Screening op gendragerschap van cystische fibrose: voor- en nadelen van verschillende scenario's

Inleiding

Inleiding

Het erfeiijKneidsonderzoek heeft door de toenemende mogelijkheden van DNA-diagnostiek een geheel nieuwe dimensie gekregen. Voor honderden genetische aandoeningen is het exacte gendefect reeds gevonden.1 Hiermee nemen de mogelijkheden voor directe diagnostiek toe; het is onder meer mogelijk dragers van recessief overervende aandoeningen te identificeren. Een van de aandoeningen waarvoor dit geldt is de ernstige autosomaal recessief erfelijke aandoening cystische fibrose (CF). Het basisdefect van deze (nog) niet te genezen ziekte bestaat uit mutaties in het zogenaamde ‘cystic fibrosis transmembrane conductance regulator’ (CFTR)-gen op chromosoom 7. Met een geboorteprevalentie van 1 op 3600 is CF de frequentste autosomaal recessief erfelijke ziekte in Nederland.2 Het merendeel van de kinderen met CF wordt geboren in families waarin deze ziekte niet eerder is voorgekomen.

Ongeveer 1 op de 30 Nederlanders is drager (heterozygoot) van het CF-gen. Dit betekent dat in ons land naar schatting een half miljoen mensen drager is. Dragers ondervinden van dit dragerschap geen hinder voor hun eigen gezondheid. Als echter twee partners drager zijn, heeft elk kind van hen 25 kans op CF. Met de ontdekking in 1989 van het gen dat CF veroorzaakt en van de meest voorkomende mutatie delta F508 is het mogelijk geworden dragers van deze erfelijke aandoening via directe mutatiedetectie op te sporen.3-5 In Nederland komt de mutatie delta F508 op ongeveer 77 van de CF-chromosomen voor.67 Daarnaast zijn in ons land tot nu toe nog minstens 13 andere mutaties geïdentificeerd, zodat met de huidige diagnostiek in ons land in ongeveer 90 van de CF-chromosomen een mutatie kan worden opgespoord (dr.D.Halley en dr.H.Scheffer, schriftelijke mededeling, 1993). Hiermee is het in principe mogelijk om 90 van de dragers en 81 van de dragerparen op te sporen. Op dit moment vindt dragerschaponderzoek in Nederland nog voornamelijk plaats binnen CF-families en bij de partners van aldus gevonden dragers, maar in verschillende Europese landen en in de V.S. lopen onderzoeksprojecten waarin de dragerschapbepaling ook aan personen zonder deze risicovergrotende factoren wordt aangeboden. De winst van dit screenen is dat het mensen informeert over hun risico. Tegelijkertijd roept dragerschapscreening een aantal vragen op psychosociaal, ethisch en maatschappelijk terrein op.8

Wanneer ook in ons land mocht worden besloten om dragerschapscreening aan personen zonder CF-familiegeschiedenis aan te bieden, rijst de vraag op welk moment en aan welke personen screening voorgesteld moet worden. Wat het tijdstip van het screeningaanbod betreft zijn vooral de volgende 5 mogelijkheden van belang: kort na de geboorte (neonatale screening); tijdens de middelbare-schoolperiode (scholierenscreening); op een moment van kinderwens (preconceptionele screening); tijdens de zwangerschap (prenatale screening); vroeg in de zwangerschap (embryonale screening). Dit artikel biedt een overzicht van de mogelijke scenario's voor een screeningaanbod en de daaraan verbonden voor- en nadelen.

Het uitgangspunt van een grootschalig aanbod van screening op dragerschap van CF is dat het mensen mogelijk wordt gemaakt op grond van informatie weloverwogen keuzen te maken inzake voortplanting. Mensen moeten hierbij de vrijheid hebben om zelf de keuze te maken ten aanzien van dit aanbod. Dit is alleen mogelijk wanneer zij tevoren worden geïnformeerd over alle mogelijke implicaties en uitkomsten van gendragerschapscreening. Bij de afweging van de voor- en nadelen van de verschillende scenario's zal voorop moeten staan dat het bieden van de mogelijkheid aan mensen om zelf te kiezen voor CF-gendragerschapscreening belangrijker is dan het streven naar zoveel mogelijk deelnemers.

