Nieuwe ontwikkelingen in de antifungale therapie: fluconazol, itraconazol, voriconazol, caspofungine

J.W. van 't Wout
E.J. Kuijper
P.E. Verweij
B.J. Kullberg
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:1679-84
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Het azolpreparaat voriconazol en de echinocandine caspofungine zijn recent geregistreerd voor de behandeling van invasieve mycosen.

- Fluconazol is nog steeds het middel van keuze bij candidemie, tenzij er sprake is van een infectie met één van de fluconazolresistente stammen, zoals Candida krusei en sommige stammen van Candida glabrata. In die gevallen is caspofungine een logisch alternatief, evenals bij patiënten die geen azolen verdragen in verband met bijwerkingen of interacties.

- Voriconazol is het middel van keuze bij ernstige invasieve Aspergillus-infecties.

- Voor lichte of chronisch verlopende Aspergillus-infecties is itraconazol een goed alternatief.

- De rol van conventionele amfotericine B lijkt langzamerhand uitgespeeld.

- Gezien de hoge kosten van de aan lipiden gekoppelde vormen van amfotericine B zullen deze middelen veelal gereserveerd worden voor die patiënten die noch conventionele amfotericine, noch één van de nieuwere middelen kunnen verdragen en voor de behandeling van zygomycose.

Zie ook het artikel op bl. 1665.

Invasieve schimmelinfecties vormen een aanzienlijk probleem bij de immuungecompromitteerde patiënt. De belangrijkste verwekkers zijn Candida albicans en andere Candida-species, Aspergillus-species en in mindere mate Cryptococcus neoformans en de verwekkers van zygomycose, voorheen ‘mucormycose’ genoemd. De behandeling van invasieve schimmelinfecties vond van oudsher plaats met amfotericine B. In de jaren tachtig van de vorige eeuw kwamen de azoolderivaten fluconazol en itraconazol ter beschikking en later ook enkele aan lipiden gekoppelde vormen van amfotericine B. Voor de farmacokinetische eigenschappen en klinische toepassing van deze middelen verwijzen wij naar een eerder artikel.1

In dit artikel willen wij de indicatiestelling van deze middelen actualiseren en de aandacht vestigen op twee onlangs geregistreerde antimycotica: voriconazol en caspofungine (tabel 1 en 2). In de meeste studies is, ook met de nieuwere middelen, het succespercentage van de behandeling niet hoger dan 60-70. De belangrijkste oorzaak hiervan is dat invasieve mycosen vaak optreden bij immuungecompromitteerde patiënten en patiënten met complexe pathologische beelden, bijvoorbeeld patiënten op de Intensive Care.

fluconazol

Fluconazol mag nog steeds beschouwd worden als het middel van keuze bij Candida-infecties. Uit meerdere, grote, gerandomiseerde onderzoeken is gebleken dat intraveneus toegediend fluconazol 400 mg dd even effectief is als amfotericine B 0,5-0,6 mg/kg/dag bij de behandeling van candidemie bij de niet-granulocytopenische patiënt.2-4 In alle studies had fluconazol aanzienlijk minder bijwerkingen dan amfotericine B. Hoewel het bewijs van equivalentie van fluconazol en amfotericine B minder overtuigend is bij de granulocytopenische patiënt,4 zijn wij van mening dat fluconazol goed gebruikt kan worden voor deze indicatie. In een recent gepubliceerde richtlijn van de Infectious Diseases Society of America wordt als primaire behandeling voor gedissemineerde candidiasis bij de granulocytopenische patiënt echter amfotericine B geadviseerd.5 Deze keus is vooral gebaseerd op het vóórkomen van fluconazolresistente Candida-stammen.5

Eén van de beperkingen bij de toepassing van fluconazol is het vóórkomen van primaire resistentie bij Candida krusei en Candida glabrata. C. krusei is altijd volledig resistent en mag dus niet met fluconazol behandeld worden, terwijl C. glabrata, afhankelijk van de minimale remmende concentratie (MRC), soms nog wel met hogere doseringen kan worden behandeld.5 Candida tropicalis en Candida parapsilosis zijn in het algemeen gevoelig en kunnen goed met fluconazol worden behandeld.

Een recente studie toont aan dat de combinatie van amfotericine B en fluconazol effectiever is dan fluconazolmonotherapie bij niet-granulocytopenische patiënten met candidemie.18 Toch zijn wij van mening dat deze ene studie onvoldoende bewijs geeft om alle patiënten standaard met de combinatie te behandelen. Een andere recente studie suggereerde een positief effect van fluconazol bij patiënten met septische shock op de Intensive Care.19 Aangezien er bij deze patiënten geen sprake was van aangetoonde Candida-infecties, de groepen relatief klein zijn en de manier waarop het effect totstandkwam volstrekt onduidelijk was, kunnen wij deze indicatie voor fluconazol evenmin onderschrijven.

Fluconazol is wel het middel van keuze bij de onderhoudsbehandeling van patiënten met cryptokokkenmeningitis en aids.15 Volgens de bestaande richtlijnen dient de inductiebehandeling dan plaats te vinden met de combinatie amfotericine B en flucytosine.16

itraconazol

Itraconazol was het eerste orale antimycoticum dat werd geregistreerd voor de behandeling van Aspergillus-infecties. De resorptie van itraconazol uit capsules is onbetrouwbaar, zeker wanneer er sprake is van darmbeschadiging door cytostatica. Itraconazol in een orale oplossing is een oplossing van itraconazol 10 mg/ml in cyclodextrine. De resorptie van itraconazol in deze formulering is aanzienlijk beter dan die van itraconazol in capsules. Een nadeel van itraconazoldrank is dat een aanzienlijk percentage van de patiënten diarree krijgt. Itraconazoldrank wordt het best geresorbeerd op de nuchtere maag, terwijl de capsules beter worden geresorbeerd met een maaltijd. Itraconazol in cyclodextrine is inmiddels ook in intraveneuze vorm beschikbaar. Omdat cyclodextrine renaal wordt geklaard, mag dit preparaat niet worden toegediend aan patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie.

