Preventieve behandeling van patiënten na niet-invaliderende cerebrale ischemie door vermoedelijk arteriële oorzaak: vergelijkend, gerandomiseerd onderzoek met intensieve antistollingstherapie of behandeling met acetylsalicylzuur

Because aspirin is only modestly effective in the secondary prevention after cerebral ischaemia, the efficacy and safety of 30 mg aspirin daily and oral anticoagulation (international normalized ratio (INR): 3.0-4.5) was studied in the Stroke prevention in reversible ischemia trial (SPIRIT).

Design

Open, randomised, controlled study.

Setting

58 hospitals: 52 in the Netherlands and 6 in other countries.

Methods

Patients referred to a neurologist in one of 58 collaborating centres because of a transient ischaemic attack or minor ischaemic stroke (Rankin grade ≤ 3) were eligible. Randomization was concealed, treatment assignment was open, and assessment of outcome events was masked. Treatment was with oral anticoagulants (INR: 3.0-4.5) or with 30 mg of aspirin. The primary measure of outcome was the compo-site event ‘death from all vascular causes, non-fatal stroke, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal major bleeding complication’.

Results

A total of 1316 patients participated; their mean follow-up was 14 months. The trial was stopped at the first interim analysis: there was an excess of the primary outcome event in the anticoagulated group (81/651) versus 36/665 in the salicylate group (hazard ratio: 2.3; 95 confidence interval (95 CI): 1.6-3.5). This excess could be attributed to 53 major bleeding complications (27 intracranial; 17 fatal) during anticoagulant therapy versus 6 on aspirin (3 intracranial; 1 fatal). The bleeding incidence increased by a factor of 1.43 (95 CI: 0.96-2.13) for each 0.5 unit increase of the achieved INR.

Conclusion

Anticoagulant therapy with INR range 3.0-4.5 in patients after cerebral ischaemia of presumed arterial origin is not safe. The efficacy of a lower intensity anticoagulation regimen remains to be determined.

Samenvatting

Doel

Omdat acetylsalicylzuur slechts een matig secundair preventief effect heeft bij patiënten na een eerdere hersenischemie, werd in de ‘Stroke prevention in reversible ischemia trial’ (SPIRIT) nagegaan wat de doeltreffendste behandeling is ten aanzien van het voorkómen van hart- en vaatziekten: intensieve orale antistollingstherapie of behandeling met acetylsalicylzuur.

Opzet

Open, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek.

Plaats

58 ziekenhuizen: 52 in Nederland en 6 in overige landen.

Methode

Patiënten die met een ‘transient ischaemic attack’ (TIA) of een niet-invaliderend herseninfarct zonder boezemfibrilleren (score ≤ 3 op de Rankin-schaal) naar de neuroloog werden verwezen, kregen aselect orale antistollingstherapie (‘international normalized ratio’ (INR): 3,0-4,5) of een behandeling met 30 mg acetylsalicylzuur per dag toegewezen. Het hoofdeindpunt was het samengestelde eindpunt ‘sterfte door hart- en vaatziekten, niet-letale beroerte, niet-letaal hartinfarct, of ernstige bloedingscomplicatie’.

Resultaten

In totaal namen 1316 patiënten gedurende gemiddeld 14 maanden deel. Het onderzoek werd voortijdig beëindigd na de eerste tussentijdse analyse: in de antistollingsgroep trad het hoofdeindpunt significant vaker op (81/651) dan in de acetylsalicylzuurgroep (36/665): een hazard ratio van 2,3 (95-betrouwbaarheidsinterval (95-BI): 1,6-3,5). Dit was toe te schrijven aan een overmaat van ernstige bloedingscomplicaties: 53 (27 intracranieel; 17 letaal) in de antistollingsgroep, tegen 6 in de salicylaatgroep (3 intracranieel; 1 letaal). De intensiteit van de antistolling bleek achteraf de belangrijkste risicofactor te zijn. Voor elke toename van 0,5 INR nam het risico op een ernstige bloedingscomplicatie toe met een factor 1,43 (95-BI: 0,96-2,13).

Conclusie

Antistollingsbehandeling met een streefgebied van 3,0-4,5 INR bij patiënten met TIA's of niet-invaliderende herseninfarcten zonder boezemfibrilleren is niet veilig. Onderzoek naar de doeltreffendheid van matige antistollingsbehandeling (INR: 2,0-3,0) wordt aanbevolen.