Schimmelinfecties bij patiënten met een gestoorde afweer
Open

Stand van zaken
15-07-1995
J.W. van 't Wout, B.J. Kullberg, J.F.G.M. Meis en P. Reiss
Zie ook de artikelen op bl. 1436 en 1454.

INLEIDING

Infecties die vooral voorkomen bij patiënten met een lokale of algemene afweerstoornis of immuundeficiëntie worden opportunistische infecties genoemd. De in Nederland voorkomende diepe mycosen, infecties veroorzaakt door schimmels en gisten, behoren bij uitstek tot deze categorie, hoewel deze infecties soms ook voorkomen bij patiënten met een ogenschijnlijk normale afweer. In andere delen van de wereld komen endemisch schimmels voor, die frequent diepe infecties veroorzaken bij personen met een normale afweer, de zogenaamde primair pathogene schimmels, zoals Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis en Histoplasma capsulatum in de Verenigde Staten en Penicillium marneffei in Zuidoost-Azië, met name in Thailand. Een enkele maal kunnen deze infecties als importziekte in Nederland worden gezien, waarbij immuungecompromitteerde patiënten een veel groter risico lopen dan gezonde personen.

De belangrijkste verwekkers van opportunistische mycosen in Nederland zijn Candida-species, Aspergillus-species en Cryptococcus neoformans. Minder frequent voorkomende opportunistische fungi zijn de Mucorales (de verwekkers van mucormycosis), Pseudoallescheria boydii, Fusarium-species en Trichosporon beigelii. Door intensivering van de behandeling van hematologische maligniteiten en een toename van het aantal orgaantransplantaties lijkt er een toename van het aantal opportunistische mycosen te ontstaan.12

De relatie tussen schimmel, gastheer en therapie kan worden weergegeven zoals in figuur 1. Op de behandelingsaspecten van schimmelinfecties wordt elders in dit tijdschriftnummer ingegaan.3 Het ontstaan van gegeneraliseerde schimmelinfecties wordt bepaald door de balans tussen virulentiefactoren van de schimmel en de afweer van de patiënt. Op de virulentiefactoren gaan wij hier niet verder in. Vrijwel alle onderdelen van het immuunapparaat zijn betrokken bij de afweer tegen schimmelinfecties, zij het dat de bijdrage van specifieke gastheermechanismen voor de diverse schimmelinfecties verschillend is (tabel 1).4 Hierop gaan wij bij de bespreking van de belangrijkste opportunistische mycosen verder in.

De diagnostiek van gegeneraliseerde mycosen wordt bemoeilijkt doordat vaak geen onderscheid gemaakt kan worden tussen kolonisatie en infectie (vooral bij Candida), kweken pas laat in het beloop van de ziekte positief worden, en er voor de meeste infecties op dit moment geen betrouwbare serologische technieken voor routinediagnostiek beschikbaar zijn. Ook de therapie van gegeneraliseerde mycosen is gecompliceerd. De beschikbare middelen zijn weinig effectief, vooral vergeleken met de effectiviteit van antibiotica tegen bacteriën, en de toepassing van vooral de oudere middelen amfotericine B en flucytosine wordt beperkt door de toxiciteit. De gestoorde gastheerweerstand, de weinig sensitieve diagnostiek en de onvolkomenheden in de therapie zijn er de oorzaak van dat de sterfte door gegeneraliseerde mycosen nog steeds onacceptabel hoog is.

INFECTIES DOOR CANDIDA

Predispositie en epidemiologie.

De meeste Candida-infecties worden veroorzaakt door C. albicans, maar diverse andere species, zoals C. parapsilosis, C. krusei, C. tropicalis en C. glabrata kunnen ook een rol spelen. Juist tegen Candida-infecties is de afweer multifactorieel (zie tabel 1). Hierbij dient wel onderscheid gemaakt te worden tussen oppervlakkige en diepe infecties. Verstoring van de integriteit van huid en slijmvliezen door cytostatica of brandwonden, verstoring van de kolonisatieresistentie door antibiotica en verstoring van de hormonale balans (bijvoorbeeld bij diabetes mellitus) spelen een belangrijke rol in de pathogenese van oppervlakkige Candida-infecties. Granulocytopenie en de aanwezigheid van intravasculaire catheters vormen de belangrijkste risicofactoren voor candidemie.5 Indirect kunnen de factoren die leiden tot oppervlakkige infecties ook bijdragen tot het ontstaan van candidemie en diepe infecties. Uit recent epidemiologisch onderzoek is gebleken dat dit vooral geldt voor het gebruik van antibiotica.6 Uit eigen onderzoek is gebleken dat bij bepaalde subgroepen, namelijk bij granulocytopenische patiënten die gekoloniseerd zijn met Candida en die behandeld worden voor een bewezen bacteriëmie, de incidentie van candidemie kan oplopen tot 50.7 De beste profylaxe tegen diepe Candida-infecties is onzes inziens dan ook een restrictief antibioticabeleid in het ziekenhuis.