Er zijn geen vergelijkende trials met voldoende onderscheidingsvermogen (‘power’) die de relatieve effectiviteit van itraconazol en amfotericine B hebben onderzocht bij bewezen invasieve Aspergillus-infecties. Wel is er een vergelijkend onderzoek tussen itraconazol en amfotericine B bij patiënten met koorts bij granulocytopenie, waarbij geen verschil in effectiviteit tussen beide middelen werd aangetoond.20 In een retrospectief onderzoek bij 125 patiënten met bewezen of waarschijnlijke Aspergillus-infecties werd een hoog percentage (63) reacties op itraconazol gevonden; 16 van de patiënten was stabiel, terwijl 21 verslechterde.21 Vergelijkbare resultaten werden gevonden met een sequentiële intraveneuze en orale behandeling met itraconazol.9

Uit alle studies blijkt dat itraconazol aanzienlijk minder bijwerkingen heeft dan amfotericine B. Voor de chronischer vormen van aspergillose lijkt itraconazol dus uit toxiciteitsoverwegingen te prefereren boven amfotericine B.10 Uit profylaxestudies met itraconazol is gebleken dat doorbraakinfecties vooral voorkwamen bij patiënten met serumconcentraties onder de 0,5 mg/l. Voor therapeutische doeleinden moeten de concentraties hier in ieder geval boven liggen en bij voorkeur waarschijnlijk boven de 1 mg/l. In een recent gepubliceerde gerandomiseerde studie bij patiënten met chronisch granulomateuze ziekte lijkt profylaxe met itraconazol effectief om Aspergillus-infecties te voorkomen.11 Itraconazol heeft eveneens een gunstig effect als additivum bij allergische bronchopulmonale aspergillose.22

aan lipiden gekoppelde vormen van amfotericine b

Vanwege de toxiciteit en relatieve ineffectiviteit van amfotericine B als desoxycholaat is destijds een aantal aan lipiden gekoppelde vormen van amfotericine B ontwikkeld. In de afgelopen jaren zijn er klinische studies verschenen met deze preparaten.8 14 Inmiddels zijn 3 van deze preparaten beschikbaar, namelijk liposomale amfotericine B, amfotericine-B-lipidecomplex en amfotericine B als colloïdale dispersie; deze laatste formulering is niet in Nederland geregistreerd. Het veronderstelde voordeel van deze preparaten is dat door de lagere nefrotoxiciteit hogere en daarmee effectievere doseringen kunnen worden gegeven. Het bewijs dat deze preparaten ook inderdaad effectiever zijn dan conventionele amfotericine B is onvoldoende aangetoond voor bewezen infecties. Kortheidshalve verwijzen wij daarvoor naar het artikel van Oude Lashof en Kullberg elders in dit nummer.17

voriconazol

Spectrum

Voriconazol is afgeleid van fluconazol, waarbij door toevoeging van een fluorpyrimidinegroep er een hogere affiniteit is voor het enzym 14-?-steroldemethylase, verantwoordelijk voor de omzetting van lanosterol naar ergosterol, zodat niet alleen gisten, maar ook een aantal filamenteuze schimmels wordt geremd. Voriconazol is daardoor een breedspectrumazoolderivaat. Voriconazol is in vitro fungicide ten opzichte van Aspergillus-species, inclusief soorten die slechts matig gevoelig zijn voor amfotericine B, zoals Aspergillus terreus en Aspergillus flavus, en fungistatisch tegen andere filamenteuze schimmels, als Fusarium-species en Scedosporium-species.23 Tegen gisten als Candida en C. neoformans is voriconazol in vitro eveneens fungistatisch. Voriconazol is in het algemeen niet effectief tegen zygomyceten.

Farmacokinetiek

De farmacokinetiek van voriconazol wordt gekenmerkt door snelle resorptie na orale toediening – de maximale plasmaspiegel (Cmax) wordt binnen 2 h bereikt – goede biologische beschikbaarheid (96) en non-lineaire eliminatie, waardoor de Cmax en het oppervlak onder de concentratie-tijdcurve (AUC) niet evenredig toenemen bij verhoging van de dosering. Het verdelingsvolume van voriconazol is ongeveer 4,6 l/kg en de eiwitbinding 58. De halfwaardetijd bedraagt 6-9 h, waardoor 2 maal per dag doseren mogelijk is. Voriconazol kan intraveneus worden toegediend met een oplaaddosis van 6 mg/kg 2 dd op dag 1 gevolgd door 4 mg/kg 2 dd. De orale dosis voor volwassenen bedraagt 200 mg 2 dd.23 Er bestaat een aanzienlijke variatie in individuele plasmaconcentraties van voriconazol, waarschijnlijk te herleiden tot genetisch polymorfisme van het CYP2C19-enzym.24 Desondanks wordt niet geadviseerd om serumconcentraties te bepalen, omdat er vooralsnog geen correlatie lijkt te bestaan tussen individuele concentraties en de uitkomst van de behandeling. De serumconcentraties van voriconazol worden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van omeprazol.25

Klinische studies

Met de bestaande antifungale middelen wordt bij de behandeling van invasieve aspergillose bij immuungecompromitteerde patiënten in ongeblindeerde studies slechts een succespercentage van 40-50 bereikt.10 Voor bepaalde subgroepen, zoals beenmergtransplantatiepatiënten en patiënten met cerebrale aspergillose, is het resultaat zelfs nog slechter. In een grote, vergelijkende, gerandomiseerde studie tussen voriconazol en liposomale amfotericine B 3 mg/kg/dag bij patiënten met koorts tijdens neutropenie traden minder doorbraakinfecties met Aspergillus en Candida op bij patiënten die empirisch met voriconazol waren behandeld (1,9 versus 5; p = 0,02).26 Het overtuigendste bewijs komt echter uit een gerandomiseerde multicentrische studie naar de effectiviteit van voriconazol (7 dagen intraveneus, gevolgd door orale therapie) ten opzichte van conventionele amfotericine B 1-1,5 mg/kg/dag bij patiënten met bewezen of waarschijnlijke aspergillose.12 Van de initieel 392 gerandomiseerde patiënten vielen er 13 af door verkeerde randomisatie en 102 vanwege het niet voldoen aan de zeer strikt geformuleerde diagnostische criteria voor invasieve aspergillose. Uiteindelijk betrof de evaluatie 144 patiënten behandeld met voriconazol en 133 met amfotericine B. Afgemeten aan de sterfte (29 versus 42) en het succes van de behandeling na 12 weken (53 versus 32) is voriconazol significant effectiever dan conventionele amfotericine B. Ook uit subgroepanalysen (bewezen versus waarschijnlijke infecties, pulmonale versus extrapulmonale infecties, granulocytopenische versus niet-granulocytopenische patiënten) blijkt de superioriteit van voriconazol.