Neonatale screening

Het kiezen voor neonatale screening heeft als groot voordeel dat de screening op vrij eenvoudige wijze kan aansluiten bij de fenylketonuriecongenitale-hypothyreoïdie (PKUCHT)-screening en daarmee een bereik kan hebben van bijna 100 van de pasgeborenen.9 Het betekent echter tevens dat een screening op ziekten die kunnen worden behandeld wordt gecombineerd met een screening op dragerschap van een (nog) niet te genezen aandoening. Dit zal zeker gevolgen hebben voor de bestaande PKUCHT-screening; het zal in ieder geval betekenen dat het routinematige karakter van de hielprik niet langer voor iedereen vanzelfsprekend zal zijn.

Via neonatale screening zullen niet alleen kinderen die drager zijn van het CF-gen, maar ook kinderen met de ziekte CF worden opgespoord. Door voorstanders van neonatale screening wordt dit laatste als een groot voordeel gezien: vroegtijdige diagnose maakt gerichte behandeling al in een vroeg stadium mogelijk.10 Zolang echter de sensitiviteit van de test niet 100 is, kan hiermee de diagnose CF alleen worden gesteld als op beide chromosomen 7 een CF-mutatie wordt gevonden. Wordt op één van de chromosomen een CF-mutatie gevonden, dan zal een zweettest moeten uitwijzen of er sprake is van een drager dan wel van een patiënt: de kans bestaat dat op het andere chromosoom een nog niet op te sporen mutatie aanwezig is.

Als wordt uitgegaan van 200.000 geboorten per jaar in Nederland, zal bij ongeveer 6700 kinderen sprake zijn van dragerschap van het CF-gen (tabel 1). Door de nog onvolledige sensitiviteit van de test zullen echter niet alle kinderen met een CF-mutatie worden opgespoord (tabel 2). Afhankelijk van de gebruikte testsensitiviteit zal bij ongeveer 5100 kinderen (bij screening op alleen de mutatie delta F508) respectievelijk 6000 kinderen (bij screening op meerdere mutaties) bij wie op één van de chromosomen een mutatie wordt gevonden, een zweettest moeten uitwijzen of er sprake is van een CF-gendrager dan wel van een CF-patient. Uiteindelijk zal van meer dan 5000 kinderen al op zeer jonge leeftijd bekend zijn dat zij gendrager zijn van een erfelijke ziekte. Het is duidelijk dat voor hen geen sprake kan zijn van zelfbeschikking over deelname of van informed consent.

Bij neonatale screening zal de kennis dat iemand drager is pas 20-40 jaar na screening relevant zijn. De kans bestaat dat tegen die tijd de sensitiviteit van de test vergroot is en dat degenen bij wie in de kindertijd geen mutatie werd gevonden opnieuw moeten worden gescreend. Ook is het mogelijk dat men later niet (meer) weet wat het resultaat van de screening of de betekenis van de uitslag was.

Wanneer na screening blijkt dat een kind drager is van het CF-gen zullen bij verdere kinderwens beide ouders op dragerschap moeten worden onderzocht. Er is immers een aanzienlijke kans dat beiden drager zijn. Deze mogelijkheid om ouders op basis van het testresultaat te informeren over het voor hen geldende risico wordt vaak als een van de voordelen van neonatale screening genoemd. In een aantal gevallen zal deze informatie echter pas komen nadat er een kind met CF is geboren. Daarnaast zal bij een aantal risicoparen het risico onontdekt blijven; er is immers bij iedere zwangerschap een kans van 25 dat bij het kind op geen van de chromosomen een mutatie aanwezig is.

Scholierenscreening

Bij screening van scholieren kan de afname van het onderzoeksmateriaal binnen de schoolsituatie plaatsvinden. Om de periode tussen de screening en het moment van voortplanting zo kort mogelijk te houden, zouden scholieren in de laatste fase van hun (verplichte) schooltijd kunnen worden gescreend.