Een verstoring van de T-celimmuniteit zoals bij het gebruik van glucocorticosteroïden en bij AIDS leidt uitsluitend tot oppervlakkige Candida-infecties. Invasieve infecties bij patiënten met AIDS worden alleen gezien wanneer er tevens granulocytopenie is (veroorzaakt door de HIV-infectie zelf of door een van de vele myelosuppressieve medicamenten) of wannneer de patiënt een diep-intraveneuze lijn heeft voor toediening van parenterale voeding.

Bij Candida-infecties is het belangrijk onderscheid te maken tussen oppervlakkige en diepe infecties (tabel 2). Orofaryngeale candidiasis is de frequentste oppervlakkige Candida-infectie. Vaginale candidiasis en het zeldzame erfelijk voorkomende syndroom van de chronische mucocutane candidiasis, dat met endocrinopathieën gepaard kan gaan, vallen buiten het bestek van dit artikel.

Orofaryngeale en oesofageale candidiasis.

De klinische presentatie van orofaryngeale candidiasis is meestal pseudomembraneuze mucositis (‘oral thrush’), maar andere manifestaties zoals acute erythemateuze mucositis, chronische atrofische candidiasis (zoals angulaire cheilitis) en chronische hyperplastische candidiasis kunnen ook voorkomen en zijn moeilijker te diagnostiseren op klinische gronden. Orofaryngeale candidiasis bij AIDS-patiënten dient te worden onderscheiden van ‘oral hairy leukoplakia’, die zich meestal tot de tongrand beperkt, en ulcera door herpes simplex-virus (HSV). Orofaryngeale candidiasis zonder duidelijke oorzaak, dus zonder bijvoorbeeld een slecht zittende gebitsprothese of gebruik van antibiotica of glucocorticosteroïden, is een indicatie voor het laten verrichten van een HIV-test. Uiteindelijk ontstaat bij meer dan 90 van de AIDS-patiënten orofaryngeale candidiasis.8

De belangrijkste symptomen van oesofageale candidiasis zijn pijn en passagestoornissen. Veel patiënten hebben echter geen symptomen en de aandoening wordt soms bij toeval bij endoscopie gevonden. Patiënten met oesofageale candidiasis hebben niet altijd ook orofaryngeale candidiasis. Wanneer een AIDS-patiënt met orofaryngeale candidiasis klachten van oesofagitis heeft, is het redelijk te veronderstellen dat Candida de oorzaak is. Alleen bij twijfel over de diagnose of falen van de therapie is endoscopie aangewezen. Bij andere immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld degenen die beenmergtransplantatie ondergingen, zal eerder tot invasief onderzoek worden overgegaan vanwege de grotere kans op andere aandoeningen zoals oesofagitis door HSV of cytomegalovirus.

Candidemie bij niet-granulocytopenische patiënten.

Deze complicatie wordt vooral gezien bij intensive carepatiënten na abdominale chirurgie, bij patiënten die parenterale voeding krijgen en na behandeling met breedspectrum-antibiotica. Koorts is vaak het enige symptoom en veelal komt de positieve bloedkweek met Candida als een verrassing. Gezien het risico op strooihaarden is behandeling onzes inziens aangewezen, ook als er maar één bloedkweek positief is.910 Veel moeilijker is het probleem van intensive care-patiënten met persisterende koorts, die gekoloniseerd zijn met Candida in de tractus respiratorius, digestivus en urogenitalis. Omdat bloedkweken vaak pas in een laat stadium positief worden, is soms moeilijk onderscheid te maken tussen kolonisatie en invasieve infectie. Recent moleculair-biologisch onderzoek kan laten zien dat de bij bloedkweek geïsoleerde stam identiek is aan de stam waarmee de patiënt al eerder gekoloniseerd was.11 Soms kan het aangewezen zijn empirisch met antifungale therapie te starten, al zijn er geen harde criteria te geven voor het moment waarop deze gestart zou moeten worden.12 Wel is de drempel om antifungale therapie te starten onder deze omstandigheden lager geworden door het ter beschikking komen van minder toxische fungostatica.