Voriconazol is het enige middel waarvan effectiviteit is aangetoond bij cerebrale aspergillose. Daarnaast zijn er incidentele publicaties die effectiviteit van voriconazol suggereren tegen moeilijk behandelbare schimmels als Scedosporium (teleomorfe fase: Pseudallescheria) en Fusarium. In een grote vergelijkende studie bij patiënten met candidemie en gedissemineerde candidiasis was voriconazol even effectief als een strategie van amfotericine B gevolgd door fluconazol.6 Behandeling met voriconazol was ook even effectief als amfotericine B tegen fluconazolresistente stammen en ging met minder bijwerkingen gepaard.

Interacties

Door de intensieve metabolisering van voriconazol door het cytochroom-P450-systeem, met name door CYP2C9 en CYP2C19, zijn er interacties tussen voriconazol en vele andere middelen, zoals ciclosporine.24 Gevaarlijke interacties, leidend tot verhoogde concentraties en ernstige bijwerkingen van gelijktijdig gegeven medicatie, zijn beschreven of te verwachten met middelen als astemizol, barbituraten, carbamazepine, cisapride, coumarinederivaten, fenytoïne, kinidine, sirolimus en terfenadine. De concentratie van voriconazol zelf daalt bij gelijktijdige toediening van rifampicine of rifabutine. Ook bestaat er een interactie met HIV-proteaseremmers en niet-nucleoside-‘reverse’-transcriptaseremmers. Soortgelijke reacties treden overigens ook op bij gebruik van itraconazol.27

Bijwerkingen

De belangrijkste bijwerkingen van voriconazol zijn stoornissen in de visuele perceptie, zoals wazig zien, fotofobie of veranderingen in het kleuren zien. In de klinische trials traden deze bij 30 van de patiënten op.12 26 Deze stoornissen zijn onverklaard. Uit follow-upstudies is gebleken dat deze verschijnselen van voorbijgaande aard zijn en niet leiden tot blijvende stoornissen.28 29 Leverfunctiestoornissen in de vorm van > 3 maal verhoging van serumenzymactiviteiten van alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferae (ASAT) treden op bij ongeveer 10 van de patiënten in de vergelijkende trials, niet vaker dan bij toepassing van conventionele of liposomale amfotericine B. Lichte huidreacties worden gemeld door 6 van de patiënten. Er is geen belangrijke nefrotoxiciteit of infusiegerelateerde toxiciteit.

caspofungine

Caspofungine behoort samen met micafungine en anidulafungine tot de echinocandinen.30 In tegenstelling tot de azolen en amfotericine B, die inwerken op de fungale celmembraan, remmen echinocandinen de ?-D-glucaansynthese in de celwand van gisten en schimmels. Caspofungine heeft vooral een rol bij de behandeling van candidemie en mogelijk als tweedefasetherapeuticum bij Aspergillus-infecties.

Spectrum

Caspofungine is in vitro fungicide tegen C. albicans en andere Candida-species.31 Caspofungine is ook actief tegen fluconazolresistente Candida-species. C. parapsilosis en Candida guilliermondii zijn minder gevoelig dan de andere Candida-soorten, maar de betekenis hiervan is nog niet geheel duidelijk. Het effect op Aspergillus lijkt fungistatisch. De echinocandinen zijn niet werkzaam tegen C. neoformans, Fusarium-soorten en de meeste zygomyceten.31

Farmacokinetiek

Echinocandinen worden slecht geresorbeerd en kunnen derhalve uitsluitend intraveneus worden toegediend. Caspofungine heeft een hoge eiwitbinding van 96. De halfwaardetijd is 9-11 h, zodat een dosering 1 dd volstaat.32 Het verdelingsvolume is ongeveer 10 l/kg, de eiwitbinding 97. Het middel wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd in de lever, zodat aanpassing aan de nierfunctie niet nodig is. De concentraties in liquor cerebrospinalis en urine zijn laag. De aanbevolen dosis is 50 mg/dag, na een oplaaddosis van 70 mg.32

Klinische studies

Caspofungine is effectief bij de behandeling van Candida-oesofagitis.33 In een gerandomiseerd, dubbelblind, multicentrisch onderzoek bij 239 patiënten met candidemie en andere vormen van invasieve candidiasis bleek caspofungine 50 mg/dag even effectief als, maar aanzienlijk veiliger dan amfotericine B 0,6-1 mg/kg/dag.7 In deze studie was er een hoog percentage (55) infecties met Candida-soorten anders dan C. albicans. Er zijn op dit moment geen gepubliceerde vergelijkende studies tussen fluconazol en caspofungine bij de behandeling van candidemie.

Hoewel caspofungine is geregistreerd voor de behandeling van Aspergillus-infecties die niet reageren op therapie met amfotericine B, zijn er geen gerandomiseerde studies die dit ondersteunen. In een kleine ongeblindeerde, nog niet gepubliceerde studie bedroeg de respons onder deze omstandigheden 46 voor pulmonale aspergillose en 20 voor gedissemineerde aspergillose.13 In vergelijking met de zorgvuldig gedocumenteerde historische controlegroep13 lijkt dit succespercentage veelbelovend. Dit zal echter nog bevestigd moeten worden in een gerandomiseerd onderzoek.

