Secundaire preventie na cerebrale ischemie: monotherapie met acetylsalicylzuur nog steeds de eerste keus?

Opinie
A. Algra
P.J. Koudstaal
J. van Gijn
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1998;142:277-80
Abstract
Download PDF

Zie ook de artikelen op bl. 306 en 316.

Patiënten die een ‘transient ischaemic attack’ (TIA) of een niet-invaliderend herseninfarct hebben doorgemaakt, hebben zonder behandeling een jaarlijks risico van 4 tot 11 om te overlijden aan een vaatziekte of om een niet-letale beroerte of een niet-letaal hartinfarct te krijgen.1-3 Bij de secundaire preventie van dergelijke vasculaire complicaties is het gebruik van acetylsalicylzuur (ASA) algemeen geaccepteerd. Het probleem is echter dat ASA in een dosering van 30-1300 mg per dag slechts 13 van de vasculaire complicaties voorkomt bij patiënten die een cerebrale ischemie door vermoedelijk arteriële oorzaak doormaakten,3 zoals wordt geschat op basis van de gegevens van de Antiplatelet Trialists' Collaboration en die van het ‘Nederlands TIA onderzoek’.4 Er zijn bovendien geen verschillen in de effectiviteit aangetoond tussen een lage, intermediaire of hoge dosering van ASA, hoewel niet volledig kan worden uitgesloten dat die verschillen er zijn.3 De vermindering van het vasculaire risico met 13 is verre van ideaal. De vraag is dus of wij iets ‘sterkers’ hebben voor deze patiënten.5 Recentelijk zijn de resultaten gepubliceerd van 3 gerandomiseerde interventieonderzoeken, die zich op verschillende wijze met deze vraag bezighielden.6-10

caprie

Het CAPRIE-onderzoek was een gerandomiseerd, dubbelblind interventieonderzoek waarin de effecten van clopidogrel (75 mg per dag) en ASA (325 mg per dag) werden vergeleken wat betreft hun effectiviteit ten aanzien van het voorkómen van de samengestelde uitkomst ‘vasculaire sterfte, niet-letale beroerte of niet-letaal hartinfarct’.6 Clopidogrel is een nieuw thiënopyridinederivaat dat chemisch verwant is aan ticlopidine. Er deden 3 groepen patiënten mee: patiënten met een herseninfarct (n = 6431), patiënten met een hartinfarct (n = 6302) en patiënten met perifere arteriële vaatziekte (n = 6452). Voor alle patiënten samen was de reductie van het relatieve risico (RRR) door clopidogrel 8,7 (95-betrouwbaarheidsinterval (95-BI): 0,3-16,5). De onderzoekers zijn er bij het opzetten van het onderzoek van uitgegaan dat de 3 onderzochte vormen van arteriële ziekte alle worden veroorzaakt door één onderliggende ziekte atherosclerose. De resultaten van het onderzoek lijken deze veronderstelling echter niet te bevestigen. De RRR's bij de 3 groepen verschilden namelijk statistisch significant (p = 0,042): 7,3 voor de herseninfarctgroep, 3,7 voor de hartinfarctgroep en 23,8 voor de groep met perifere arteriële vaatziekte. De RRR's die eerder door de Antiplatelet Trialists' Collaboration waren gerapporteerd (en die voornamelijk gebaseerd waren op onderzoek met ASA) verschilden eveneens per indicatie: 35 bij onstabiele angina pectoris, 25 bij acuut hartinfarct, 22 bij een vroeger hartinfarct en 18 bij cerebrale ischemie.12 De mate van risicoreductie lijkt dus af te hangen van de soort arteriële ziekte.

Voor de patiënten met een beroerte in het CAPRIE-onderzoek komt de RRR van 7,3 erop neer dat om 1 vasculaire complicatie te voorkomen ongeveer 200 patiënten gedurende een jaar met clopidogrel moeten worden behandeld in plaats van met ASA. Bovendien is het betrouwbaarheidsinterval voor deze groep patiënten zo breed (5,7-18,7) dat clopidogrel ook wel eens niet beter dan ASA zou kunnen zijn. In verband met het kleine, statistisch niet significante, voordeel van clopidogrel en de verwachte hoge prijs van dit geneesmiddel is clopidogrel niet aantrekkelijk als behandeling van eerste keuze voor patiënten die cerebrale ischemie doormaakten.