Vanuit maatschappelijk-genetisch perspectief biedt deze vorm van screening een goede mogelijkheid voor genetische scholing: de voorlichting kan direct worden gericht op de doelgroep en worden ingepast in het onderwijssysteem. Verschillende onderzoeken laten zien dat scholieren zelf positief staan tegenover dergelijk dragerschaponderzoek.1112 Screening op scholen is vooral succesvol gebleken in Italië bij screening op gendragerschap van thalassemie en in Canada bij screening op gendragerschap van de ziekte van Tay-Sachs.1314

Bij scholierenscreening is sprake van het testen van minderjarigen. Dit betekent dat de uiteindelijke beslissing over deelname niet bij de scholieren zelf, maar bij de ouders ligt.

Ook bij scholierenscreening is de kennis over dragerschap niet direct toepasbaar en bestaat de kans dat er tegen de tijd dat deze kennis relevant is, opnieuw moet worden gescreend. Zo bleek bij een screeningprogramma betreffende dragerschap van de ziekte van Tay-Sachs dat 10 van de gescreende scholieren uit het middelbaar onderwijs het testresultaat 8 jaar na screening was vergeten.15

Bij screening van scholieren is de kans op stigmatisering, vooral onder leeftijdgenoten, vrij groot. De mogelijkheid bestaat dat, ondanks goede voorlichting, als drager geïdentificeerde jongeren als afwijkend worden beschouwd. Op een leeftijd waarop jongeren zich wat betreft hun persoonlijkheidsontwikkeling voornamelijk richten op leeftijdgenoten kan dit een negatieve uitwerking hebben.

Preconceptionele screening

Bij preconceptionele screening gaat het om een aanbod aan individuen en paren in de reproduktieve leeftijd met (toekomstige) kinderwens. Bij deze vorm van screening wordt de groep bereikt waarvoor screening het meest relevant is: er is een wens kinderen te krijgen, maar er is nog geen zwangerschap. Dit betekent dat er voldoende tijd is voor informatie en voorbereiding op de screening. Wanneer er na screening een toegenomen risico blijkt te zijn om een kind met CF te krijgen, staan voor de betrokkenen nog alle keuzemogelijkheden open: aanvaarden van het toegenomen risico; primaire preventie door af te zien van nageslacht; ondergaan van prenatale diagnostiek, eventueel gevolgd door selectieve abortus in geval van CF bij de foetus; adoptie; voortplanting via kunstmatige inseminatie met donorsperma; eiceldonatie of pre-implantatiediagnostiek. De doelgroep bij deze vorm van screening is zonder bijzondere inspanning echter niet te bereiken. Een eventueel aanbod zou vooral vrijblijvend via de media en de eerstelijnsgezondheidszorg bekendgemaakt kunnen worden. De wijze waarop dit gebeurt, zal van doorslaggevend belang zijn voor de mate van interesse vanuit de beoogde groep. Bij een pilot-onderzoek in Londen, gericht op mensen in de reproduktieve leeftijd, was de gemiddelde deelname bij degenen die een schriftelijke uitnodiging ontvingen 17. Bij een persoonlijk aanbod door een medewerker van het onderzoeksteam, waarbij screening direct mogelijk was, was de deelname veel groter (70). Bij een zelfde aanbod, waarbij echter de afspraak voor de afname van het onderzoeksmateriaal op een andere dag werd gepland, was de opkomst 25.15 Een mogelijkheid voor een gerichter aanbod in ons land zou het opzetten van een preconceptioneel consultatiesysteem zijn.