Gedissemineerde candidiasis bij granulocytopenische patiënten.

Dit is de ernstigste vorm van Candida-infectie. Koorts, algemene malaise en achteruitgang van de algehele toestand zijn de belangrijkste symptomen. Specifieke kenmerken zoals huidafwijkingen en fundusafwijkingen ontbreken meestal. Soms kan gedissemineerde candidiasis zich met een sepsis of septische shock manifesteren. Bloedkweken zijn vaak laat in de ziekte positief of blijven negatief. Er zijn nog geen betrouwbare serologische tests beschikbaar om de diagnose vroegtijdig te stellen. De sterfte is zeer hoog ondanks antifungale therapie, tenzij herstel van de granulocytopenie optreedt.5 Bij obductie blijken vaak uitgebreide orgaanlokalisaties in hart (endocarditis, myocarditis), hersenen, lever, milt en nieren te bestaan.

Diepe, gelokaliseerde candidiasis.

Hematogeen ontstane diepe gelokaliseerde Candida-infecties zoals osteomyelitis, spondylodiscitis, artritis, endophthalmitis en leverabces komen sporadisch voor.101314 Meestal is de candidemie die geleid heeft tot de strooihaard onopgemerkt gebleven. Daarnaast kunnen diepe, gelokaliseerde infecties ook per continuitatem ontstaan, bijvoorbeeld als opstijgende urineweginfectie, zoals bij patiënten met diabetes mellitus of na een niertransplantatie. In sommige gevallen kan dit leiden tot de formatie van een zogenaamde fungusbal in het pyelum (figuur 2). Slechts zelden leidt Candida tot een geïsoleerde pneumonie. Bij veruit de meeste immuungecompromitteerde patiënten met een longinfiltraat, bij wie Candida uit het sputum wordt gekweekt, zal dit op kolonisatie berusten.

Chronische gedissemineerde candidasis.

Over dit ziektebeeld, dat aanvankelijk ‘hepatosplenale candidiasis’ werd genoemd, is onlangs nog gepubliceerd in dit tijdschrift.15 De nieuwe benaming is nauwkeuriger omdat behalve de lever en de milt ook andere organen, zoals de nieren, aangedaan kunnen zijn.16 Het klassieke klinische beeld bestaat uit een periode van langdurige onbegrepen koorts bij een patiënt met leukemie, waarbij de koorts persisteert na het herstel van de granulocytopenie. Vage buikpijn en een verhoogde alkalische-fosfataseacitiviteit in het bloed moeten dan aan een chronische gedissemineerde candidiasis doen denken. De diagnose wordt gesteld door middel van echografie of computertomografie van de lever en de milt. Puncties laten soms de karakteristieke hyfen zien, maar de kweken zijn meestal negatief. Falen van antifungale therapie interfereert vaak met verdere antileukemische behandeling.

INFECTIES DOOR ASPERGILLUS

Aspergillus-species kunnen op verschillende wijzen leiden tot ziekte bij de mens. Allergische aspergillose is een aandoening waarbij aspergillussporen in de bronchiaalboom leiden tot een type I-allergische reactie of tot het beeld van een extrinsieke alveolitis. Deze aandoeningen worden in principe behandeld met glucocorticosteroïden. In geval van een aspergilloom is er saprofytische groei van Aspergillus in een tevoren bestaande holte in de long. Onlangs werden in dit tijdschrift de epidemiologische, diagnostische en therapeutische aspecten van invasieve aspergillose besproken.17 Wij gaan hier in op de klinische manifestaties.

Aspergillus-infecties ontstaan meestal aërogeen door inhalatie van sporen. De belangrijkste predisponerende factoren voor invasieve infecties door A. fumigatus en andere Aspergillus-species zijn neutropenie en het langdurig gebruik van hoge doses glucocorticosteroïden, met name na beenmergtransplantatie,1819 maar ook na niertransplantatie.20 Aspergillus-infecties treden vaak in clusters op ten tijde van bouwwerkzaamheden.21 Aanvankelijk traden de infecties niet frequent op bij HIV-seropositieve patiënten, maar de laatste jaren worden ze in toenemende mate gerapporteerd. Deze infecties manifesteren zich vooral in het eindstadium van AIDS.22 De belangrijkste invasieve Aspergillus-infecties zijn vermeld in tabel 3.

