg een reductie in de incidentie van trombo-embolische herseninfarcten door embolie van murale trombi in het hart. Daarnaast zou een gering bloeddrukverlagend effect van statinen kunnen bijdragen aan vermindering van het risico. Hiervoor is evenwel in de grote trials waarin dat expliciet onderzocht is geen aanwijzing gevonden.15 16
Het gunstige effect van statinen op het aantal beroerten is wel verklaard door pleiotrope, niet van cholesterol afhankelijke effecten (antitrombotische en anti-inflammatoire werking, plaquestabilisatie en verbetering van de endotheelfunctie) en door heterogene effecten op verschillende subtypen van beroerte in de epidemiologische studies. De klinische relevantie van deze pleiotrope effecten blijft overigens onduidelijk:17 uit een meta-analyse van de gegevens van circa 90.000 patiënten in statinetrials blijkt de reductie in vasculaire onderzoeksuitkomsten, inclusief ischemische beroerte, volledig te verklaren te zijn door de absolute LDL-cholesterolverlaging.18
Onderzoek bij patiënten met een herseninfarct of TIA en zonder manifeste coronaire hartziekte, met de specifieke vraag of cholesterolverlaging met statinen van nut kan zijn bij de preventie van recidiefherseninfarct was tot dusver alleen bekend uit een subgroepanalyse; in dit onderzoek werd geen reductie gevonden.19 Wel raadt de Neurovasculaire Werkgroep van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie aan patiënten na een TIA of een herseninfarct te behandelen met een statine, op grond van de gunstige resultaten in de ‘Heart protection study’ wat betreft de gecombineerde vasculaire uitkomst (herseninfarct, myocardinfarct of overlijden door vasculaire oorzaken) bij patiënten met een herseninfarct.20
het recente ‘sparcl’-onderzoek
Onlangs zijn de resultaten gerapporteerd van de ‘Stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels’(SPARCL)-studie naar het effect van cholesterolverlaging met atorvastatine 80 mg op recidiefherseninfarct of TIA bij patiënten zonder manifeste hartziekte.21 De hoge statinedosis was gekozen omdat de auteurs als hypothese hadden dat de reductie in aantal beroerten samenhing met de mate van LDL-cholesterolverlaging.22 In de SPARCL-studie werden 4731 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 63 jaar geïncludeerd, die een herseninfarct of TIA hadden doorgemaakt binnen 1-6 maanden vóór de inclusie, met een normale tot licht verhoogde serumcholesterolconcentratie (LDL-cholesterolconcentratie: 2,6-4,9 mmol/l; gemiddeld 3,5 mmol/l en als gemiddelde totaalcholesterolwaarde: 5,5 mmol/l). Patiënten met boezemfibrilleren werden geëxcludeerd. De patiënten werden dubbelblind behandeld met atorvastatine 80 mg of met placebo, met een mediane duur van bijna 5 jaar. De primaire onderzoeksuitkomst was fataal of niet-fataal herseninfarct.
Het verschil in LDL-cholesterolwaarde gedurende het onderzoek was 1,4 mmol/l; het bereikte LDL-cholesterolniveau was 1,9 mmol/l versus 3,3 mmol/l in de placebogroep.
De primaire uitkomstmaat werd bereikt door 265 patiënten (11,2) die atorvastatine ontvingen en 311 patiënten (13,1) die placebo kregen. Dit betekende een reductie van het absolute 5-jaarsrisico van 2,2 en een hazardratio van 0,84 (95-BI: 0,71-0,99). Hierbij waren er 55 hersenbloedingen in de atorvastatinegroep en 33 in de placebogroep.
De absolute 5-jaarsrisicoreductie voor het totale aantal cardiovasculaire complicaties was 3,5 (hazardratio: 0,80; 95-BI: 0,69-0,92). Er was geen verschil in totale sterfte tussen beide groepen: 216 patiënten in de atorvastatinegroep versus 211 in de placebogroep. Het aantal ernstige bijwerkingen was eveneens gelijk: in de atorvastatinegroep trad bij 55 patiënten (2,2) een stijging in serumtransaminaseactiviteit van 3 maal de bovengrens van het referentiegebied bij 2 achtereenvolgende metingen op; in de placebogroep gebeurde dit bij 11 patiënten (0,5). Rabdomyolyse kwam voor bij 2 respectievelijk 3 patiënten. Bij 17,5 van de patiënten in de atorvastatinegroep en bij 14,5 in de placebogroep moest de studiemedicatie worden beëindigd om allerlei redenen. Bijna alle patiënten (94) gebruikten acetylsalicylzuur, 47 gebruikte ACE-remmers, 29 calciumantagonisten, 32 angiotensine II-receptorantagonisten en 14 ?-blokkers. Ongeblindeerd gebruik van statinen was er bij 11,4 van de patiënten in de atorvastatinegroep en bij 25,4 in de placebogroep, waardoor het verschil in de uitkomsten waarschijnlijk minder groot is uitgevallen dan had gekund.