Preconceptionele screening kan zowel aan individuen als aan paren worden aangeboden. Het gegeven dat de kans op een kind met CF alleen aanwezig is wanneer beide partners drager zijn van het CF-gen pleit ervoor om niet het individu, maar het paar object van screening te laten zijn. Een positieve uitslag van een individuele test betekent een risico van 1 op 120 op een kind met CF. In meer dan 97 van de gevallen zal screening van de partner dit geschatte risico kunnen reduceren. Screening gericht op paren geeft niet alleen een reëler beeld van het risico, maar heeft tevens als voordeel dat partners desgewenst gelijktijdig kunnen worden benaderd. Bij screening van paren zijn namelijk twee strategieën mogelijk: stapsgewijze screening of gelijktijdige screening.16 Stapsgewijs screenen houdt in dat eerst één partner wordt getest. Alleen bij een positief testresultaat wordt ook de andere partner getest. Bij gelijktijdige screening worden direct beide partners getest. Bij screening op alleen de delta F508-mutatie kan bij een positief testresultaat van één van de partners het geleverde onderzoeksmateriaal van de andere partner op meerdere mutaties worden getest. Het voordeel van gelijktijdige screening is dat paren meer zekerheid kan worden gegeven over hun risico. Het aantal paren waarvan de ene partner een positieve uitslag heeft en de andere een negatieve is bij gelijktijdige screening 2 maal zo groot als bij stapsgewijze screening (tabel 3). Nadeel is echter dat met de huidige testsensitiviteit screening het geschatte risico niet reduceert voor positief-negatieve paren (tabel 4); zonder screening is het risico 1:3600. Dit nadeel speelt bij alle scenario's, maar komt bij een aanbod gericht op paren directer naar voren. Pas bij een detectiegraad van ongeveer 97 zal screening ook voor deze paren het geschatte risico reduceren.

Gezien de problematiek die screening oplevert voor paren met een positief-negatief-uitslag is door sommige instituten gekozen voor een beleid waarbij een paar alleen over zijn dragerschap wordt geïnformeerd als beide partners drager zijn.1617 Dit voorkomt in veel gevallen onnodige ongerustheid en heeft bovendien als voordeel dat de begeleiding zich volledig kan richten op de paren met een groot risico. Resultaten van een pilot-onderzoek laten zien dat deze vorm van selectief informeren niet van invloed is op de deelname.18 Selectieve informatie ontneemt mensen echter de mogelijkheid om vanuit een eigen verantwoordelijkheid op grond van informatie een keuze te maken inzake voortplanting. Dit is strijdig met het uitgangspunt voor een aanbod van screening.

Prenatale screening

Prenatale screening is gericht op diegenen voor wie de behoefte aan informatie over mogelijke aangeboren aandoeningen het actueelst is. Hierdoor is de kans op een grote deelname groot. Het voordeel van prenatale screening is dat deze eenvoudig is te integreren in de bestaande gezondheidszorg en de huidige diagnostiek. Bij het eerste contact in verband met de zwangerschap zouden vrouwen door de huisarts, gynaecoloog of verloskundige kunnen worden geïnformeerd over de screening. Een belangrijk nadeel van een aanbod van prenatale screening is dat voor de deelnemende paren niet alle keuzemogelijkheden meer bestaan: er is al sprake van zwangerschap. Bij een toegenomen risico bestaat een grote kans dat er, gezien de tijdsdruk, te snel besluiten worden genomen. Dit kan achteraf tot gevoelens van spijt en schuld leiden. Om de tijdsdruk te verminderen zou een aanbod van screening in een zo vroeg mogelijk stadium van de zwangerschap moeten plaatsvinden. Resultaten van een in Manchester verricht onderzoeksproject geven aan dat een dergelijk aanbod als positief wordt ervaren.19 Meer dan 80 van de aan dit screeningprogramma deelnemende zwangere vrouwen was van mening dat zij, na geïnformeerd te zijn, voldoende tijd hadden om te beslissen of zij zich wel of niet zouden laten testen. Dit neemt niet weg dat zwangere vrouwen de voorkeur geven aan screening voor de zwangerschap boven screening tijdens de zwangerschap.20 De resultaten van screeningprogramma's betreffende dragerschap van andere recessief erfelijke aandoeningen geven echter aan dat screening tijdens de zwangerschap het gangbaarst is. Uit een in 1989 in de V.S. gepubliceerd verslag met resultaten van screeningprogramma's inzake dragerschap van de ziekte van Tay-Sachs blijkt dat 80 van de deelnemers zich pas tijdens de zwangerschap liet screenen.21 In Sardinië is echter sprake van een verschuiving bij de thalassemiescreening: bij paren neemt de belangstelling voor preconceptionele screening toe.22

