Regeldruk bij patiëntgebonden onderzoek

Klinische praktijk
Edgar Smeets
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2015;159:A8604
Abstract
Download PDF

‘Stortvloed aan EU-regels zit medisch onderzoek in de weg’, zo luidde de krantenkop in de Volkskrant van 3 oktober 2014. Die titel vond ik op zijn minst alarmerend. Het artikel verscheen ter gelegenheid van de publiekslezing ‘Lof der Geneeskunst’ in Rotterdam, die op dezelfde dag werd uitgesproken door Stefan Sleijfer, hoogleraar interne oncologie aan het Erasmus MC. Ook andere vooraanstaande klinisch onderzoekers spraken zich recent over dit thema uit. De strekking van het betoog is steeds: er zijn teveel ‘onzinnige’ regels, er wordt van onderzoekers informatie gevraagd die niet ter zake doet, kortom, het uitvoeren van geneesmiddelenstudies wordt belemmerd, en dit is niet goed voor de innovatie in de patiëntenzorg.1-3

Ik wil in dit artikel een lans breken voor het klinische onderzoek zoals dat in ons land gepland en uitgevoerd wordt. Dit doe ik door zowel kritisch te kijken naar de alom gekozen aanpak, als ook door aan te geven hoe we beter met de regels om kunnen gaan.

Recentelijk geen nieuwe regels

De ‘boosdoener’ in het Volkskrant-artikel is de vaak verachte EU Clinical Trial Directive (Richtlijn 2001/20/EG), die in Nederland al sinds 2004 van kracht is.4 Daarna kwamen er geen nieuwe internationale regels. De invoering van deze Europese richtlijn heeft niet of nauwelijks geleid tot een afname van het aantal studies in ons land, blijkt uit een analyse van de laatste 8 jaarverslagen van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek. Het aantal klinische trials schommelt in Nederland elk jaar rond de 1800 (waarvan circa 700 multicentrische studies).

Ook het aandeel zogenoemde ‘investigator-initiated’ studies hierin is vrij stabiel, rond de 42%. Dit zijn studies die op initiatief van klinisch onderzoekers worden verricht, dus niet op verzoek van bijvoorbeeld een geneesmiddelenproducent. Deze categorie is erg belangrijk, want dit onderzoek gaat in op zinvolle vraagstellingen en dwingt al jaren internationaal respect af. In mijn ogen zit hierin de kracht van Nederlandse medische innovatie. Ik trek de lezing van de eerder genoemde onderzoekers, namelijk dat er juist door toename van regeldruk ‘fors minder studies’ plaatsvinden, in twijfel.

Risicomijdend gedrag overheerst

Klinisch onderzoek is duur en vraagt een investering van jaren, waarin proefpersonen risico’s kunnen lopen door onnodige blootstelling aan een niet-werkend middel of het missen van hun gangbare therapie. Dan is het logisch dat geen van de betrokken partijen graag ziet dat de registratie-overheid meent dat iets verkeerd is aangepakt of uitgevoerd, en dat het dossier – de aanvraag voor toelating van een geneesmiddel op de markt – wordt afgewezen. Zodoende is risicomijdend gedrag de afgelopen jaren over de hele linie van het klinische geneesmiddelenonderzoek de boventoon gaan voeren; dit wordt onmiskenbaar als verstikkend ervaren.

De toegenomen tendens van de farmaceutische industrie om het studie-management aan zogenoemde ‘clinical research organisaties’ (CRO’s) uit te besteden, speelt hierin een grote rol. Via deze organisaties raken 2 partijen betrokken bij 1 project, waarbij elke partij risico probeert te mijden. De partijen versterken elkaar in dit gedrag, hetgeen aantoonbaar vaak leidt tot overdreven maatregelen bij de uitvoering van de studie. Een klein voorbeeld is het opstellen van de proefpersonen-informatiebrief. De Nederlandse onderzoeker reikt een eerste versie aan; de buitenlandse opdrachtgever laat deze vertalen en corrigeert de vertaalde versie tot het bedrijf intern akkoord is. De Medisch-Ethische Toetsingscommissie (METC) vraagt vervolgens revisies, waarna het proces van vertalen en corrigeren zich herhaalt. Intussen worden er dure uren geschreven door de vertalers en de CRO.

Enkele jaren geleden hebben zowel de Amerikaanse Food and Drug Administration als de regelgevende instanties uit het Verenigd Koninkrijk toegegeven dat de regels worden over-geïnterpreteerd.5,6 Ze vragen – lees: staan toe – om meer ‘risk-based’ te gaan werken; de boodschap is, met andere woorden: besteed slechts aandacht aan zaken die er écht toe doen. Ik ben van mening dat deze handreiking optimaal benut kan en dient te worden, om zodoende soepeler met de regels om te gaan. Dus niet meer vooraf van alles erbij betrekken in een poging om élk risico te vermijden. Het kan namelijk anders.