Rinocerebrale aspergillose.

Chronische sinusitis door Aspergillus kan voorkomen bij immuuncompetente personen, vooral in tropische gebieden waar de blootstelling aan de sporen van de schimmel overvloedig is. Acute sinusitis door Aspergillus komt alleen voor bij immuungecompromitteerde patiënten, meestal ten tijde van ernstige granulocytopenie.23 De belangrijkste symptomen zijn pijn, zwelling rond het oog, retro-orbitale pijn, gevolgd door proptosis, chemosis en oftalmoplegie van het oog. Door vaatafsluiting, trombosevorming en lokale necrose kan per continuitatem uitbreiding plaatsvinden naar de hersenen, met als gevolg verminderd bewustzijn en epileptische insulten. Het klinische beeld is niet te onderscheiden van rinocerebrale mucormycose en verloopt vaak letaal. Bij een ernstig verlopende sinusitis bij een granulocytopenische patiënt dient dus altijd de mogelijkheid van een schimmeiinfectie te worden overwogen. De diagnose kan worden gesteld door computertomografie gericht op de paranasale sinussen en door biopsieën. Intensieve chirurgische therapie en hoge doses amfotericine B zijn de behandeling van keuze als de toestand van de patiënt dit toelaat.

Pulmonale aspergillose.

De belangrijkste klinische verschijnselen zijn hoesten, koorts en hemoptoë ten gevolge van necrotiserende pneumonie.1718 Dit zijn echter late symptomen van de aandoening. Vaker is er alleen sprake van koorts en in eerste instantie geen of geringe afwijkingen op de thoraxfoto. Met behulp van computertomografie kunnen soms bij nog normale thoraxröntgenfoto reeds de voor Aspergillus karakteristieke multinodulaire longhaarden met halo-teken of holtevorming worden gezien. Aspergillus-pneumonieën kunnen echter ook het beeld van een longinfarct of zelfs een diffuus interstitiële pneumonie op de thoraxfoto laten zien. Kweek van Aspergillus uit sputum of bronchoalveolaire vloeistof (BAL) bij een immuungecompromitteerde patiënt is in hoge mate indicatief voor invasieve aspergillose en een absolute indicatie tot behandeling. Een zekere diagnose (door weefselbiopsie) kan meestal niet worden gesteld vanwege stollingsproblemen. Voor serologische diagnostiek gelden dezelfde beperkingen als bij gedissemineerde candidiasis. In de toekomst kan mogelijk gebruik worden gemaakt van moleculair-biologische technieken om Aspergillus-DNA aan te tonen.24

Gedissemineerde aspergillose.

Bij patiënten met een persisterende granulocytopenie kan, meestal vanuit een pulmomale aspergillose, disseminatie van de infectie ontstaan naar andere organen. Strooihaarden kunnen optreden in de huid, hetgeen mogelijkheden tot diagnostiek biedt, het skelet of andere interne organen (lever, milt, nieren, schildklier). De hersenen zijn de meest gevreesde lokalisatie (hematogeen hersenabces), met zeer grote sterfte. Ondanks de vaak uitgebreide gedissemineerde infectie lukt het vrijwel nooit Aspergillus uit bloed of liquor cerebrospinalis te kweken.

Chronische necrotiserende Aspergillus-pneumonie.

Een aantal jaren geleden werd onderkend dat patiënten met chronische longaandoeningen, die glucocorticosteroïden gebruiken, een vorm van invasieve aspergillose kunnen krijgen.25 Deze aandoening werd chronische necrotiserende Aspergillus-pneumonie genoemd (figuur 3). De belangrijkste verschillen met de reeds besproken Aspergillus-pneumonie bij granulocytopenische patiënten zijn dat er een langzaam progressief beloop is en dat slechts zelden disseminatie naar andere organen optreedt. De diagnose wordt gesteld op basis van het klinische beeld, het kweken van Aspergillus uit sputum of BAL en het ontbreken van andere verwekkers van chronische pneumonie zoals anaëroben en mycobacteriën.