esps-2

De tweede ‘European stroke prevention study’ (ESPS-2) was een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind onderzoek waarin de effecten van een lage dosis ASA (100 mg per dag), dipyridamol met vertraagde afgifte (400 mg per dag) en de combinatie van beide geneesmiddelen werden vergeleken met die van placebo bij 6602 patiënten die een TIA of herseninfarct doormaakten.7 Hoofduitkomsten van het onderzoek waren beroerte, sterfte en de combinatie van deze twee. Het onderzoek toonde een voordeel van de combinatiebehandeling in vergelijking met de behandeling met alleen ASA wat betreft het optreden van beroerten (relatief risico (RR): 0,76; 95-BI: 0,63-0,93), voorts een marginaal statistisch significant verschil voor de combinatie-uitkomst van beroerte en sterfte (RR: 0,87; 95-BI: 0,75-1,00), en geen verschil voor de uitkomst ‘totale sterfte’ (RR: 1,02; 95-BI: 0,84-1,23).

In een aanvullend artikel wordt eveneens gerapporteerd over de door de Antiplatelet Trialists' Collaboration gebruikte hoofduitkomstmaat, namelijk de combinatie van vasculaire sterfte, niet-letale beroerte en niet-letaal hartinfarct. Vanuit het perspectief van de patiënt is een onderzoekseindpunt waarin alle vasculaire complicaties worden meegeteld het meest relevant. Het RR voor die uitkomst van combinatiebehandeling met ASA en dipyridamol versus behandeling met alleen ASA was 0,78 (95-BI: 0,67-0,91).8

ESPS-2 bevestigt tevens de beperkte effectiviteit van ASA. Het RR van ASA versus placebo voor alle vasculaire complicaties was 0,87 (95-BI: 0,76-1,00).8

In het verleden werden 4 onderzoeken gepubliceerd over de vergelijking van de combinatiebehandeling met alleen ASA-behandeling;11-14 gegevens over deze onderzoeken worden vermeld in een appendix van het rapport over de tweede cyclus van de Antiplatelet Trialists' Collaboration.1 Een systematisch overzicht van deze 4 onderzoeken voor het samengestelde onderzoekseindpunt ‘vasculaire sterfte, beroerte of hartinfarct’ levert een RR (volgens Mantel-Haenszel-berekening) op van 0,97 (95-BI: 0,78-1,22; figuur). Dit resultaat wijkt in opvallende mate af van de resultaten die in ESPS-2 werden verkregen. In een Poisson-regressieanalyse is de p-waarde voor het gelijk zijn van de twee RR's 0,13, dat wil zeggen dat het verschil de drempel van statistische significantie nadert. Wanneer ondanks de vermelde discrepantie de resultaten van alle 5 onderzoeken worden gecombineerd is de totale RRR 16 (95-BI: 5-26; zie de figuur). De vergelijking van ASA-dipyridamolbehandeling met alleen ASA-behandeling toont geen voordeel ten aanzien van de totale sterfte (RR: 1,02) en de vasculaire sterfte (RR: 0,99; 95-BI: 0,77-1,27).8 Dit wijst erop dat de voordelen van de combinatiebehandeling vooral niet-letale gebeurtenissen betreffen.

Bayesiaanse afwegingen

Een Bayesiaanse benadering van de interpretatie van ESPS-2 zou als volgt kunnen verlopen:15 16 stel om te beginnen dat men sceptisch is (zoals wij) over de mogelijke effectiviteit van de ASA-dipyridamolcombinatie (de a-priorimening).11-14 17 Vervolgens tonen de ESPS-2-resultaten een statistisch significante risicoreductie van 22 voor vasculaire complicaties ten voordele van de ASA-dipyridamolcombinatie versus alleen ASA. Daarna is men minder sceptisch (a-posteriorimening) en vraagt men zich af of er dan toch een echt voordeel is van de combinatiebehandeling boven alleen ASA-behandeling. Om overtuigd te raken zal men bevestiging zoeken door nog een Bayesiaanse bijstelling van het oordeel, dat wil zeggen door de resultaten van een nieuw onderzoek.18

Daarentegen zullen clinici die aanvankelijk al minder sceptisch waren misschien wel reeds door ESPS-2 overtuigd zijn van de effectiviteit van de combinatiebehandeling.

