Recidiverende rabdomyolyse: zoek naar de onderliggende aandoening

Dames en Heren,

Rabdomyolyse wordt gekenmerkt door acute spiervezelafbraak met het vrijkomen van intracellulaire spiereiwitten in de circulatie, waaronder creatinekinase (CK) en myoglobine. Het gaat initieel gepaard met een forse toename van de concentratie CK in het bloed tot een waarde van meer dan 10, vaak meer dan 50 maal de bovengrens van de referentiewaarde. Daarna volgt een snelle daling van de concentratie CK. In het algemeen treedt deze daling binnen een aantal dagen op. Over de definitie van rabdomyolyse is in de literatuur geen consensus; vaak spreekt men al van rabdomyolyse bij een 5- tot 10voudige toename van de concentratie CK in het serum.1,2

Voor het stellen van de diagnose achten wij de 3 genoemde aspecten essentieel: de acute ontstaanswijze, een forse stijging van de concentratie CK in het serum, gevolgd door een snelle daling hiervan. Een juiste diagnose is van groot belang, gezien de kans op complicaties bij rabdomyolyse en om het te onderscheiden van chronische spieraandoeningen die ook gepaard gaan met afbraak van spiervezels. Immers, bij patiënten met een spierziekte zoals duchenne-spierdystrofie is de CK-activiteit in het serum chronisch 20-30 maal verhoogd, maar is er geen sprake van rabdomyolyse.Rabdomyolyse kan ernstige gevolgen hebben, maar komt ook voor zonder systemische complicaties. Na eenmalige forse inspanning vertoonden gezonde vrijwilligers gemiddeld een 50-voudige verhoging van de CK-activiteit in het serum, zonder dat hierbij nierfunctiestoornissen optraden.3 Daarentegen gaan dergelijke waarden bij patiënten op de afdeling Intensive Care wél vaker gepaard met complicaties zoals nierfunctiestoornissen.

Rabdomyolyse kan eenmalig voorkomen, maar ook recidiveren. Bij een recidief is het van belang te zoeken naar een oorzaak; de volgende 3 ziektegeschiedenissen illustreren deze zoektocht.

Patiënt A, een 33-jarige Antilliaanse man, werd gezien op de polikliniek neuromusculaire ziekten wegens klachten van vermoeidheid. Tot 6 jaar tevoren had hij dagelijks intensief fitness beoefend en destijds was hij ook zeer gespierd. Om zijn conditie te verbeteren begon hij opnieuw met fitnesstraining. Na 2 weken bemerkte patiënt moeite te hebben met het opbouwen van zijn spierkracht. Ook had hij last van spierpijn. Anamnestisch was er geen sprake van myoglobinurie, dat zich kan uiten als een cola-achtige verkleuring van de urine.

Bij lichamelijk onderzoek vonden wij geen bijzonderheden. Laboratoriumonderzoek toonde een concentratie CK van 20.000 U/l (bovengrens van de referentiewaarde: 145). Een ischemische onderarmtest en het acylcarnitineprofiel in het serum (zie uitlegkader) waren zonder afwijkingen. Een spierbiopt toonde het beeld passend bij een doorgemaakte rabdomyolyse. Omdat de rabdomyolyse-aanval eenmalig was, door forse inspanning uitgelokt, werd geen aanvullend onderzoek ingezet. In de daaropvolgende anderhalf jaar deden zich geen nieuwe aanvallen voor.

Patiënt B, een 42-jarige Hindoestaanse vrouw, was doorverwezen naar de polikliniek neuromusculaire ziekten vanwege spierkrampen in de handen en bovenbenen, die werden uitgelokt door inspanning en gevolgd werden door enkele dagen van pijn en zwelling. Deze aanvallen hadden zich reeds vanaf de leeftijd van 32 jaar voorgedaan, gemiddeld 1 maal per jaar, maar later in het ziektebeloop frequenter. Tijdens de aanvallen had patiënte nooit donkere urine bemerkt, en tussen de aanvallen door had zij geen klachten. Haar medische voorgeschiedenis vermeldde een adequaat behandelde hypothyreoïdie; de familieanamnese was blanco.