CRYPTOKOKKENMENINGITIS

Cryptococcus neoformans is een ubiquitair voorkomende gist, die vooral uit de excreta van vogels kan worden geïsoleerd. Meningitis door C. neoformans wordt bij uitstek gezien bij patiënten met een verminderde T-celimmuniteit (zie tabel 1). In het verleden werd deze infectie vooral gezien bij transplantatiepatiënten, die met glucocorticosteroïden of thymocytenimmunoglobuline werden behandeld; bij een deel van de patiënten konden geen predisponerende factoren worden aangewezen. Tegenwoordig zien wij cryptokokkenmeningitis vooral bij HIV-infectie.2627 Cryptokokkenmeningitis komt in Nederland bij 4-10 van de AIDS-patiënten voor en is een indicatorziekte voor de diagnose AIDS. De infectie komt aërogeen tot stand, maar de primaire pulmonale infectie verloopt vaak asymptomatisch. De meningen en de hersenen vormen een predelictieplaats, evenals de prostaat, van waaruit soms recidieven kunnen ontstaan.

De symptomen kunnen variëren van lichte hoofdpijn tot ernstige klinische meningitis en coma. Soms melden patiënten zich met extraneurale verschijnselen, zoals long- of huidafwijkingen. Persisterende hoofdpijn bij een HIV-seropositieve patiënt is altijd een indicatie voor het verrichten van een lumbale punctie, indien bij computertomografie van de hersenen onvoldoende verklaring voor de klachten wordt gevonden. Onafhankelijk van celgetal, eiwit- en glucoseconcentratie van de liquor cerebrospinalis (die alle drie normaal kunnen zijn bij een patiënt met cryptokokkenmeningitis) dient bij patiënten met AIDS altijd de hoeveelheid cryptokokkenantigeen in liquor te worden bepaald, daar deze bepaling een hoge sensitiviteit en specificiteit heeft. In circa 75 van de gevallen kunnen de cryptokokken direct zichtbaar worden gemaakt met een Oostindische-inktpreparaat. Uiteindelijk dient de diagnose te worden bevestigd door een positieve kweekuitslag.

OVERIGE SYSTEMISCHE OPPORTUNISTISCHE MYCOSEN

Overige opportunistische mycosen worden in de V.S. in toenemende mate gerapporteerd, maar zijn in Nederland (nog) zeer zeldzaam. De belangrijkste zijn infecties door Mucoraceae, Pseudoallescheria boydii, Fusarium en Trichosporon beigelii.2829

Mucormycose is een invasieve schimmelinfectie met als meest voorkomende verwekkers de tot het genus der Mucoraceae behorende species Rhizopus, Rhizomucor, Mucor en Absidia.3031 In vele opzichten lijkt mucormycose op invasieve aspergillose. Mucormycose komt behalve bij granulocytopenische patiënten ook voor bij patiënten met ketoacidotisch ontregelde diabetes mellitus en bij patiënten met een ijzerstapelingsziekte, al dan niet behandeld met desferoxamine. Evenals bij aspergillose is er een rinocerebrale, een pulmonale en een gedissemineerde vorm. Het is voor de therapie belangrijk onderscheid te maken tussen aspergillosis en mucormycosis omdat Mucoraceae altijd resistent zijn tegen azoolderivaten.

Ook Pseudoallescheria boydii kan op aspergillose gelijkende ziektebeelden veroorzaken. Hier is het onderscheid eveneens van het grootste belang omdat de schimmel intrinsiek resistent is tegen amfotericine B.

Zeldzaam kunnen gedissemineerde infecties door Fusarium of Trichosporon beigelii voorkomen. De klinische kenmerken zijn weinig specifiek, de diagnose wordt meestal gesteld op grond van positieve bloedkweken.

EXOTISCHE MYCOSEN

De zogenaamde primair pathogene schimmels zijn in Nederland niet endemisch, maar kunnen wel als importziekten worden gezien. Een goede reisanamnese, zowel voor het recente als voor het verre verleden, is dus van eminent belang.