spirit

Het doel van de ‘Stroke prevention in reversible ischemia trial’ (SPIRIT) was het vergelijken van de effectiviteit en veiligheid van orale antistollingstherapie (streefwaarde 3,0-4,5 van de ‘international normalized ratio’ (INR)) met die van behandeling met ASA (in de vorm van carbasalaatcalcium) 30 mg per dag.5 Patiënten die in verband met een TIA of een niet-invaliderend herseninfarct (Rankin-score: ? 3; dat wil zeggen dat patiënt hulp nodig heeft, maar wel zelfstandig functioneert) naar een neuroloog werden verwezen konden aan het onderzoek meedoen. De toewijzing van de behandeling vond aselect plaats via centrale telefonische aanmelding; de behandeling zelf was open, maar de beoordeling van de eindpunten was blind. De hoofduitkomstmaat was ‘vasculaire sterfte, beroerte, hartinfarct, of een ernstige bloedingscomplicatie’. Het onderzoek werd bij de eerste tussentijdse analyse beëindigd; op dat moment waren 1316 patiënten gerandomiseerd die gemiddeld 14 maanden gevolgd waren. Er was een overmaat van patiënten met de hoofduitkomst in de antistollingstherapiegroep (81/651) tegenover 36/665 in de ASA-groep (hazard ratio: 2,3; 95-BI: 1,6-3,5).9 10 Deze overmaat kon worden toegeschreven aan 53 ernstige bloedingscomplicaties (27 intracranieel; 17 letaal) tijdens antistollingsbehandeling versus 6 tijdens behandeling met ASA (3 intracranieel; 1 letaal). De jaarlijkse totale incidentie van ernstige bloedingen was 7; deze incidentie nam scherp toe naarmate de bereikte INR-waarde hoger was.

Berekening in SPIRIT van INR-specifieke incidenties19 maakte het mogelijk te schatten dat het verschuiven van het streefgebied van antistollingstherapie naar de INR-waarde 2,0-3,0 (in plaats van 3,0-4,5) de incidentie van ernstige bloedingscomplicaties met tweederde zou doen verminderen naar een incidentie die vergelijkbaar is met die van antistollingsbehandeling voor andere indicaties. Het uitsluiten van patiënten vanaf 75 jaar en van diegenen die leuco-araiosis op de CT-scan van hun hersenen hebben20 dergelijke patiënten hadden een verhoogd bloedingsrisico zou de veiligheid verder kunnen doen toenemen. Wat de mogelijke effectiviteit betreft: in een gerandomiseerd onderzoek met antistollingstherapie met een INR-streefgebied van 2,0-3,0 werden herseninfarcten veilig voorkomen bij patiënten met atriumfibrilleren en een hoog risico op vasculaire complicaties,21 terwijl in een observationeel onderzoek over patiënten met atriumfibrilleren de kans op een beroerte sterk toenam bij bereikte INR-waarden van minder dan 2,0.22 In de SPIRIT was het aantal ischemische onderzoekseindpunten (herseninfarct, hartinfarct en niet door een bloeding veroorzaakte vasculaire sterfte) klein, omdat het onderzoek voortijdig werd beëindigd (27 in de groep met orale antistollingstherapie versus 27 in de ASA-groep; hazard ratio: 1,03); deze resultaten zijn geheel verenigbaar met de oorspronkelijke aanname dat anticoagulantia het risico op ischemische complicaties met ongeveer 20 doen afnemen (95-BI van de hazard ratio: 0,60-1,75). Wij veronderstellen daarom dat antistollingsbehandeling met een intensiteit van INR 2,0-3,0 zowel veilig als effectief zou kunnen zijn bij patiënten na cerebrale ischemie. Uiteraard dient deze veronderstelling in een nieuw onderzoek te worden getoetst.18

De verschillende incidenties van ernstige bloedingen in de SPIRIT (patiënten met cerebrale ischemie waarbij een arteriële oorsprong werd verondersteld; INR: 3,0-4,5; gemiddelde leeftijd: 63 jaar) en in de EAFT (patiënten met cerebrale ischemie en atriumfibrilleren; INR: 2,5-4,0; gemiddelde leeftijd: 71 jaar)23 24 bevestigen de stelling dat niet alle vaatziekten op dezelfde manier reageren op behandeling. Tot op zekere hoogte dient specifieke behandeling te worden ingesteld voor specifieke vasculaire indicaties.