Het neurologisch onderzoek was niet-afwijkend. Laboratoriumonderzoek toonde een concentratie CK in het serum van 10.348 U/l. De ischemische onderarmtest toonde nauwelijks stijging van het lactaat, met waardes van 0,4 mmol/l in rust, naar 0,7 mmol/l na inspanning (referentiewaarde: 0,5-1,7). Het spierbiopt toonde vezels met vacuolen die aankleurden met een periodic-acid-Schiff(PAS)-kleuring, wijzend op glycogeenstapeling. Na toevoeging van diastase (een enzym dat koolhydraten splitst) verdween deze aankleuring. De kleuring op myofosforylase was negatief en nadere biochemische analyse bevestigde een myofosforylasedeficiëntie (enzymactiviteit: 8 nmol/min per mg eiwit; referentiewaarde: 120-560).

Bij DNA-onderzoek werden op 2 allelen heterozygote nucleotidenveranderingen in exon 4 en 12 van het PYGM(‘glycogen phosphorylase muscle’)-gen gevonden, waarmee de diagnose ‘glycogenose type V’, ook wel bekend als de ziekte van McArdle, werd bevestigd. Om de episodes van rabdomyolyse te beperken, werd een koolhydraatrijk en vetarm dieet geadviseerd.

Patiënt C, een 27-jarige blanke man werd gezien op de afdeling Spoedeisende Hulp wegens een aanval van plotselinge, heftige pijn in beide bovenbenen na een voetbaltoernooi. Bij mictie had hij bemerkt dat zijn urine cola-kleurig was. Laboratoriumonderzoek toonde een concentratie CK van 800.000 U/l. Patiënt vertelde sinds zijn kinderjaren altijd veel spierpijn bij het sporten te hebben gehad, ook bij geringe inspanning. Dit ging ook dan gepaard met zeer donkere urine. De familieanamnese vermeldde dat een broer op de leeftijd van 1 jaar was overleden aan een ‘niervergiftiging’.

Het neurologisch onderzoek was niet-afwijkend. Aanvullend onderzoek toonde een niet-afwijkende uitslag van de ischemische onderarmtest. In het plasma werd een accumulatie van lange-keten-acylcarnitines gevonden. Herevaluatie van een eerder verricht en als niet-afwijkend afgegeven spierbiopt liet enige stapeling van vet zien. Aanvullend biochemisch onderzoek toonde een carnitinepalmitoyltranferase 2(CPT2)-deficiëntie. DNA-onderzoek toonde 2 heterozygote mutaties in het CPT2-gen, waarmee de diagnose van de enzymdeficiëntie werd bevestigd. Patiënt kreeg als profylactische therapie een koolhydraatrijk en vetarm dieet voorgeschreven. Vasten werd hem ontraden.

Beschouwing

De ziektegeschiedenissen van deze patiënten illustreren de diversiteit van de klinische manifestaties van rabdomyolyse, en onderstrepen het belang van adequate diagnostiek bij deze aandoening. Bij patiënt A was er sprake van een eenmalige, door overmatige inspanning uitgelokte aanval, zonder verdere aanwijzingen in de anamnese voor een mogelijk onderliggende aandoening. Gezien het optreden van 1enkele episode met een bekende uitlokkende factor, namelijk de overmatige inspanning, was aanvullende diagnostiek niet geïndiceerd en kon patiënt een spierbiopsie bespaard blijven, zoals hieronder verder zal worden besproken.5

Bij patiënt B traden herhaalde aanvallen van rabdomyolyse op, door een stoornis in het glycogeenmetabolisme van de skeletspier.4 Ook bij patiënt C was er sprake van recidiverende rabdomyolyse, veroorzaakt door een stoornis in de vetzuuroxidatie.4 Bij deze laatste 2 patiënten was uitgebreide diagnostiek nodig om tot de diagnosen te komen. Herhaling van de aanvallen kon worden voorkómen door een dieetadvies te geven. Patiënten met een stoornis in de vetzuuroxidatie kunnen beter niet vasten, omdat het lichaam juist tijdens vasten energie ontleent aan de oxidatie van vetzuren. Indien de vetzuuroxidatie niet goed kan verlopen, is er een verhoogd risico op het ontwikkelen van een lactaatacidose, met spiervezelafbraak tot gevolg. Patiënten met de ziekte van McArdle kunnen met een koolhydraatrijk dieet hun inspanningstolerantie verhogen, en zo episodes van rabdomyolyse voorkómen.6