Het werkt als volgt: laat vooraf een risico-analyse los op alle aspecten van een geplande klinische studie; neem bijvoorbeeld de risico-analyse van de ADAMON-groep, die op alle typen studies toepasbaar is.7 De score uit de analyse wordt gebruikt om een passende set van instrumenten te maken en die in te zetten waar dat nodig is om de kwaliteit van de studie te bewaken. De post ‘onafhankelijke controle’, die bij de gebruikelijke werkwijze omvangrijke vormen kan aannemen, is hierdoor vrijwel zeker in te dammen. Blijkt gaandeweg dat op een bepaald punt de kwaliteit van de studie in het geding is, dan dient er gelijk bijgestuurd te worden, bijvoorbeeld door iets meer onafhankelijke controle toe te laten. Stuur de METC zowel de analyse als de voorgestelde instrumenten; de METC beoordeelt deze, en kan – lees: zál – de indiener ondersteunen bij de beste aanpak.

Een voorbeeld: het rapporteren van ongewenste voorvallen

Als voorbeeld geef ik een strategie die mijns inziens tijd en moeite kan schelen, en die alle betrokkenen meer overzicht biedt.

Bepaal om te beginnen welke categorieën ongewenste voorvallen in het kader van de studie relevant zijn, en richt hier de data-verzameling op in. Noteer elk ongewenst voorval in de patiëntenstatus, maar vermeld in het ‘case report form’ alleen de voorvallen die aan de experimentele behandeling gerelateerd zijn – of misschien zelfs alleen de ernstige gerelateerde voorvallen, de zogenoemde ‘related serious adverse events’ –en rapporteer deze aan de METC.

Arts-onderzoekers die overwegen een nieuwe studie uit te voeren voor een externe partij, kunnen deze aanpak en het lijstje relevante ongewenste voorvallen doorgeven aan de opdrachtgever, of – als ze zelf betrokken zijn bij het schrijven van het onderzoeksprotocol – dit zelf in het protocol opnemen. Als het plan goed verwoord is in het protocol en de METC goedkeuring verleent aan uitvoering van de studie, is er niets mis. De patiëntveiligheid dient uiteraard te allen tijde bewaakt te blijven. Deze aanpak leent zich overigens minder goed voor geneesmiddelenonderzoek naarmate er minder van het experimentele middel bekend is; de aanpak is dus nauwelijks bruikbaar bij fase I-onderzoek.

Conclusie

Het aandeel van investigator-initiated studies binnen het totaal van patiëntgebonden onderzoek in ons land is al jaren stabiel, en van hoge kwaliteit. Op basis van de recente handreiking van onder andere de FDA om meer ‘risk-based’ te werken, ben ik van mening dat een onderzoeker nu, meer dan ooit, een verschil kan maken. Een meer doordachte aanpak is mogelijk en zelfs te verkiezen. Zo blijft het prudent uitvoeren van klinisch onderzoek voor alle betrokkenen werkbaar. Misschien wordt het zelfs weer uitdagend.

Literatuur

  1. Sleijfer S. Naar een meer persoonlijke behandeling van kanker. [publiekslezing ‘Lof der Geneeskunst’]. www.erasmusmc.nl/lofdergeneeskunst, geraadpleegd op 12 november 2014.

  2. Risicomijding belemmert vernieuwing in de zorg. UMC Utrecht, 28 oktober 2014. www.umcutrecht.nl/nl/Over-ons/Nieuws/2014/-Risicomijding-belemmert-vernieuwing-in-de-zorg%E2%80%9D, geraadpleegd op 12 februari 2015.

  3. Zweegman S. Weten wist geweten [oratie]. Amsterdam: Vrije Universiteit; 19 september 2014.

  4. European Parliament. Directive 2001/20/EC (Clinical Trials Directive). Luxemburg: Europees Parlement/Raad van Europa; 2001.

  5. MRC/DH/MHRA Joint Project. Risk-adapted approaches to the management of clinical trials of investigational medicinal products. http://discovery.ucl.ac.uk/1456398/, geraadpleegd op 12 februari 2015.

  6. European Medicines Agency. Reflection paper on risk based quality management in clinical trials. EMA/INS/GCP/394194/2011. Londen: EMA; 2011.

  7. ADAMON. Risk analysis in clinical trials regarding the required amount of on-site Monitoring. www.adamon.de/ADAMON_EN/Downloads.aspx, geraadpleegd op 12 november 2014.

Auteursinformatie

Smeets Independent Consultant - SIC, Almere.

Contact Dr. E. Smeets, freelance Clinical Research Associate

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: de auteur verklaart geen belangen te hebben in de besproken initiatieven, noch bij de gerefereerde onderzoekers of instituten.