nieuwe geneesmiddelen of combinaties van geneesmiddelen

Blokkeerders van de receptor van glycoproteïne IIb/IIIa (GP-IIb/IIIa) remmen de bloedplaatjesaggregatie door het tegengaan van de binding van fibrinogeen aan de GP-IIb/IIIa-receptor op de membraan van de trombocyt. Een monoklonaal antilichaam tegen de betreffende receptor, c7E3, was veelbelovend bij patiënten die een percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) ondergingen.25-28 De belangrijkste bijwerking bestond uit tandvleesbloedingen. De combinatie van ticlopidine en ASA was effectiever dan conventionele antistollingsbehandeling na het plaatsen van stents in een coronairarterie wat betreft het voorkómen van zowel cardiale complicaties als overige vasculaire complicaties en bloedingen.29 De veiligheid en effectiviteit van deze nieuwe middelen of combinaties dienen nog te worden vastgesteld voor patiënten met ischemische cerebrovasculaire ziekten; op dit moment worden enkele onderzoeken voorbereid.

conclusies

ASA alleen (in elke dosering van tenminste 30 mg per dag) geeft een RRR van 13 in vergelijking met placebo wat betreft verdere vasculaire gebeurtenissen.

Op basis van de meta-analyse van alle onderzoeken over de ASA-dipyridamolcombinatie versus alleen ASA kan men concluderen dat de combinatietherapie een RRR van 16 (95-BI: 5-26) ten opzichte van behandeling met ASA alleen zou kunnen geven, indien men bereid is geen rekening te houden met het opvallende (zij het niet statistisch significante) verschil tussen ESPS-2 en de 4 eerdere onderzoeken. Bevestiging in een groot onderzoek waarin de ASA-dipyridamolcombinatie met alleen ASA wordt vergeleken lijkt geïndiceerd.

Clopidogrel zou een RRR van 7 in vergelijking met ASA kunnen geven, maar dit geneesmiddel is niet aantrekkelijk als preparaat van eerste keuze aangezien de kosten ervan naar verwachting aanzienlijk hoger zijn dan die van ASA.

Antistollingstherapie met INR-waarde 2,0-4,0 is bijzonder effectief voor secundaire preventie bij patiënten met atriumfibrilleren die cerebrale ischemie doormaakten, maar antistollingstherapie met INR-waarde 3,0-4,5 is niet veilig voor secundaire preventie van cerebrale ischemie waarbij een arteriële oorsprong wordt verondersteld. Naar de effectiviteit en veiligheid van matige antistollingstherapie (INR: 2,0-3,0) moet verder onderzoek worden gedaan.

De effectiviteit van nieuwe plaatjesaggregatieremmers zoals GP-IIb/IIIa-receptorblokkeerders dient te worden bestudeerd, evenals die van andere combinaties van geneesmiddelen dan ASA-dipyridamol, bijvoorbeeld de combinatie van een lage dosering ASA met clopidogrel.

Tenslotte, niet alle atherosclerotische vaatziekten zijn in therapeutisch opzicht één: het behandelingseffect is mede afhankelijk van de klinische verschijningsvorm.

Literatuur
  1. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborativeoverview of randomised trials of antiplatelet therapy I: Prevention ofdeath, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy invarious categories of patients. BMJ 1994;308:81-106.

  2. Rosendaal FR, Algra A. 20.000 kg aspirine en 45 bladzijdenBritish Medical Journal. NedTijdschr Geneeskd 1994;138:996-1000.

  3. Algra A, Gijn J van. Aspirin at any dose above 30 mgoffers only modest protection after cerebral ischaemia. J Neurol NeurosurgPsychiatry 1996;60:197-9.

  4. The Dutch TIA Trial Study Group. A comparison of two dosesof aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemicattack or minor ischemic stroke. N Engl J Med 1991;325:1261-6.

  5. Algra A. SPIRIT: nieuwe levensgeesten voorantistollingsbehandeling bij de secundaire preventie van herseninfarcten? Eennieuw onderzoek. Ned TijdschrGeneeskd 1994;138:1037-9.

  6. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial ofclopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE).Lancet 1996;348:1329-39.

  7. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P,Lowenthal A. European stroke prevention study. 2. Dipyridamole andacetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci1996;143:1-13.

  8. The ESPS-2 Group. European stroke prevention study. 2.Efficacy and safety data. Secondary endpoints. J Neurol Sci 1997;151(Suppl):S27-S37.

  9. The Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial(SPIRIT) Study Group. A randomized trial of anticoagulants versus aspirinafter cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol 1997;42:857-65.

  10. Gorter JW. Preventieve behandeling van patiënten naniet-invaliderende cerebrale ischemie door vermoedelijk arteriëleoorzaak: vergelijkend, gerandomiseerd onderzoek met intensieveantistollingstherapie of behandeling met acetylsalicylzuur.Ned Tijdschr Geneeskd1998;142:306-12.