Klinisch beeld

Er is weinig bekend over de incidentie van rabdomyolyse. In de Verenigde Staten worden jaarlijks 26.000 patiënten met rabdomyolyse gezien.5 Bij 0,11 % van de patiënten die tussen 1983 en 1990 in het Academisch Medisch Centrum (AMC) werden opgenomen, werd in het serum een sterk verhoogde concentratie CK (> 3000 U/l) gevonden.2

De ernst van verschijnselen bij rabdomyolyse varieert sterk. De aandoening kan vrijwel symptoomloos bestaan, maar ook ernstige spierzwakte of orgaanfalen veroorzaken. De klassieke symptomatologie van rabdomyolyse bestaat uit: spierpijn en een cola-achtige verkleuring van de urine, in combinatie met een acuut optredende, sterke verhoging van de concentratie CK in het serum.1,5 De acute afbraak van spiervezels kan leiden tot gezwollen en pijnlijke spieren, zoals bij patiënt B. Voorbijgaande spierzwakte van de ledematen wordt in het acute stadium frequent gevonden en kan alle lichaamsspieren treffen, maar vooral de proximale spieren van de benen.

Myoglobinurie komt niet voor zonder rabdomyolyse, maar rabdomyolyse leidt niet altijd tot myoglobinurie.1 Myoglobine wordt aantoonbaar in de urine bij een serumwaarde van > 1,5-3,0 mg/l. In veel gevallen wordt de myoglobinurie over het hoofd gezien, omdat de gefilterde hoeveelheid myoglobine onvoldoende is om de urine voldoende sterk te verkleuren, of omdat het al verdwenen is voordat de patiënt medische hulp zoekt.

De klaring van het eiwit myoglobine uit het serum verloopt sneller dan die van CK; de activiteit van CK in het serum blijft dus vaak langer verhoogd.1,5 Naast deze verhoogde CK-activiteit treedt ook een stijging van de transaminasen op, waarbij de concentratie ASAT meestal sterker is verhoogd dan de concentratie ALAT – wat niet verward dient te worden met leverfalen. Daarnaast vindt men bij patiënten met rabdomyolyse frequent elektrolytstoornissen (hyperkaliëmie, hyperfosfatemie en hypocalciëmie), hyperuremie en metabole acidose.1

Acuut oligurisch nierfalen is een bekende complicatie van rabdomyolyse en treedt bij ongeveer een derde van de patiënten op. Ophoping van myoglobuline in de niertubuli kan aanleiding geven tot obstructie, waardoor acute tubulusnecrose en nierfalen kunnen ontstaan. Verhoging van de concentratie CK in het serum tot waarden > 16.000 U/l, gaat vaker gepaard met acuut nierfalen.2,5

Oorzaken

De oorzaken van rabdomyolyse zijn zeer divers; men onderscheid verworven en genetische vormen (tabel).

De meest frequente verworven oorzaken zijn: misbruik van alcohol en drugs, voornamelijk opiaten, amfetaminen en cocaïne (ongeveer 34%), medicatie (11%), waaronder antipsychotica (2%) en statines (3 per 100.000 statine-gebruikers/jaar), trauma (9%) en epileptische insulten (7%). Minder frequente oorzaken zijn metabole ontregelingen (waaronder hypokaliëmie), infecties (zoals influenza, hiv, Legionella en Salmonella species) en hypertherme syndromen (zoals zonnesteek, maligne hyperthermie en maligne antipsychoticasyndroom).7

Bij 60% van de patiënten is er sprake van 2 of meer onderliggende oorzaken.7 Bij kinderen zijn trauma, niet-ketotisch hyperosmolair coma, virale myositis, dystonie en maligne hyperthermie de belangrijkste oorzaken.1 Rabdomyolyse ten gevolge van drugs- en medicatiegebruik is in casuïstische mededelingen in eerdere edities van dit Tijdschrift beschreven.8,9

Als rabdomyolyse recidiveert, moet men denken aan een genetische aandoening. In een studiegroep van 475 opgenomen patiënten in de VS kwam bij 11% van de patiënten recidivering voor.7 Kenmerken die kunnen duiden op een onderliggende metabole myopathie, zijn inspanningsintolerantie, herhaalde spierkrampen, vermoeidheid op de kinderleeftijd en anamnestisch episodes van cola-kleurige urine in de adolescentie. Ook een positieve familieanamnese, met name bij eerstegraads familieleden, kan wijzen op een metabole ziekte.5 In deze gevallen kan dus ook een eerste aanval van rabdomyolyse al aanleiding geven tot aanvullende diagnostiek.