Het ‘number needed to treat’, dat wil zeggen het aantal patiënten dat men gedurende 5 jaar zou moeten behandelen om één herseninfarct te voorkomen, is op grond van deze getallen 46, en om een belangrijke cardiovasculaire gebeurtenis te voorkomen 29.
Interpretatie
De auteurs schrijven de effecten van atorvastatine op het voorkómen van herseninfarct grotendeels toe aan het LDL-cholesterolverlagend effect. Zij pleiten ervoor om beroerte als een ‘risico-equivalent van coronaire hartziekte’ te beschouwen en spoedig na een beroerte met statinebehandeling te starten. In feite wordt dit uitgangspunt in de nationale en internationale richtlijnen al gehanteerd, tot nu toe vooral om vasculaire complicaties in andere delen van het vaatbed te voorkomen, waarbij gestreefd wordt naar een LDL-cholesterolconcentratie
Naast de vraag wat de optimale LDL-cholesterolconcentratie voor deze categorie patiënten is, kan men zich nog afvragen of dezelfde resultaten niet met een lagere dosering atrovastatine behaald zouden kunnen worden. Het is merkwaardig dat in het onderzoek patiënten met een hersenbloeding konden worden geïncludeerd – hoewel dat er uiteindelijk maar 93 waren. Het grotere aantal patiënten dat een hersenbloeding kreeg in de atorvastatinegroep, namelijk 55 versus 33 in de placebogroep, is ook een punt van zorg. Dit wijst op de noodzaak van een betere selectie van hoogrisicopatiënten, bij wie dan uiteraard ook meer absolute winst te behalen valt dan nu gerapporteerd wordt. Verder gaan de resultaten van dit onderzoek niet op voor de circa 1 op 5 beroerten die op cardiale embolieën berusten en die waarschijnlijk minder op statinen reageren.
Het SPARCL-onderzoek, waarin vrijwel alle patiënten acetylsalicylzuur gebruikten, is qua patiëntenpopulatie te vergelijken met het ESPRIT-onderzoek.10 11 Hoewel de uitkomsten niet helemaal hetzelfde gedefinieerd zijn, lijkt de winst die met toevoeging van dipyridamol aan acetylsalicylzuur behaald wordt in het ESPRIT-onderzoek vergelijkbaar met het effect van atorvastatine in de SPARCL-studie. In beide studies wordt overigens geen verschil in totale sterfte gezien.
conclusies en implicaties voor de praktijk
De SPARCL-trial is het eerste gerandomiseerde onderzoek met een statine bij patiënten met een herseninfarct of TIA zonder manifeste hartziekte. Vijf jaar behandeling met een hoge dosis atorvastatine reduceert het risico op een fataal of niet-fataal infarct met 16 en het totale aantal vasculaire complicaties met 26. Dit laatste getal is vergelijkbaar met dat in eerdere grote trials bij andere categorieën vaatpatiënten. Het herseninfarct kan worden beschouwd als een risico-equivalent van coronaire hartziekte, waarbij de regels voor secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen opgaan. Dit is al opgenomen in de huidige nationale en internationale richtlijnen. De optimale LDL-cholesterolconcentratie is nog niet bekend. Statinen dienen naast strikte hypertensiebehandeling en antitrombotische middelen standaardtherapie te zijn voor patiënten met een herseninfarct of TIA.
Het gebruik van een hoge dosering atorvastatine gaat gepaard met meer bijwerkingen: de gerapporteerde verhoging in serumtransaminaseactiviteit tot 3 maal de bovengrens van het referentiegebied bij gebruik van atorvastatine 80 mg bedraagt 1,0-3,323-25 en gaat gepaard met meer kosten en vereist betere monitoring. Een kosten-batenanalyse zal moeten uitwijzen of de reductie van vooral niet-fatale cardiovasculaire complicaties opweegt tegen deze nadelen. Het is daarom verstandig om zorgvuldig herseninfarctpatiënten met een sterk verhoogd risico voor deze behandeling te selecteren.26
Belangenconflict en financiële ondersteuning: de auteur heeft sponsoring ontvangen voor researchprojecten en trials en is als adviseur van Pfizer opgetreden.