Histoplasmose wordt veroorzaakt door de dimorfe gist Histoplasma capsulatum en wordt in Nederland nogal eens gezien bij patiënten afkomstig uit Suriname of Indonesië.32 Histoplasmose kan ook worden gezien bij patiënten die door de Verenigde Staten hebben gereisd, vooral in de staten Mississippi en Ohio. De primaire infectie kan asymptomatisch verlopen of zich manifesteren als een pneumonie. Evenals bij tuberculose kan een in de jeugd opgelopen infectie op latere leeftijd ten gevolge van een vermindering van de immuniteit manifest worden. Histoplasmose bij patiënten met AIDS presenteert zich meestal als een gedissemineerde infectie met koorts, algemene malaise, hepatosplenomegalie, huid- en slijmvliesafwijkingen en nodulaire longinfiltraten.33 De diagnose wordt gesteld door middel van bloedkweken of kweken van biopten van aangedane organen. Soms kan een snelle diagnose worden verkregen door direct onderzoek van een beenmergaspiraat, indien hier bij het laboratorium gericht naar gevraagd wordt.

Infecties door Penicillium marneffei zijn endemisch in Zuidoost-Azië, met name Thailand.34 Bij HIV-seropositieve patiënten met koorts, algehele malaise, papulopustuleuze huidafwijkingen, hepatosplenomegalie, anemie en longafwijkingen, die in Zuidoost-Azië hebben gereisd, moet als diagnose P. marneffei-infectie worden overwogen. Meestal zijn de patiënten in een vergevorderd stadium van AIDS en is het aantal CD4-lymfocyten < 100 x 106l. Differentiële diagnostiek van gedissemineerde histoplasmose, cryptokokkose en mycobacteriële infecties is moeilijk op klinische gronden alleen, zodat de reisanamnese hier van het grootste belang is. De diagnose wordt gesteld door kweken van bloed, beenmerg of biopten van aangedane organen.

Coccidioidomycose, endemisch in het zuidwesten van de Verenigde Staten (Arizona, New Mexico en Texas), en blastomycose, endemisch in de noordelijke staten van de Verenigde Staten, worden slechts zeer zelden als importziekten gezien.

Literatuur

  1. Bodey G, Bueltmann B, Duguid W, Gibbs D, Hanak H, HotchiM, et al. Fungal infections in cancer patients: an international autopsysurvey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992;11:99-109.

  2. Wout JW van 't, Woude FJ van der. Fungal infectionsin solid organ transplant recipients. In: Powderly WB, Wout JW van 't,editors. Fluconazole. Carnforth (UK): Marius Press, 1992:82-91.

  3. Kullberg BJ, Wout JW van 't. Behandeling en profylaxevan gegeneraliseerde mycosen. NedTijdschr Geneeskd 1995;139:1436-41.

  4. Denning DW. Epidemiology and pathogenesis of systemicfungal infections in the immunocompromised host review. JAntimicrob Chemother 1991;28 Suppl B:1-16.

  5. Bodey GP. Candidiasis in cancer patients. Am J Med1984;77:13-9.

  6. Fraser VJ, Jones M, Dunkel J, Storfer S, Medoff G, DunaganWC. Candidemia in a tertiairy care hospital: epidemiology, risk factors, andpredictors of mortality review. Clin Infect Dis 1992;15:414-21.

  7. Guiot HFI, Fibbe WE, Wout JW van 't. Risk factors forfungal infection in patients with malignant hematological disorders:implications for empirical therapy and prophylaxis. Clin Infect Dis 1994;18:525-32.

  8. Klein RS, Harris CA, Small CB, Moll B, Lesser M, FriedlandGH. Oral candidiasis in high-risk patients as the initial manifestation ofthe acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1984;311:354-8.

  9. Edwards JE jr, Filler SG. Current strategies for treatinginvasive candidiasis: emphasis on infections in nonneutropenic patientsreview. Clin Infect Dis 1992;14 Suppl 1:S106-13.

  10. Brooks RG. Prospective study of Candida endophthalmitisin hospitalized patients with candidemia. Arch Intern Med1989;149:2226-8.

  11. Voss A, Hollis RJ, Pfaller MA, Wenzel RP, Doebbeling BN.Investigation of the sequence of colonization and candidemia innonneutropenic patients. J Clin Microbiol 1994;32:975-80.

  12. British Society for Antimicrobial Chemotherapy WorkingParty. Management of deep Candida infection in surgical and intensive careunit patients. Intensive Care Med 1994;20:522-8.

  13. Rubinstein E, Noriega ER, Simberkoff MS, Holzman R, RahalJJ jr. Fungal endocarditis: analysis of 24 cases and review of theliterature. Medicine (Baltimore) 1975;54:331-4.

  14. Lipton SA, Hickey WF, Morris JH, Loscalzo J. Candidalinfection in the central nervous system. Am J Med 1984;76:101-8.