Interacties en bijwerkingen

Caspofungine wordt niet via het P450-systeem gemetaboliseerd en derhalve zijn interacties met andere geneesmiddelen een veel minder groot probleem dan bij de azolen. De concentratie van tacrolimus wordt verlaagd bij gelijktijdige toediening van caspofungine; gelijktijdige toediening van caspofungine en ciclosporine leidt tot verhoging van de concentraties van caspofungine.34 Wanneer caspofungine tegelijkertijd wordt toegediend met rifampicine, leidt dit tot een afname van de caspofunginespiegels met 30; geadviseerd wordt om in die gevallen de oplaaddosis van 70 mg te continueren.35 Een dergelijke dosisverhoging zou ook te overwegen zijn bij gelijktijdige toediening van caspofungine met efavirenz, nevirapine, fenytoïne, dexamethason of carbamazepine.35

De toxiciteit is niet alleen bij vrijwilligers, maar ook in de klinische studies opvallend laag.7 13 27 In de vergelijkende studie bedroeg bij de met caspofungine behandelde patiënten het percentage infusiegerelateerde toxiciteit 0,9 en het percentage nefrotoxiciteit 8,4; de vergelijkende getallen voor amfotericine B waren respectievelijk 32 en 25.7

gevoeligheidsbepalingen van antifungale middelen in vitro

Met de introductie van nieuwe antifungale middelen hebben gevoeligheidsbepalingen voor gisten de afgelopen jaren een belangrijkere plaats gekregen in het laboratorium en de kliniek.36 Anders dan bij bacteriën worden er bij de MRC van gisten voor azoolderivaten 3 categorieën onderscheiden: gisten zijn ‘gevoelig’, ‘resistent’ of ‘gevoelig voor hoge doseringen’ (‘susceptible dose-dependent’), dit laatste indien infecties door gisten van deze categorie succesvol behandeld kunnen worden met een hogere dosering.

De in vitro gemeten MRC van azolen voor gisten heeft een goede voorspellende waarde voor de effectiviteit in vivo. Helaas is de MRC in andere situaties niet altijd een betrouwbare parameter.37 Behalve met de in-vitrogevoeligheidsbepaling is het bij de keuze van een antifungale therapie dan ook van groot belang rekening te houden met de aard en de ernst van de infectie, gastheerfactoren en vooral de exacte determinatie tot op speciesniveau van de geïsoleerde verwekker.

conclusies

Met het huidige arsenaal aan antifungale middelen heeft de clinicus een ruimere keus voor de behandeling van invasieve mycosen dan enkele jaren geleden (zie tabel 1). Vooropgesteld moet worden dat deze infecties veelal optreden bij patiënten met een ernstig gestoorde immuniteit en dat de uitkomst in hoge mate zal afhangen van het herstel hiervan. Van de beschikbare middelen lijkt fluconazol nog steeds het middel van keuze bij candidemie, tenzij er sprake is van een infectie met één van de fluconazolresistente stammen, zoals C. krusei en sommige stammen van C. glabrata. In die gevallen lijkt caspofungine een logisch alternatief, evenals bij patiënten die geen azolen verdragen in verband met bijwerkingen of interacties, of bij wie de eerste behandeling met fluconazol heeft gefaald. Voriconazol kan dan eventueel worden gebruikt als orale nabehandeling.

Bij de behandeling van Aspergillus-infecties lijkt de rol van caspofungine vooralsnog beperkt. Op grond van een indrukwekkende trial is voriconazol het middel van keuze bij invasieve Aspergillus-infecties bij hemato-oncologische en andere immuungecompromitteerde patiënten.12 Chronische Aspergillus-infecties bij patiënten met chronische longziekten of chronisch granulomateuze ziekte kunnen onzes inziens uitstekend met itraconazol, intraveneus of als drank, worden behandeld. In dit verband zij opgemerkt dat voriconazol superieur is aan amfotericine B, maar dat voriconazol en itraconazol niet direct met elkaar zijn vergeleken.

De rol van conventionele amfotericine B lijkt langzamerhand uitgespeeld, behalve bij de initiële behandeling van cryptokokkenmeningitis.17 Van de aan lipiden gekoppelde preparaten van amfotericine B heeft liposomale amfotericine B duidelijk het beste profiel qua bijwerkingen en werkzaamheid in klinische studies. Mede gezien de hoge kosten dienen deze middelen bij de behandeling van invasieve candidiasis en aspergillose gereserveerd te worden voor die patiënten die noch conventionele amfotericine, noch één van de nieuwere middelen kunnen verdragen.17 Een uitzondering bestaat bij infecties door zygomyceten, waarbij liposomale amfotericine B wellicht de eerste keus moet zijn. Bovenstaande beleidsstrategieën zullen in elke instelling moeten worden afgewogen tegen de frequentie van voorkomen van invasieve mycosen en de daarmee samenhangende kostenaspecten (zie tabel 2).

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Wout JW van 't, Kullberg BJ, Meis JFGM, Reiss P.Schimmelinfecties bij patiënten met een gestoorde afweer.Ned Tijdschr Geneeskd1995;139:1430-6.

  2. Rex JH, Bennett JE, Sugar AM, Pappas PG, Horst CM van der,Edwards JE, et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericinB for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. N Engl JMed 1994;331:1325-30.

  3. Phillips P, Shafran S, Garber G, Rotstein C, Smaill F,Fong I, et al. Multicenter randomized trial of fluconazole versusamphotericin B for treatment of candidemia in non-neutropenic patients.Canadian Candidemia Study Group. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997;16:337-45.

  4. Anaissie EJ, Darouiche RO, Abi-Said D, Uzun O, Mera J,Gentry LO, et al. Management of invasive candidal infections: results of aprospective, randomized, multicenter study of fluconazole versus amphotericinB and review of the literature. Clin Infect Dis 1996; 23:964-72.

  5. Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, Filler SG, Dismukes WE, WalshTJ, et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004;38:161-89.

  6. Kullberg BJ, Pappas P, Ruhnke M, Viscoli C, Rex JH,Schlamm H, et al. Voriconazole compared to a strategy of amphotericin Bfollowed by fluconazole for treatment of candidemia in non-neutropenicpatients. Clin Microb Infect 2004;10(Suppl 3):s41.

  7. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, Colombo AL,Thompson-Moya L, Smietana J, et al. Comparison of caspofungin andamphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med2002;347:2020-9.

  8. Wong-Beringer A, Jacobs RA, Guglielmo BJ. Lipidformulations of amphotericin B: clinical efficacy and toxicities. Clin InfectDis 1998;27:603-18.

  9. Caillot D, Bassaris H, McGeer A, Arthur C, Prentice HG,Seifert W, et al. Intravenous itraconazole followed by oral itraconazole inthe treatment of invasive pulmonary aspergillosis in patients withhematologic malignancies, chronic granulomatous disease, or AIDS. Clin InfectDis 2001;33:e83-90.