Auteur Belangenverstrengeling
Edgar Smeets ICMJE-formulier

Reacties

Cees
Smit

20 maart 2015 - 16:27

Geachte heer Smeets,  

Mogelijk dat het aan de strekking van het verhaal niets verandert, maar de bewering dat er na de EU Clinical Trial Directive (Richtlijn 2001/20/EG) geen nieuwe internationale regels gekomen zijn lijkt mij onjuist. Juist vanwege de genoemde bezwaren tegen deze richtlijn, heeft de Europese Commissie actief gekeken hoe zij de terugloop in klinisch onderzoek in Europa zou kunnen pareren en Europa een meer vooraanstaande rol kan laten spelen. Vandaar dat de EU gekomen is met de European Clinical Trials Regulation 536/2014. Afgelopen jaren is in Nederland door een groep stakeholders en het ministerie Van VWS gewerkt aan herziening van de WMO en dit zal waarschijnlijk binnenkort in de Tweede Kamer aan de orde komen, tezamen met het advies van de Commissie Doek over onderzoek bij kinderen. Dat een ‘stortvloed aan EU-regels het medisch onderzoek in de weg staat’, lijkt mij vanuit patiëntenperspectief volstrekt te verdedigen.

Als ik kijk naar het totaal aan regels, dat op dit moment van invloed is op het testen, registreren en vergoed krijgen van geneesmiddelen of nieuwe therapieën, dan  is dat heel veel, namelijk:

De nieuwe Wet op de Dierproeven (Wod), de nieuwe Europese Clinical Trial Regulation, de nieuwe vereisten van het European Medicine Agency (EMA) rond de transparantie van klinische trial data, de nieuwe Europese Data Protection Directive, de sterk toegenomen groei van HTA kosteneffectiviteitsanalyses en de benodigde ICT infrastructuur voor de nieuwe Europese Clinical Trial Regulation.

Ik vrees dat het invoeren van al deze nieuwe wet- en regelgeving een dusdanig effect heeft op de kosten van medisch-wetenschappelijk onderzoek en met name het wetenschappelijk onderzoek dat aan universiteiten en ziekenhuizen plaatsvindt, dat dit tot een afname van het wetenschappelijk onderzoek zal leiden. Waar deze kostenstijging zal leiden tot hogere prijzen, zal dit met name betekenen: hogere prijzen voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen voor de zogenaamde ‘unmet medical needs’, zoals voor veel zeldzame aandoeningen.

Ik acht dit een zeer ongewenste ontwikkeling, mede gelet de maatschappelijke discussies die nu al spelen rond de prijzen van nieuwe medicijnen.

Dr. Cees Smit, patient advocate

Geachte heer Smit,

U geeft op zich een handig overzicht van wat er - naast (en vooral na) de EU Clinical Trial Directive 2001/20/EG - aan overige regelgeving bestaat die van invloed is op de duur en de complexiteit van het traject te komen tot een vergoedbare nieuwe behandeling voor een patiënt. 

Ik ben echter van mening dat de door de onderzoekers (zie referenties 1-3 bij mijn Opinie) geuite bezwaren voortkomen uit de ervaringen in het klinische traject. Dit betreft het traject van voorbereiden, indienen, en initiëren plus uitvoeren van met name eigen aangedragen protocollen. Met name hier ervaren ze dat er een 'stortvloed' is aan EU-regels. 

Voor het klinische traject zijn er sinds de invoering van Richtlijn 2001/20/EG in Nederland geen nieuwe regels bijgekomen. Sterker nog, we hebben sinds 1 maart 2012 een vernieuwde Richtlijn Externe Toetsing, die het uitvoeren van 1 studie/protocol over meerdere centra makkelijker dient te maken (deze CCMO Richtlijn is onlangs geëvalueerd (ref 1)).

De bedoeling van de op handen zijnde European Clinical Trial Regulation 536/2014, is inderdaad om de EU als locatie voor het uitvoeren van multi-centrische patiënt-gebonden onderzoek (met geneesmiddelen), aantrekkelijker te maken. Het lijkt voor dit soort onderzoek, een mooi handvat te bieden. Alle betrokkenen kijken reikhalzend uit naar de implementatie-plannen die de door het ministerie van VWS ingestelde commissie binnen een paar maanden zal presenteren.

Ik heb getracht het negatieve gevoel van de onderzoekers te koppelen aan een objectieve maatstaaf, het evt. teruggelopen aantal door hen ingediende studies, en dit faalde. Ook in het recentelijk gepubliceerde CCMO Jaarverslag 2014 (ref 2), blijkt overigens dat het aandeel van investigator-initiated studies wederom stabiel is gebleven (43% van het aandeel interventies studies met geneesmiddelen komt van deze groep).

Onder de in mijn stukje aangedragen tips hoe beter (lees 'leaner', en minder risico-mijdend) met de regels om te gaan, wil ik de groep Nederlandse onderzoekers oproepen vooral hun studies te blijven doen. Ik hoop dat ze zich inlezen in aanstaande plannen ter implementatie van Directive 536/2014 en zich niet laten ontmoedigen.

1. Evaluatie Richtlijn Externe Toetsing 2012. http://www.ccmo.nl/nl/nieuwsarchief/evaluatie-richtlijn-externe-toetsin…

2. CCMO jaarverslag 2014, http://www.ccmo.nl/nl/nieuwsarchief/ccmo-jaarverslag-2014-thema-is-kwal…

Met collegiale groet, Edgar Smeets