Literatuur
Koek HL, Engelfriet-Rijk CJM, Bots ML. Hart- en vaatziekten in Nederland. In: Hart- en vaatziekten in Nederland 2006. Cijfers over ziekte en sterfte. Den Haag: Nederlandse Hartstichting; 2006. p. 9-21.
Warlow C. Secondary prevention of stroke. Lancet. 1992;339:724-7.
Johnston SC, Gress DR, Browner WS, Sidney S. Short-term prognosis after emergency department diagnosis of TIA. JAMA. 2000;284:2901-6.
Straus SE, Majumdar SR, McAlister FA. New evidence for stroke prevention: scientific review. JAMA. 2002;288:1388-95.
Tirschwell DL, Smith NL, Heckbert SR, Lemaitre RN, Longstreth jr WT, Psaty BM. Association of cholesterol with stroke risk varies in stroke subtypes and patient subgroups. Neurology. 2004;63:1868-75.
Iso H, Jacobs jr DR, Wentworth D, Neaton JD, Cohen JD. Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke in 350,977 men screened for the multiple risk factor intervention trial. N Engl J Med. 1989;320:904-10.
Zhang H, Thijs L, Staessen JA. Blood pressure lowering for primary and secondary prevention of stroke. Hypertension. 2006;48:187-95.
Leenen FH, Nwachuku CE, Black HR, Cushman WC, Davis BR, Simpson LM, et al. Clinical events in high-risk hypertensive patients randomly assigned to calcium channel blocker versus angiotensin-converting enzyme inhibitor in the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial. Hypertension. 2006;48:374-84.
Messerli FH, Staessen JA. Amlodipine better than lisinopril? How one randomized clinical trial ended fallacies from observational studies. Hypertension. 2006;48:359-61.
Halkes PHA, Gijn J van, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. ESPRIT Study Group. Lancet. 2006;367:1665-73.
Halkes PHA. Acetylsalicylzuur-dipyridamol effectiever dan alleen acetylsalicylzuur bij de secundaire preventie na een ‘transient ischaemic attack’ of een herseninfarct van arteriële oorsprong; de ‘European/Australasian stroke prevention in reversible ischaemia trial’ (ESPRIT). Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1832-8.
Verheugt FW. Stroke prevention in atrial fibrillation. Neth J Med. 2006;64:31-3.
Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts. Lancet. 1995;346:1647-53.
Hebert PR, Gaziano JM, Hennekens CH. An overview of trials of cholesterol lowering and risk of stroke. Arch Intern Med. 1995;155:50-5.
White HD, Simes RJ, Anderson NE, Hankey GJ, Watson JD, Hunt D, et al. Pravastatin therapy and the risk of stroke. N Engl J Med. 2000;343:317-26.
Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, Lopez-Jimenez F, Jhangri GS, Curhan G. Effect of pravastatin on blood pressure in people with cardiovascular disease. J Hum Hypertens. 2006;20:560-5.
Stalenhoef AFH, Stehouwer CDA. Veronderstelde van lipideverandering onafhankelijke effecten van statinen vooralsnog niet klinisch relevant. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:308-10.
Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267-78.
Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360:7-22.
Dippel DWJ van, Worp HB van der. Preventie van vasculaire complicaties na een TIA of beroerte: bloeddruk- en cholesterolverlagende therapie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:820-4.
Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan 3rd A, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006;355:549-59.
Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, Touboul PJ. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date meta-analysis. Stroke. 2004;35:2902-9.
Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-504.
LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. Treating to New Targets (TNT) Investigators. N Engl J Med. 2005;352:1425-35.
Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2437-45.
Smulders YM. Statinen: voorlopig niet als regel maximaal doseren. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:1876-8.