  10. Stevens DA, Kan VL, Judson MA, Morrison VA, Dummer S,Denning DW, et al. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus.Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis2000;30:696-709.

  11. Gallin JI, Alling DW, Malech HL, Wesley R, Koziol D,Marciano B, et al. Itraconazole to prevent fungal infections in chronicgranulomatous disease. N Engl J Med 2003;348:2416-22.

  12. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, Bennett JE, GreeneRE, Oestmann JW, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primarytherapy of invasive aspergillosis. Invasive Fungal Infections Group of theEuropean Organisation for Research and Treatment of Cancer and the GlobalAspergillus Study Group. N Engl J Med 2002;347:408-15.

  13. Maertens J, Boogaerts M. Caspofungin in the treatment ofcandidosis and aspergillosis. Int J Infect Dis 2003;7:94-101.

  14. Leenders ACAP, Daenen S, Jansen RLH, HopWC, Lowenberg B,Wijermans PW, et al. Liposomal amphotericin B compared with amphotericin Bdeoxycholate in the treatment of documented and suspectedneutropenia-associated invasive fungal infections. Br J Haematol1998;103:205-12.

  15. Saag MS, Cloud GA, Graybill JR, Sobel JD, Tuazon CU,Johnson PC, et al. A comparison of itraconazole versus fluconazole asmaintenance therapy for AIDS-associated cryptococcal meningitis. NationalInstitute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Clin InfectDis 1999;28:291-6.

  16. Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, Pappas PG, Perfect JR,Powderly WG, et al. Practice guidelines for the management of cryptococcaldisease. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis2000;30:710-8.

  17. Oude Lashof AML, Kullberg BJ. Amfotericine B: het eindevan een tijdperk. Ned TijdschrGeneeskd 2004;148:1665-8.

  18. Rex JH, Pappas PG, Karchmer AW, Sobel J, Edwards JE,Hadley S, et al. A randomized and blinded multicenter trial of high-dosefluconazole plus placebo versus fluconazole plus amphotericin B as therapyfor candidemia and its consequences in non-neutropenic subjects. Clin InfectDis 2003;36:1221-8.

  19. Jacobs S, Price Evans DA, Tariq M, Al Omar NF.Fluconazole improves survival in septic shock: a randomized double-blindprospective study. Crit Care Med 2003;31:1938-46.

  20. Boogaerts M, Winston DJ, Bow EJ, Garber G, Reboli AC,Schwarer AP, et al. Intravenous and oral itraconazole versus intravenousamphotericin B deoxycholate as empirical antifungal therapy for persistentfever in neutropenic patients with cancer who are receiving broad-spectrumantibacterial therapy. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med2001;135:412-22.

  21. Stevens DA, Lee JY. Analysis of compassionate useitraconazole therapy for invasive aspergillosis by the NIAID Mycoses StudyGroup criteria. Arch Intern Med 1997;157:1857-62.

  22. Stevens DA, Schwartz HJ, Lee JY, Moskovitz BL, Jerome DC,Catanzaro A, et al. A randomized trial of itraconazole in allergicbronchopulmonary aspergillosis. N Engl J Med 2000;342:756-62.

  23. Hoffman HL, Rathbun RC. Review of the safety and efficacyof voriconazole. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:409-29.

  24. Goldstein JA. Clinical relevance of genetic polymorphismsin the human CYP2C subfamily. Br J Clin Pharmacol 2001;52:349-55.

  25. Wood N, Tan K, Purkins L, Layton G, Hamlin J, KleinermansD, et al. Effect of omeprazole on the steady-state pharmacokinetics ofvoriconazole. Br J Clin Pharmacol 2003;56 Suppl 1:56-61.

  26. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, Lazarus HM, Petersen F,Raffalli J, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B forempirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistentfever. N Engl J Med 2002;346:225-34.

  27. Baede-van Dijk PA, Graeff PA de, Lekkerkerker JFF. De rolvan cytochroom-P450-enzymen bij geneesmiddeleninteracties.Ned Tijdschr Geneeskd1999;143:2607-11.

  28. Denning DW, Ribaud P, Milpied N, Caillot D, Herbrecht R,Thiel E, et al. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acuteinvasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002;34:563-71.

  29. Hua G, Pennesi M, Shah K, Qiao X, Hariprasad SM, MielerWF, et al. Safety of intravitreal voriconazole: electroretinographic andhistopathologic studies. Trans Am Ophthalmol Soc 2003;101:183-9.

  30. Denning DW. Echinocandins: a new class of antifungal. JAntimicrob Chemother 2002;49:889-91.

  31. Espinel-Ingroff A. Comparison of in vitro activities ofthe new triazole SCH56592 and the echinocandins MK-0991 (L-743,872) andLY303366 against opportunistic filamentous and dimorphic fungi and yeasts. JClin Microbiol 1998;36:2950-6.

  32. Stone JA, Holland SD, Wickersham PJ, Sterrett A, SchwartzM, Bonfiglio C, et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics ofcaspofungin in healthy men. Antimicrob Agents Chemother2002;46:739-45.

  33. Arathoon EG, Gotuzzo E, Noriega LM, Berman RS, Nubile MJ,Sable CA. Randomized, double-blind, multicenter study of caspofungin versusamphotericin B for treatment of oropharyngeal and esophageal candidiases.Antimicrob Agents Chemother 2002;46:451-7.

  34. Denning DW. Echinocandin antifungal drugs. Lancet2003;362:1142-51.

  35. Deresinski SC, Stevens DA. Caspofungin. Clin Infect Dis2003;36:1445-57.

  36. Rex JH, Pfaller MA. Has antifungal susceptibility testingcome of age? Clin Infect Dis 2002;35:982-9.

  37. Klepser ME, Wolfe EJ, Jones RN, Nightingale CH, PfallerMA. Antifungal pharmacodynamic characteristics of fluconazole andamphotericin B tested against Candida albicans. Antimicrob Agents Chemother1997;41:1392-5.

Auteursinformatie

Leids Universitair Medisch Centrum, Leids Centrum voor Infectieziekten, Gebouw 1, C5P, Postbus 9600, 2300 RC Leiden.