Genetische aandoeningen die leiden tot rabdomyolyse zijn deficiënties van enzymen die betrokken zijn bij de glycogenolyse, de glycolyse en het lipiden- en purinemetabolisme in het spierweefsel.1,4 Recent bleek dat 1 op de 3 patiënten die pas op volwassen leeftijd werden gediagnosticeerd met de vetzuuroxidatiestoornis ‘middellange-keten-acyl-coenzym A dehydrogenase deficiëntie’ (MCADD), op dat moment ook een rabdomyolyse had.10

Over het algemeen vertonen patiënten in de periodes tussen de rabdomyolyse-aanvallen geen afwijkingen van spierkracht en spierenzymen. Patiënten met een myofosforylasedeficiëntie, vormen hierop een uitzondering. Bij 10-30% van hen ziet men spierzwakte en een blijvende verhoging van de concentratie CK in het serum.

Diagnostiek

Bij ongeveer 75% van de patiënten met een eerste episode van rabdomyolyse is de oorzaak een verworven vorm. Het is bij een eerste episode van rabdomyolyse van belang de anamnese zorgvuldig uit te vragen, met name gericht op geneesmiddelen- of drugsgebruik, inspanningsintolerantie en het voorkomen van metabole ziekten in de familie. Wanneer er een duidelijke verklaring is voor de rabdomyolyse, en er geen sprake is van een positieve familieanamnese of inspanningsintolerantie, kan worden volstaan met laboratoriumonderzoek voor het opsporen van onder andere elektrolytstoornissen. Het is belangrijk de patiënt goed te instrueren over de mogelijke complicaties van het ziektebeeld en adviezen te geven bij welke symptomen medische hulp dient te worden gezocht.

Bij ongeveer 10% van de patiënten is er sprake van een onderliggende metabole myopathie. Bij deze groep is aanvullende diagnostiek geïndiceerd.7 Een niet-ischemische onderarmtest, een spierbiopt, bepaling van het acylcarnitineprofiel in het plasma of serum – de patiënt dient hiervoor nuchter te zijn – en uiteindelijk specifieke enzymbepalingen bij fibroblasten gekweekt uit een huidbiopt gevolgd door DNA-analyse, dragen bij aan de uiteindelijke diagnose.5

Mede gebaseerd op ervaringen in het AMC, hebben wij een stroomdiagram ontwikkeld voor aanvullende diagnostiek bij rabdomyolyse. Tot voor kort werd in de praktijk gebruik gemaakt van de ischemische onderarmtest. Omdat de niet-ischemische onderarmtest (zie uitlegkader) dezelfde betrouwbaarheid heeft, zonder het risico op het uitlokken van een rabdomyolyse-aanval, adviseren wij de niet-ischemische variant te gebruiken (figuur).11

Het stroomdiagram geeft aanwijzingen voor een systematisch onderzoek van patiënten op bekende metabole spierziekten (zoals een stoornis van de glycolyse, glycogenolyse of de vetzuuroxidatie in het spierweefsel, of een mitochondriale myopathie) of spierdystrofieën die gepaard kunnen gaan met rabdomyolyse-aanvallen (zie figuur). De eerste stappen vormen een screening op de frequentste oorzaken, daarna kan specifieker onderzoek worden verricht. Onze ervaring is overigens dat bij 60% van de patiënten met herhaalde rabdomyolyse-aanvallen geen onderliggende oorzaak wordt gevonden, ondanks uitgebreide aanvullende diagnostiek.12