(Geen onderwerp)
Maastricht, oktober 2006,
In zijn commentaar refereert collega Stalenhoef aan een aantal publicaties en concludeert op grond daarvan dat de discussie over de waarde van calciumantagonisten, voor zowel primaire als secundaire beroertepreventie, nu beslecht is (2006:2127-30). Dit is onzes inziens niet juist. Het is goed zich te realiseren dat de conclusie over het primaire preventieve effect van calciumantagonisten niet noodzakelijkerwijs op patiënten met een ‘transient ischaemic attack’ (TIA) of een beroerte van toepassing is. Deze groep van middelen is wat betreft secundaire preventie onvoldoende onderzocht, in tegenstelling tot andere middelen, en als ze al een plaats in dezen verdienen, is dat zeker geen eerste en wellicht zelfs geen tweede plaats. Op deze wijze beschouwd, was er a priori al geen ‘controverse over calciumantagonisten’, in ieder geval niet onder neurologen.
Een tweede punt betreft het effect van statinen bij secundaire preventie. Kijkend naar de ‘Heart protection study’ (HPS), waarin simvastatine 40 mg werd onderzocht, is het maar de vraag of men een a priori gedefinieerde groep binnen een groter verband een ‘subgroep’ moet noemen, als daarmee gesuggereerd wordt dat de trialuitkomsten van een dergelijke groep minder valide zouden zijn, hetgeen naar onze mening voor de HPS niet het geval is.1 Het is juist dat in de HPS geen significant verschil werd vastgesteld in het aantal beroerten bij patiënten bekend wegens cerebrovasculair lijden. Echter, zoals voor vele andere neurovasculaire trials geldt, hebben neurologen de gewoonte het totaal aan vasculaire uitkomstmaten in ogenschouw te nemen. Wat dat betreft, werd in de HPS wel een verschil gemeten, dat overigens van dezelfde orde van grootte was als in de SPARCL-trial, namelijk 3,1% in 4,8 jaar, respectievelijk 3,5% in 5 jaar follow-up.1 2 Wat ons betreft nopen deze getallen niet tot de overtuiging dat het secundaire-preventie-effect van een statine specialité-gerelateerd is, maar eerder een medicamentklasse-effect is. Dit betekent dat bij de therapiekeuze aspecten van veiligheid, tolerantie, belasting van eventuele monitoring en kosten belangrijke medebepalende factoren zijn. Voor ons betekent deze overweging eerder voor een lager gedoseerde andere statine dan voor atorvastatine 80 mg te kiezen bij de behandeling van TIA/beroertepatiënten. Overigens merkt Stalenhoef terecht op dat ‘de optimale LDL-cholesterolconcentratie voor de preventie van beroerte niet bekend is’ en derhalve verdient deze parameter ons inziens vooralsnog geen plaats bij de keuzebepaling.
Collins R, Armitage J, Parish S, Sleight P, Peto R. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-67.
Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan 3rd A, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-59.
(Geen onderwerp)
Nijmegen, oktober 2006,
Uit alle meta-analysen van hypertensieonderzoek komt naar voren dat de mate van bloeddrukverlaging het grootste deel van de verschillen tussen klassen antihypertensiva in cardiovasculaire uitkomst, inclusief herseninfarct, verklaart.1 De recente (post-hoc)vergelijking van het effect van amlodipine en lisinopril in de ‘Antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial’(ALLHAT)-trial, met ruim 18.000 patiënten, toont geen verschil aan in de primaire uitkomst, maar laat tijdens het gebruik van lisinopril een hoger risico zien op de gecombineerde secundaire uitkomstmaat, waaronder beroerte, gecombineerde cardiovasculaire ziekte, gastro-intestinale bloeding en angio-oedeem, terwijl in de amlodipinegroep het risico op hartfalen groter was.2 Voor niet-neurologen betekent dit inderdaad het einde van een controverse, omdat vooral de kortwerkende calciumantagonisten wel in een kwaad daglicht zijn komen te staan door verhoogde morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met ischemisch hartlijden.
Er zijn inderdaad weinig gegevens over secundaire preventie van het herseninfarct met calciumantagonisten, maar ook hier geldt dat strikte bloeddrukverlaging belangrijker is dan de manier waarop.1 De extrapolatie van het gebruik van calciumantagonisten naar secundaire preventie van het herseninfarct, die de briefschrijvers bekritiseren, passen zij zelf wel toe als het om statinebehandeling ter voorkoming van een recidiefberoerte gaat. Het SPARCL-onderzoek is de enige statinetrial bij patiënten met een beroerte zonder manifeste hartziekte die recidiefberoerte als primaire uitkomstmaat had en is uitgevoerd met atorvastatine 80 mg.3 Zoals gezegd, een kosten-batenanalyse zal moeten uitwijzen of de voordelen opwegen tegen de nadelen (vooral kosten) en zorgvuldige selectie van herseninfarctpatiënten met sterk verhoogd risico is nodig (2006:2127-30).