Afd. Infectieziekten: hr.dr.J.W.van ’t Wout, internist-infectioloog.

Afd. Medische Microbiologie: hr.dr.E.J.Kuijper, arts-microbioloog.

Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmeegs Universitair Centrum voor Infectieziekten, Nijmegen.

Afd. Medische Microbiologie: hr.prof.dr.P.E.Verweij, arts-microbioloog.

Afd. Algemeen Interne Geneeskunde: hr.prof.dr.B.J.Kullberg, internist-infectioloog.

Contact hr.dr.J.W.van 't Wout (jwvantwout@planet.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties

J.H.
Rommes

Apeldoorn, oktober 2004,

Op intensivecareafdelingen neemt de incidentie van gistinfecties snel toe, terwijl Aspergillus-infecties bij de niet-neutropene intensivecarepatiënt zeldzaam zijn.1 Bij het vermoeden van een Candida-infectie wordt door Van ’t Wout et al. (2004:1679-84) fluconazol als eerstekeuzemiddel aanbevolen. Voor deze voorkeur hebben zij twee argumenten, fluconazol zou even effectief zijn als de voorheen gouden standaard amfotericine B en minder bijwerkingen hebben. Als dit advies wordt opgevolgd, wordt meer dan de helft van de patiënten met een Candida-infectie een inadequate therapie gegeven, omdat ruim 50% van de gistinfecties wordt veroorzaakt door ‘non-albicans’-Candida-soorten, die verminderd of ongevoelig zijn voor fluconazol.2 Pas na determinatie, hetgeen door de trage groei van Candida-soorten 36-48 h duurt, kan worden overgegaan op een wel effectieve behandeling. Resistentie tegen amfotericine B komt daarentegen niet voor. Het onmiddellijk toedienen van de juiste antimicrobiële middelen aan ernstig zieke patiënten is van groot belang, omdat een initieel adequate antimicrobiële therapie leidt tot een significante vermindering van de sterfte.

Zowel Van ’t Wout et al. als Oude Lashof en Kullberg (2004:1665-8) verzuimen te vermelden dat ook fluconazol bijwerkingen heeft,3 en dat de toxiciteit van amfotericine B aanzienlijk wordt verminderd door het toedienen van dit middel via continue infusie.4 Fluconazol is duurder dan amfotericine B, respectievelijk € 38,– en € 14,– per dag.

Twee studies, een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek naar caspofungine en een in een supplement en in abstractvorm gepubliceerd onderzoek over voriconazol, moeten ons overtuigen caspofungine of voriconazol te gebruiken bij invasieve gistinfecties veroorzaakt door non-albicans-gisten.2 5 Beide middelen lijken veiliger, maar zijn niet effectiever dan het intermitterend toegediend amfotericine B voor het reduceren van morbiditeit en sterfte ten gevolge van invasieve gistinfecties. Een tekortkoming van beide studies is het ontbreken van discussie over resistentieontwikkeling tijdens de behandeling. Mogelijk is het daarvoor nog te vroeg, omdat over het algemeen pas na een aantal jaren duidelijk wordt in hoeverre resistentie tegen een nieuw antimicrobieel middel ontstaat. Duidelijk is wel dat de nieuwe middelen aanzienlijk duurder zijn. Een groot bezwaar van de caspofunginestudie is dat het onderzoek en een aanzienlijk aantal van de auteurs werden betaald door de producenten van dit middel, hetgeen ten koste kan gaan van de betrouwbaarheid van de resultaten.6

De financiële banden tussen Oude Lashof en Kullberg en de producenten van de nieuwe antifungale middelen komen de geloofwaardigheid van hun advies amfotericine B te verwijderen uit het therapeutisch arsenaal ten faveure van de nieuwe antifungale middelen voor de behandeling van invasieve gistinfecties niet ten goede. Wij zullen dit advies dan ook niet opvolgen. Onze grootouders zeiden het reeds: men moet geen oude schoenen weggooien voor men nieuwe heeft.

J.H. Rommes
P.E. Spronk
H.K.F. van Saene
Literatuur
  1. Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004;39:309-17.

  2. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, Colombo AL, Thompson-Moya L, Smietana J, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 2002;347:2020-9

  3. Donnelly JP, de Pauw BE. Voriconazole – a new therapeutic agent with an extended spectrum of antifungal activity. Clin Microbiol Infect 2004;10 Suppl 1:107-17.

  4. Eriksson U, Seifert B, Schaffner A. Comparison of effects of amphotericin B deoxycholate infused over 4 or 24 hours: randomised controlled trial. BMJ 2001;322:579-82.

  5. Kullberg BJ, Pappas P, Ruhnke M, Viscoli C, Rex JH, Schlamm H, et al. Voriconazole compared to a strategy of amfotericin B followed by fluconazole for the treatment of candidemia in non-neutropenic patients. Clin Microbiol Infect 2004;10 Suppl 3:S41.

  6. Garratini S, Liberati A. The risk of bias from omitted research. BMJ 2000;321:845-6.

J.W.
van ’t Wout

Nijmegen, november 2004,

Collega’s Rommes et al. kiezen voor hun patiënten liever het toxische amfotericine B dan veiligere en effectievere middelen. Hun argumentatie berust op een aantal onjuistheden. Niet ‘ruim 50%’, maar 2-8% van de bij candidemie geïsoleerde stammen is ongevoelig voor fluconazol.1-3 Ook de bewering dat resistentie van Candida-species tegen amfotericine B niet voorkomt, getuigt niet van kennis van zaken: in grote prospectieve studies was tot 2,5% van de stammen ongevoelig voor amfotericine B,1-3 met nauwkeuriger tests zelfs 17%.4 In zowel internationale richtlijnen als standaardwerken worden algoritmen aanbevolen, waarbij de kans op de keuze van niet-werkzame middelen verwaarloosbaar is.5 6 Van het pas na 36-48 h overgaan op effectieve behandeling is dus geenszins sprake. Het zou goed zijn als Rommes et al. zich van deze aanbevelingen op de hoogte stelden.

Op grond van de farmacodynamische eigenschappen van amfotericine B kan de werkzaamheid van continue infusie worden betwijfeld. De effectiviteit hiervan is niet in vergelijkende studies onderzocht, en deze toepassing is dus risicovol en experimenteel.