  11. Guiraud-Chaumeil B, Rascol A, David J, Boneu B, Clanet M,Bierme R. Prévention des récidives des accidents vasculairescérébraux ischémiques par les anti-agrégantsplaquettaires. Résultats d'un essai thérapeutiquecontrolé de 3 ans. Rev Neurol (Paris) 1982;138:367-85.

  12. Bousser MG, Eschwege E, Haguenau M, Lefaucconnier JM,Thibult N, Touboul D, et al. ‘AICLA’ controlled trial of aspirinand dipyridamole in the secondary prevention of athero-thrombotic cerebralischemia. Stroke 1983;14:5-14.

  13. The American-Canadian Co-Operative Study Group.Persantine Aspirin trial in cerebral ischemia. Part II: endpoint results.Stroke 1985;16:406-15.

  14. Kaye J. A trial to evaluate the relative roles ofdipyridamole and aspirin in the prevention of deep vein thrombosis in strokepatients. Boehringer Ingelheim internal report. Bracknell, Berkshire:Boeringer Ingelheim, 1990.

  15. Brophy JM, Joseph L. Placing trials in context usingBayesian analysis. GUSTO revisited by Reverend Bayes. JAMA1995;273:871-5.

  16. Wulff HR. Magic of p values letter. Lancet1988;i:1398.

  17. Loeliger EA. De antitrombotische werking van oraleanticoagulantia, acetylsalicylzuur (Aspirine) en dipyridamol (Persantin).Ned Tijdschr Geneeskd1984;128:2047-9.

  18. Gorter JW, De Schryver ELLM, Algra A. Preventie vanvasculaire complicaties na cerebrale ischemie door arteriële oorzaak;het ESPRIT-onderzoek: milde antistollingstherapie, combinatiebehandeling metacetylsalicylzuur plus dipyridamol of behandeling met alleenacetylsalicylzuur? Ned TijdschrGeneeskd 1998;142:316-8.

  19. Rosendaal FR, Cannegieter SC, Meer FJM van der,Briët E. A method to determine the optimal intensity of oralanticoagulant therapy. Thromb Haemost 1993;69:236-9.

  20. Swieten JC van, Hijdra A, Koudstaal PJ, Gijn J van.Grading white matter lesions on CT and MRI: a simple scale. J NeurolNeurosurg Psychiatry 1990;53:1080-3.

  21. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators.Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirinfor high-risk patients with atrial fibrillation: stroke prevention in atrialfibrillation III randomised clinical trial. Lancet 1996;348:633-8.

  22. Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. An analysisof the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation forpatients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med1996;335:540-6.

  23. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group.Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transientischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993;342:1255-62.

  24. The European Atrial Fibrillation Trial Study Group.Optimal oral anticoagulant therapy in patients with nonrheumatic atrialfibrillation and recent cerebral ischemia. N Engl J Med1995;333:5-10.

  25. Lefkovits J, Plow EF, Topol EJ. Platelet glycoproteinIIb/IIIa receptors in cardiovascular medicine. N Engl J Med1995;332:1553-9.

  26. The IMPACT-II Investigators. Randomisedplacebo-controlled trial of effect of eptifibatide on complications ofpercutaneous coronary intervention: IMPACT-II. Integrelin to minimiseplatelet aggregation and coronary thrombosis-II. Lancet1997;349:1422-8.

  27. The CAPTURE Investigators. Randomised placebo-controlledtrial of abciximab before and during coronary intervention in refractoryunstable angina: the CAPTURE Study. Lancet 1997;349:1429-35.

  28. The EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIareceptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronaryrevascularization. N Engl J Med 1997;336:1689-96.

  29. Schömig A, Neumann FJ, Kastrati A, Schuhlen H,Blasini R, Hadamitzky M, et al. A randomized comparison of antiplatelet andanticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl JMed 1996;334:1084-9.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, afd. Neurologie, Utrecht.

Dr.A.Algra, arts-epidemioloog (tevens: Julius Centrum voor Patiëntgebonden Onderzoek, Utrecht); prof.dr.J.van Gijn, neuroloog.

Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, afd. Neurologie, Rotterdam.

Prof.dr.P.J.Koudstaal, neuroloog.

Contact dr.A.Algra, Julius Centrum voor Patiëntgebonden Onderzoek, Academisch Ziekenhuis, Postbus 85.500, 3508 GA Utrecht

Verbeteringen

Gerelateerde artikelen

Reacties