Ook bij prenatale screening speelt de vraag of de screening stapsgewijs of gelijktijdig aan partners moet worden aangeboden. Bij een stapsgewijze screening ligt het voor de hand eerst de aanstaande moeder te screenen. Zij heeft in verband met haar zwangerschap al medische begeleiding. Voor paren waarvan de vrouw als drager geïdentificeerd is, betekent het echter een grote belasting het testresultaat van de man af te moeten wachten. Resultaten van een in het Verenigd Koninkrijk verricht pilot-onderzoek geven aan dat deze spanning vrij snel na bekendwording van een negatief testresultaat van de partner weer verdwijnt.23 Dit ondanks het feit dat er bij een negatieve uitslag bij de partner nog steeds een risico bestaat dat ongeveer 5 maal zo groot is als het algemene risico. Dit geeft aan dat bij het begrijpen en interpreteren van risicocijfers allerlei psychologische mechanismen een rol spelen die los staan van het getalsmatige risico.

Wanneer alle aanstaande ouders gebruik zullen maken van de mogelijkheid van prenatale screening zal dit bij stapsgewijze screening voor ongeveer 97,4 en bij gelijktijdige screening voor ongeveer 94,9 van de paren een negatief-negatief testresultaat opleveren (zie tabel 3). Zij hebben een zeer kleine kans om een kind met CF te krijgen. Voor de overige paren brengt de test met zich mee dat zij met een toegenomen kans op het krijgen van een kind met CF worden geconfronteerd. Tabel 3 laat zien dat met de nog onvolledige testsensitiviteit niet alle risicoparen met een kans van 25 op een kind met CF zijn op te sporen. Ook van de positief-negatieve paren wordt, vooral bij stapsgewijze screening, een relatief groot aantal gemist.

Voor de positief-positieve paren staat de mogelijkheid open van prenatale diagnostiek (vlokkentest, vruchtwateronderzoek). Hierbij kan men met 100 zekerheid te weten komen of de foetus wel of niet aangedaan is. De positief-negatieve paren komen, ondanks hun toegenomen risico, niet in aanmerking voor prenatale diagnostiek, want daarmee kan ten hoogste worden aangetoond dat de vrucht drager is. Dit nadeel geldt natuurlijk voor alle screeningscenario's, maar is bij prenatale screening het meest relevant.

Embryonale screening

Een vijfde, recente mogelijkheid van dragerschapscreening is embryonale screening. Nog maar kort geleden werd voor het eerst melding gemaakt van deze vorm van diagnostiek. In The Lancet van september 1993 beschrijven Brambati et al. een door hen in Italië uitgevoerd programma van embryonale screening bij vrouwen die in verband met een toegenomen risico van een kind met een chromosomale afwijking in aanmerking kwamen voor een vlokkentest.24 De via de vlokkentest verkregen vlokken werden gescreend op de aanwezigheid van het CF-gen. Bij deze vorm van screening zullen zowel foetussen met op 1 chromosoom het CF-gen als aangedane foetussen met op beide chromosomen een CF-gen worden opgespoord. In het genoemde screeningprogramma werd 1 aangedane foetus opgespoord; deze zwangerschap werd op grond van het testresultaat afgebroken. Bij 12 van de meer dan 880 gescreende foetussen bleek de delta F508-mutatie in enkelvoud aanwezig te zijn. Omdat nog niet alle mutaties aantoonbaar zijn, hebben ook deze foetussen een toegenomen risico van CF. Twee paren besloten om deze reden de zwangerschap te beëindigen. Bij een vergelijkbaar screeningprogramma in de V.S. werd door geen van de deelnemende ouderparen bij aanwezigheid van 1 CF-mutatie de zwangerschap beëindigd. Wel werd in een aantal van deze gevallen kort na de geboorte op verzoek van de ouders een zweettest uitgevoerd.25

De verwachting is dat voorstanders van embryonale screening er vooral op zullen wijzen dat het van belang is om bij een indicatie voor een vlokkentest zoveel mogelijk informatie te halen uit de verkregen vlokken.26