De grote, prospectieve, gerandomiseerde studies naar caspofungine en voriconazol worden onjuist geciteerd.3 7 Deze middelen ‘lijken’ niet veiliger, maar zijn aangetoond significant veiliger, en waren significant effectiever dan amfotericine B tegen invasieve candidiasis bij evalueerbare patiënten7 respectievelijk tegen sommige Candida- non-albicans-soorten.3 Dat de tweede studie zo recent is dat zij pas als abstract is gepubliceerd en bij de New England Journal of Medicine nog in de reviewfase verkeert, doet niets af aan het daarin significant vaker vóórkomen van levensbedreigende of de opnameduur verlengende bijwerkingen van amfotericine B, zelfs wanneer dat gedurende slechts enkele dagen gegeven werd.3

De opmerkingen over geloofwaardigheid en betrouwbaarheid suggereren onbekendheid van Rommes et al. met de principes van wetenschappelijk toponderzoek. De gerandomiseerde registratiestudies voor nieuwe middelen vinden plaats onder strenge controle door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), en met samenwerking van registratieautoriteiten, onderzoekers uit de academische wereld, onafhankelijke, geblindeerde ‘data review committees’ en de fabrikant. Terecht worden de honderden miljoenen euro’s per studie grotendeels verhaald op de fabrikant. Ons onderzoek en onze publicaties voldoen in alle opzichten aan de strikte richtlijnen ter uitsluiting van financiële belangenconflicten van de New England Journal of Medicine.8

J.W. van ’t Wout
B.J. Kullberg
A.M.L. Oude Lashof
Literatuur
  1. Ostrosky-Zeichner L, Rex JH, Pappas PG, Hamill RJ, Larsen RA, Horowitz HW, et al. Antifungal susceptibility survey of 2,000 bloodstream Candida isolates in the United States. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:3149-54.

  2. Hajjeh RA, Sofair AN, Harrison LH, Lyon GM, Arthington-Skaggs BA, Mirza SA, et al. Incidence of bloodstream infections due to Candida species and in vitro susceptibilities of isolates collected from 1998 to 2000 in a population-based active surveillance program. J Clin Microbiol 2004;42:1519-27.

  3. Kullberg BJ, Pappas P, Ruhnke M, Viscoli C, Rex JH, Schlamm H, et al. Voriconazole compared to a strategy of amphotericin B followed by fluconazole for treatment of candidemia in non-neutropenic patients. Clin Microbiol Infect 2004;10 Suppl 3:S41.

  4. Pfaller MA, Messer SA, Bolmstrom A. Evaluation of Etest for determining in vitro susceptibility of yeast isolates to amphotericin B. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;32:223-7.

  5. Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, Filler SG, Dismukes WE, Walsh TJ, et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2004;38:161-89.

  6. Kullberg BJ, Filler SG. Candidemia and disseminated candidiasis. In: Calderone R, editor. Candida and candidiasis. Washington: American Society for Microbiology; 2001. p. 327-40.

  7. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, Colombo AL, Thompson-Moya L, Smietana J, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 2002;347:2020-9.

  8. Drazen JM, Curfman GD. Financial associations of authors. N Engl J Med 2002;346:1901-2.

J.M.
van der Klooster

Rotterdam, november 2004,

De titel van het artikel van Oude Lashof en Kullberg (2004:1665-8) suggereert dat amfotericine B binnenkort een plaats krijgt in het historisch museum. In de slotalinea noemen de auteurs enkele kleine indicatiegebieden die nog zouden resteren. Graag willen wij de rol van amfotericine B bij de behandeling van intensivecarepatiënten nader toelichten.

Ten eerste zijn de intraveneuze dagdoseringen van voriconazol en caspofungine respectievelijk 20 en 25 maal duurder dan die van amfotericine B.1 Daarnaast verkleint continue toediening gedurende 24 h de kans op infusiegerelateerde toxiciteit en nefrotoxiciteit aanzienlijk, zonder verlies van effectiviteit.2 Verder willen wij benadrukken dat amfotericine B een belangrijke plaats inneemt bij de preventie van sepsis, urineweginfecties en beademingspneumonie, als onderdeel van selectieve darmdecontaminatie (SDD).3 SDD is gebaseerd op het concept van kolonisatieresistentie: anaërobe micro-organismen beperken de kolonisatie met potentieel pathogene micro-organismen (PPM), zoals aërobe gramnegatieve staven en Candida-species. Het doel van SDD is om potentieel pathogene micro-organismen selectief uit de tractus digestivus te elimineren, terwijl de anaërobe flora zoveel mogelijk intact blijft. Het klassieke SDD-regime behelst de enterale toediening van de niet-resorbeerbare antimicrobiële middelen polymyxine E, tobramycine en amfotericine B (PTA) en parenterale toediening van cefotaxim gedurende de eerste 3 beademingsdagen.

In de Verenigde Staten wordt 9% van de nosocomiale sepsis momenteel veroorzaakt door Candida.4 Kolonisatie en infectie door Candida leiden tot aanzienlijk hogere behandelkosten per intensivecarepatiënt (circa € 8000,– en € 16.000,– respectievelijk), onder meer door een sterk toegenomen behandelduur.5 Aangezien infectie door Candida voorafgegaan wordt door kolonisatie, en deze vrijwel altijd gerelateerd is aan het gebruik van breedspectrumantibiotica, is het voorkómen van kolonisatie essentieel. Uit diverse studies blijkt dat het gebruik van breedspectrumantibiotica met anaërobe dekking (bijvoorbeeld amoxicilline-clavulaanzuur) leidt tot een toegenomen fecale kolonisatie met Candida, in vergelijking met antibiotica met een smaller spectrum (bijvoorbeeld cefalosporinen en quinolonen).6-9

Het klassieke SDD-regime leidt tot een significante reductie van de kans op infecties en beademingspneumonie bij intensivecarepatiënten en daling van de intensivecare- en ziekenhuismortaliteit.5 10 11 SDD is kosteneffectief en leidt niet tot selectie of inductie van resistente micro-organismen.11 12 Voor het beste resultaat van SDD is echter de optimale mix van antimicrobiële middelen nodig, namelijk PTA.13 De aanwezigheid van amfotericine B in de cocktail is cruciaal, omdat ‘SDD’ zonder amfotericine B leidt tot hoge incidenties van Candida-infecties.14 15 Een recent gepubliceerde meta-analyse van 42 SDD-trials met in totaal 6263 patiënten toont dat SDD met amfotericine B leidt tot een significante afname van het risico op kolonisatie en nosocomiale infectie met Candida.16 In dit opzicht is het, ruim 20 jaar na de introductie van SDD, misschien beter om te spreken van ‘amfotericine B als onderdeel van SDD: het begin van een tijdperk’.