Bij patiënten met rabdomyolyse dient de onderliggende aandoening te worden herkend en behandeld. Daarnaast dienen eventuele elektrolytstoornissen (hypocalciëmie, hyperkaliëmie en hyperfosfatemie) te worden gecorrigeerd. Om acuut nierfalen te voorkomen en eventueel te behandelen dient de patiënt zo snel mogelijk ruime vochttoediening per infuus te krijgen en zo nodig waterstofbicarbonaat om de urine te alkaliseren. Bij nierfalen wordt hemodialyse toegepast. Als een compartimentsyndroom ontstaat, kan een fasciotomie geïndiceerd zijn.1,12,13

Voor de patiënten met een onderliggende metabole myopathie is het van belang recidieven van rabdomyolyse-aanvallen te voorkómen. Afhankelijk van de onderliggende pathologie worden dieetadviezen gegeven. Daarnaast worden vasten en overmatige inspanning ontraden.4 Extra oplettendheid is geboden bij infecties, aangezien deze een episode van rabdomyolyse kunnen uitlokken.

Dames en Heren, rabdomyolyse is een aandoening met een goede prognose, mits tijdig ontdekt en behandeld. Zoals wij met onze 3 patiënten laten zien, is het identificeren van de onderliggende oorzaak goed mogelijk door een gedetailleerde anamnese, eventueel ondersteund met aanvullend diagnostisch onderzoek.

Aanvullende diagnostiek is alleen geïndiceerd wanneer er onduidelijkheid over de uitlokkende factor bestaat, bij patiënten met recidiverende rabdomyolyse of wanneer sprake is van een positieve familieanamnese, verminderde inspanningstolerantie of inspanningsgerelateerde spierzwakte. Verder onderzoek is dan gericht op een metabole, vaak erfelijke spieraandoening. Alleen dan is gerichte voorlichting mogelijk, ter voorkoming van herhaalde episoden van rabdomyolyse.

Uitleg

• Rabdomyolyse Acute stijging van de creatinekinase-activiteit in het serum van meer dan 10, vaak meer dan 50 maal de bovengrens van de normaalwaarde, gevolgd door een snelle daling van dit enzym. De aandoening gaat al dan niet gepaard met myoglobinurie. De ernst van de verschijnselen varieert van een vrijwel symptoomloze manifestatie, tot ernstige spierzwakte en orgaanfalen – voornamelijk acuut nierfalen – met een mortaliteit van 10%. Men onderscheidt verworven en genetische vormen.

• Acylcarnitineprofiel Carnitine is betrokken bij het transport van vetzuren uit het cytoplasma naar de mitochondriën. Acylcarnitine is een verbinding van carnitine met een vetzuur, bijvoorbeeld palmitoylcarnitine. Het acylcarnitineprofiel is het spectrum van vetzuren die aan carnitine gebonden zijn.

• Niet-ischemische onderarmtest Test waarbij de patiënt repeterende hand-knijpoefeningen uitvoert, met gebruik van een handknijpveer gedurende 1 min, met maximale kracht (afgewisseld 1 sec contractie, 1 sec rust). Hieraan voorafgaand wordt bloed afgenomen voor een uitgangswaarde van de concentraties ammoniak en lactaat. Vervolgens vindt een tweede en een derde bloedafname plaats, 1 en 10 minuten na de inspanning, ook ter bepaling van de concentraties ammoniak en lactaat. Indien er geen of een geringe verhoging (< 1,5 maal) van de concentratie lactaat is, bij een normale stijging van de concentratie ammoniak, dan is er een verdenking op een stoornis in de glycolyse of glycogenolyse.11

Leerpunten

• Rabdomyolyse kan ernstige complicaties geven, waaronder nierfunctiestoornissen.

• De diagnose wordt gesteld op grond van een acute stijging van de creatinekinase-activiteit in het serum (> 10 maal verhoogd), gevolgd door een snelle daling.

• Myoglobinurie hoeft bij rabdomyolyse niet altijd op te treden, maar is andersom wel een specifieke bevinding voor de aandoening.

• Recidiverende episodes van rabdomyolyse, een positieve familieanamnese en periodes van onbegrepen inspanningsgerelateerde spierkrampen zijn aanwijzingen dat er sprake kan zijn van een onderliggende metabole myopathie.

• Een stroomdiagram kan behulpzaam zijn bij de diagnostiek van rabdomyolyse.