Beschouwing

Technologische ontwikkelingen bieden mensen nieuwe mogelijkheden. Zo ook gendragerschaponderzoek: het maakt op informatie gebaseerde keuzen inzake voortplanting mogelijk en daarmee het voorkomen van leed. De ontdekking van het CF-gen en de meest voorkomende mutaties maakt het mogelijk om screening op dragerschap niet alleen binnen CF-families, maar ook daarbuiten aan te bieden. Een complicerende factor is de nog onvolledige testsensitiviteit als gevolg van het grote aantal mutaties dat de aandoening kan veroorzaken. Als besloten wordt dragerschapscreening buiten CF-families aan te bieden, is de vraag op welke wijze dit kan gebeuren. Screening van pasgeborenen is mogelijk. De bezwaren die zijn verbonden aan neonatale screening zijn echter dermate groot dat deze vorm van screening geen serieuze mogelijkheid lijkt te zijn. Dit geldt ook voor screening van scholieren. Hoewel in dit geval de doelgroep goed te informeren is, zijn er grote bezwaren: het feit dat de informatie niet direct relevant is en het feit dat minderjarige scholieren niet geheel zelf kunnen beslissen over deelname aan de test. Het ligt voor de hand mensen die in de reproduktieve leeftijd verkeren als doelgroep te kiezen. Kennis over dragerschap wordt immers pas relevant wanneer voortplanting tot de mogelijkheden behoort. Worden de voor- en nadelen van een aanbod van preconceptionele en van prenatale screening op een rij gezet, dan gaat de voorkeur uit naar een aanbod van preconceptionele screening. Bij deze vorm van screening wordt de meest relevante doelgroep bereikt. Deze groep heeft, in tegenstelling tot de doelgroep bij prenatale screening, na screening nog alle keuzemogelijkheden. Veel mensen blijken echter pas behoefte aan screening te hebben tijdens de zwangerschap. Een preconceptioneel screeningaanbod waarbij de screening zowel voor als tijdens de zwangerschap kan plaatsvinden zou het meest aan de wensen tegemoet komen.

Een discussiepunt bij een aanbod van preconceptionele screening vormt de vraag of dit aanbod gericht moet zijn op individuen of op paren. Het voordeel van screening van paren is dat een reëler beeld wordt verkregen van het risico. Worden beide partners gelijktijdig getest, dan kan tevens meer zekerheid gegeven worden over het risico. Gelijktijdige screening levert echter 2 maal zoveel positief-negatieve paren op als stapsgewijze screening. Met de huidige, nog onvolledige, testsensitiviteit zal screening het risico voor deze paren niet reduceren. Bovendien hebben deze paren niet de mogelijkheid van prenatale diagnostiek. Een tweede belangrijke consequentie van de nog onvolledige testsensitiviteit is dat niet alle risicoparen worden opgespoord. In Nederland is bij screening op de meest voorkomende mutatie delta F508 ongeveer 60 van de dragerparen op te sporen. Bij screening op de mutatie delta F508 èn op 13 andere mutaties is 81 van de dragerparen op te sporen. De winst van screening met een grotere testsensitiviteit is dat meer risicoparen geïnformeerd kunnen worden over hun risico om een kind met CF te krijgen.

Het primaire probleem bij een aanbod van embryonale screening is de onmogelijkheid om via nader onderzoek (zoals de zweettest bij neonatale screening) dragers te onderscheiden van patiënten. Verder is deze vorm van screening alleen toepasbaar als er al om andere redenen foetaal materiaal wordt verzameld. Een aanbod van embryonale screening aan alle zwangere vrouwen zou, gezien de kans op een spontane miskraam na de vlokkentest, een te groot risico met zich meebrengen. Naar onze mening is embryonale screening niet te beschouwen als een serieuze mogelijkheid voor dragerschapscreening. Bij deze vorm van screening gaat het niet om het identificeren van dragers, maar om het opsporen van aangedane foetussen. In die zin moet embryonale screening eerder worden beschouwd als een vorm van prenatale diagnostiek.