J.M. van der Klooster
D.F. Zandstra
Literatuur
  1. Wout JW van ’t, Kuijper EJ, Verweij PE, Kullberg BJ. Nieuwe ontwikkelingen in de antifungale therapie: fluconazol, itraconazol, voriconazol, caspofungine. [LITREF JAARGANG="2004" PAGINA="1679-84"]Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148:1679-84.[/LITREF]

  2. Eriksson U, Seifert B, Schaffner A. Comparison of effects of amphotericin B deoxycholate infused over 4 or 24 hours: randomised controlled trial. BMJ 2001;322:579-82.

  3. Stoutenbeek CP, Saene HK van, Miranda DR, Zandstra DF. The effect of selective decontamination of the digestive tract on colonization and infection rate in multiple trauma patients. Intensive Care Med 1984;10:185-92.

  4. Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004;39:309-17.

  5. Olaechea PM, Palomar M, Leon-Gil C, Alvarez-Lerma F, Jorda R, Nolla-Salas J, et al. Economic impact of Candida colonization and Candida infection in the critically ill patient. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:323-30.

  6. Samonis G, Anastassiadou H, Dassiou M, Tselentis Y, Bodey GP. Effects of broad-spectrum antibiotics on colonization of gastrointestinal tracts of mice by Candida albicans. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:602-3.

  7. Vlaspolder F, Zeeuw G de, Rozenberg-Arska M, Egyedi P, Verhoef J. The influence of flucloxacillin and amoxicillin with clavulanic acid on the aerobic flora of the alimentary tract. Infection 1987;15:241-4.

  8. Samonis G, Gikas A, Toloudis P, Maraki S, Vrentzos G, Tselentis Y, et al. Prospective study of the impact of broad-spectrum antibiotics on the yeast flora of the human gut. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994;13:665-7.

  9. Thomakos N, Maraki S, Liakakos T, Macheras A, Kanavaki S, Marinis E, et al. Effect of cefamandole, cefuroxime and cefoxitin on yeast fecal flora of surgical patients. Chemotherapy 1998;44:324-7.

  10. D’Amico R, Pifferi S, Leonetti C, Torri V, Tinazzi A, Liberati A. Effectiveness of antibiotic prophylaxis in critically ill adult patients: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 1998;316:1275-85.

  11. Jonge E de, Schultz MJ, Spanjaard L, Bossuyt PM, Vroom MB, Dankert J, et al. Effects of selective decontamination of digestive tract on mortality and acquisition of resistant bacteria in intensive care: a randomised controlled trial. Lancet 2003;362:1011-6.

  12. Sanchez Garcia M, Cambronero Galache JA, Lopez Diaz J, Cerda Cerda E, Rubio Blasco J, Gomez Aguinaga MA, et al. Effectiveness and cost of selective decontamination of the digestive tract in critically ill intubated patients. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:908-16.

  13. Oudemans-van Straaten HM, Saene HK van, Zandstra DF. Selective decontamination of the digestive tract: use of the correct antibiotics is crucial. Crit Care Med 2003;31:334-5.

  14. Garbino J, Lew DP, Romand JA, Hugonnet S, Auckenthaler R, Pittet D. Prevention of severe Candida infections in nonneutropenic, high-risk, critically ill patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients treated by selective digestive decontamination. Intensive Care Med 2002;28:1708-17.

  15. Krueger WA, Lenhart FP, Neeser G, Ruckdeschel G, Schreckhase H, Eissner HJ, et al. Influence of combined intravenous and topical antibiotic prophylaxis on the incidence of infections, organ dysfunctions, and mortality in critically ill surgical patients: a prospective, stratified, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1029-37.

  16. Silvestri L, Milanese M, Gregori D, Saene HKF van. Impact of SDD on fungal carriage and infection: a meta-analysis. Intensive Care Med 2003;29(Suppl):S128.

B.J.
Kullberg

Nijmegen, november 2004,

Collega’s Van der Klooster en Zandstra grijpen een artikel over de behandeling van invasieve schimmelinfecties aan om nog eens hun theorie over profylaxe van luchtweginfecties op de intensivecareafdeling onder de aandacht te brengen. Een in theorie aantrekkelijk concept, maar helaas nog niet overtuigend ondersteund door gerandomiseerd wetenschappelijk onderzoek van voldoende kwaliteit. Over preventie van schimmelinfecties is buiten de SDD-wereld echter wel onderzoek verricht: van oraal, niet-resorbeerbaar amfotericine B is nooit aangetoond dat het invasieve schimmelinfecties voorkomt.1 De door de auteurs aangehaalde studies hebben het nut van oraal amfotericine B niet onderzocht,2 3 laat staan aangetoond. Om Van der Klooster en Zandstra te parafraseren: het tijdperk van evidence-based geneeskunde is inmiddels begonnen.

B.J. Kullberg
A.M.L. Oude Lashof
Literatuur
  1. Kullberg BJ, Wout JW van ’t. Behandeling en profylaxe van gegeneraliseerde mycosen. [LITREF JAARGANG="1995" PAGINA="1436-41"]Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139:1436-41.[/LITREF]

  2. Garbino J, Lew DP, Romand JA, Hugonnet S, Auckenthaler R, Pittet D. Prevention of severe Candida infections in nonneutropenic, high-risk, critically ill patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients treated by selective digestive decontamination. Intensive Care Med 2002;28:1708-17.

  3. Krueger WA, Lenhart FP, Neeser G, Ruckdeschel G, Schreckhase H, Eissner HJ, et al. Influence of combined intravenous and topical antibiotic prophylaxis on the incidence of infections, organ dysfunctions, and mortality in critically ill surgical patients: a prospective, stratified, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1029-37.