Zhang H, Thijs L, Staessen JA. Blood pressure lowering for primary and secondary prevention of stroke. Hypertension. 2006;48:187-95.
Leenen FH, Nwachuku CE, Black HR, Cushman WC, Davis BR, Simpson LM, et al. Clinical events in high-risk hypertensive patients randomly assigned to calcium channel blocker versus angiotensin-converting enzyme inhibitor in the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial Collaborative Research Group. Hypertension. 2006;48:374-84.
Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan 3rd A, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-59.
(Geen onderwerp)
Den Haag, januari 2007,
Collega Stalenhoef beschreef de uitkomsten van de ‘Stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels’(SPARCL)-studie (2006:2127-30). In het onderzoek waren 4731 patiënten geïncludeerd, met een gemiddelde leeftijd van 63 jaar, die een herseninfarct of TIA hadden doorgemaakt 1-6 maanden voor de inclusie, met een normale tot licht verhoogde serumcholesterolconcentratie. Zij werden gemiddeld 5 jaar at random behandeld met een hoge dosis van de cholesterolremmer atorvastatine (80 mg) of een placebo. Het onderzoek was niet dubbelblind: ongeblindeerd gebruik van statinen was er bij 11,4% en van een placebo bij 25,4%.
De primaire uitkomstmaat was fataal of niet-fataal herseninfarct. Deze primaire uitkomstmaat, dat wil zeggen het aantal patiënten dat een fataal herseninfarct kreeg, werd bereikt door 265 patiënten (11,2 %) die atorvastatine ontvingen en door 311 (13,1%) die een placebo kregen. Dit betekende een reductie van het absolute 5-jaarsrisico van 2,2% en een hazardrisico van 0,84.
Er waren echter 33 (1,4%) hersenbloedingen in de placebogroep en 55 (2,3%) in de atorvastatinegroep. Dat betekent een toename van het absolute 5-jaarsrisico op hersenbloedingen van 0,9% met een hazardrisico van 1,67. Er was verschil in totale sterfte, noch in ernstige bijwerkingen in beide groepen.
De auteur noemt het grote aantal hersenbloedingen in de statinegroep een punt van zorg en concludeert dat een hoge dosis atorvastatine het risico op een fataal of niet-fataal herseninfarct vermindert met 16%. Dat is zo, maar het risico op een hersenbloeding is daarentegen toegenomen met 79%.
De enige conclusie luidt mijns inziens dan ook: na een herseninfarct of TIA is het geven van een hoge dosis atorvastatine absoluut gecontraïndiceerd.
(Geen onderwerp)
Nijmegen, januari 2007,
De toename van 22 patiënten met hemorragische beroerte in de SPARCL-studie (toename risico 64%) moet worden afgezet tegen 21% reductie in ischemische beroerten en 26% reductie in alle cardiovasculaire gebeurtenissen: 46 minder ischemische beroerten, 55 minder TIA’s, 39 minder ‘major coronary events’ en 73 minder eerste ‘major cardiovascular events’ (alle beroerten en coronaire gebeurtenissen).1 Er was geen verschil in aantal fatale hemorragische beroerten (n = 17 versus 18). Het verschil in ischemische beroerte kan overigens ook nog op toeval berusten: in het ‘Treatment to new targets’(TNT)-onderzoek, waarin 10.000 patiënten behandeld werden met 10 of 80 mg atorvastatine, werd geen verschil gevonden in het aantal hemorragische beroerten tussen de 2 groepen (n = 19 in de 10-mg-groep versus 16 in de 80-mg-groep).2 Een meta-analyse van 14 statinetrials met ruim 90.000 patiënten laat verder geen toename zien in aantal hemorragische beroerten bij personen behandeld met een statine.3
Het netto voordeel van behandeling met hoge dosis atorvastatine moet dus worden afgezet tegen een onzeker, klein risico van hersenbloeding (zoals overigens in sterkere mate ook het geval is bij antistollingsbehandeling). Ik ben het dan ook oneens met de conclusie van de briefschrijver.
Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan 3rd A, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006;355:549-59.
LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352:1425-35.
Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment. Lancet. 2005;366:1267-78.