  15. Zweegman S, Sibinga L, Huijgens PC. Hepatosplenalecandidiasis bij patiënten behandeld wegens hemato-oncologischeaandoeningen. Ned Tijdschr Geneeskd1994;138:35-8.

  16. Thaler M, Pastakia B, Shawker TH, O'Leary T, PizzoPA. Hepatic candidiasis in cancer patients: the evolving picture of thesyndrome review. Ann Intern Med 1988;18:88-100.

  17. Verweij PE, Pauw BE de, Hoogkamp-Korstanje JAA, KullbergBJ, Meis JFGM. Invasieve aspergillose: epidemiologie, diagnose en therapie.Ned Tijdschr Geneeskd1994;138:752-7.

  18. Aisner J, Schimpff SC, Bennett JE, Young VM, Wiernik PH.Aspergillus infections in cancer patients. Association with fireproofingmaterials in a new hospital. JAMA 1976;235:411-2.

  19. Young RC, Bennett JE, Vogel CL, Carbone PP, DeVita VT.Aspergillosis. The spectrum of disease in 98 patients review.Medicine (Baltimore) 1970;49:147-73.

  20. Gustafson TL, Schaffner W, Lavely GB, Stratton CW,Johnson HK, Hutcheson RH jr. Invasive aspergillosis in renal transplantrecipients: correlation with corticosteroid therapy. J Infect Dis 1983;148:230-8.

  21. Muytjens HL, Soethout I, Hermans BPF, Hoogkamp-KorstanjeJAA. Invasieve aspergillose bij opgenomen patiënten door aërogenebesmetting bij bouwwerkzaamheden. NedTijdschr Geneeskd 1994; 138:758-61.

  22. Denning DW, Follansbee SE, Scolaro M, Norris S, EdelsteinH, Stevens DA. Pulmonary aspergillosis in the acquired immunodeficiencysyndrome. N Engl J Med 1991;324:654-62.

  23. Viollier AF, Peterson DE, Jongh CA de, Newman KA, GrayWC, Sutherland JC, et al. Aspergillus sinusitis in cancer patients. Cancer1986;58:366-71.

  24. Verwey PE, Meis JFGM, Hurk P van der, et al. Polymerasechain reaction as a diagnostic tool for invasive aspergillosis: evaluation inbronchoalveolar lavage fluid from low risk patients. Serodiagnosis Immunother(ter perse).

  25. Binder RE, Faling JL, Pugatch RD, Mahasaen C, Snider GL.Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis: a discrete clinical entityreview. Medicine (Baltimore) 1982;61:109-24.

  26. Chuck SL, Sande MA. Infections with Cryptococcusneoformans in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1989;321:794-9.

  27. Zuger A, Louie E, Holzman RS, Simberkoff MS, Rahal JJ.Cryptococcal disease in patients with the acquired immunodeficiency syndrome.Diagnostic features and outcome of treatment. Ann Intern Med1986;104:234-40.

  28. Denning DW. Evolving etiology of fungal infection in the1990s. Infect Dis Clin Pract 1994;3 Suppl 2:S50-5.

  29. Vartivarian SE, Anaissie EJ, Bodey GP. Emerging fungalpathogens in immunocompromised patients: classification, diagnosis, andmanagement review. Clin Infect Dis 1993;17 Suppl2:S487-91.

  30. Parfrey NA. Improved diagnosis and prognosis ofmucormycosis. A clinicopathologic study of 33 cases. Medicine (Baltimore)1986;65: 113-23.

  31. Barge RMY, Buiting AGM, Thompson J, Wout JW van 't.Een patiënt met chronische mucormycosis.Ned Tijdschr Geneeskd 1992;136:2135-8.

  32. Joore JCA, Marcelis JH, Sie-Go DMDS, Borleffs JCC,Hoepelman IM. Histoplasma capsulatum-infectie, een voor Nederland ongewonemanifestatie van de ziekte AIDS. NedTijdschr Geneeskd 1990;134:1908-10.

  33. Heyligenberg R, Kuijper EJ, Danner SA. Gegeneraliseerdehistoplasmose bij 3 patiënten met een HIV-infectie.Ned Tijdschr Geneeskd1990;134:1793-6.

  34. Supparatpinyo K, Khamwan C, Baosoung V, Nelson KE,Sirisanthana T. Disseminated Penicillium marneffei infection in southeastAsia. Lancet 1994:344:110-3.