Psychoneuro-immunologie: dwarsverbanden tussen 'autonome' systemen
Open

Stand van zaken
27-05-1989
Y.R. van Rood, E. Goulmy en R.F.W. Diekstra

INLEIDING

De psychoneuro-immunologie is een relatief nieuwe discipline die de interacties bestudeert tussen de hersenen, het centrale zenuwstelsel (CZS) en het immuunsysteem. Lange tijd heeft men gedacht dat het immuunsysteem min of meer onafhankelijk van andere fysiologische systemen functioneerde, hetgeen gebaseerd was op de grote mate van overeenkomst tussen de in vitro- en de in vivo-waarnemingen omtrent, bijvoorbeeld, het aantal en de functionele activiteit van de cellen van het immuunsysteem. De nerveuze innervatie van organen zoals thymus en beenmerg die nauw betrokken zijn bij de immuunregulatie wijst erop dat het CZS en het immuunsysteem functioneel verbonden zijn.1-3 Voorts blijken de rustende, niet geactiveerde immuuncellen in deze organen receptoren te hebben voor vrijkomende neuropeptiden zoals acetylcholine, noradrenaline en serotonine,4 alsook voor endorfinen, ACTH en het groeihormoon.56 De aanwezigheid van neuropeptide-receptoren op immuuncellen en het vermogen van deze cellen om zelf neuropeptiden te produceren in hoeveelheden die fysiologisch werkzaam zijn,7 suggereren een informatiestroom tussen de hersenen en het immuunsysteem. In de hersenen wordt een bijzondere plaats ingenomen door de hypothalamus, die gezien wordt als een belangrijke bemiddelaar van de psychoneuro-immunologische respons op een stressor.7

De hypothalamus maakt zowel deel uit van het limbische systeem en is als zodanig betrokken bij emoties, als van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem en is daarmee onder andere betrokken bij de neuro-endocriene reactie op stressoren. Enerzijds leidt vernietiging of stimulatie van bepaalde gebieden van de hypothalamus tot respectievelijk afname of toename van de cellulaire en (of) humorale respons,8 anderzijds leidt een door antigeen geïnduceerde humorale immuunreactie (antilichamenproduktie) tot een verdrievoudiging van de neuronale activiteit in de hypothalamus.9 De resultaten van deze en andere onderzoeken wijzen op het bestaan van een verfijnd terugkoppelingsmechanisme tussen het CZS, het endocriene systeem en het immuunsysteem.7

EIGENSCHAPPEN VAN DE STRESSOREN DIE RELEVANT ZIJN VOOR DE PSYCHONEURO-IMMUNOLOGISCHE RESPONS

Stressoren, in dit artikel verwijzend naar de stimuli, kunnen de immuunrespons beïnvloeden. Uit dierexperimentele onderzoeken blijkt dat verscheidene eigenschappen van de stressor, het organisme en van de psychologische respons, de psychoneuro-immunologische respons op een stressor mede bepalen (figuur). Stressoren die veel in dierexperimenteel onderzoek gebruikt worden zijn: lawaai, licht, een groot aantal dieren per kooi, het toebrengen van aversieve stimuli (elektrische schokken) of het blootstellen aan een voor dat dier natuurlijk gevaar (sterker manlijk dier, koud water of bij jonge dieren scheiding van de moeder). Deze stressoren kunnen ieder voor zich weer verschillen in duur, wijze van aanbieding en intensiteit.

Voor de in vitro- of in vivo-bepalingen van de immunologische respons wordt gebruik gemaakt van bloedcellen en cellen uit thymus, milt, lymfklieren en beenmerg. De lymfocyten in het perifere bloed, die in de meeste onderzoeken worden gebruikt, zijn ook de meest reactieve lymfocyten, althans bij ratten. In hoeverre het perifere bloed het beste de immuunstatus bij andere zoogdieren – waaronder de mens – weergeeft, is onbekend.10

De respons op een lang durende stressor wordt gekenmerkt door een golfbeweging. Eerst een vermindering van de immuunrespons gevolgd door een toename ervan en uiteindelijk een terugkeer tot de uitgangswaarde. Dit patroon is waargenomen bij de cellulaire respons tegen mitogenen (fytohemagglutinine, pokeweed mitogen en concanavalin A)11 alsook bij de humorale respons op het mitogeen lipopolysaccharide.12

De reactie op een acute, kortdurende stressor wordt gekenmerkt door een scherpe daling in de immuunreactiviteit op mitogenen. Deze immunologische respons op een acute stressor lijkt op de eerste fase van de respons op een chronische stressor. In de tweede fase van deze respons heeft het proefdier zich misschien aan de stressor kunnen aanpassen. Cortisol(stress-hormoon)-concentraties vertonen een patroon precies tegengesteld aan die van de immunologische respons. In de eerste fase een toename en in de tweede fase een terugkeer tot de uitgangswaarde. De toename in het cortisolgehalte kan de oorzaak zijn van de waargenomen immunosuppressie,13 doch dit is niet altijd het geval.14

De wijze waarop de stressor wordt aangeboden, als onderbroken dan wel continue prikkel, is ook van invloed op de immuunrespons. Een stressor die intermitterend wordt aangeboden geeft een sterk verminderde respons van de ‘natural killer cells’ te zien in vergelijking met de respons op een continue stressor.15

Uit onderzoek naar het effect van stressor-intensiteit is gebleken dat de in vitro-respons op mitogenen daalt bij toename van de stimulus-intensiteit.16 Hier kan de immunosuppressieve invloed van de stressor niet uitsluitend verklaard worden door een toename van het gehalte van corticosteroïden, aangezien bij ratten waarvan de bijnier verwijderd was eenzelfde verminderde cellulaire immuunrespons is waargenomen.14 Overigens is het verminderd aantal lymfocyten, lymfocytopenie als gevolg van de stressor, wel afhankelijk van het corticosteroïdegehalte. Algemeen wordt verondersteld dat een stimulus een bepaalde minimale intensiteit moet hebben alvorens een psychoneuro-immunologische respons kan ontstaan. Gegevens over deze drempelwaarden zijn echter niet bekend.

EIGENSCHAPPEN VAN HET ORGANISME DIE RELEVANT ZIJN VOOR DE PSYCHONEURO-IMMUNOLOGISCHE RESPONS

Eigenschappen van het organisme zoals erfelijke factoren, geslacht en leeftijd, beïnvloeden de neuro-immunologische respons op een stressor. Diersoorten, maar ook verschillende stammen binnen een soort, verschillen voor wat betreft hun hormonale en immunologische respons in reactie op een stressor.13 Voorts zouden interindividuele verschillen in immuunrespons-genen ook een bepalende rol kunnen spelen in de respons op de stressor.17 Het geslacht van het proefdier is een belangrijke variabele. Bij de meeste diersoorten en ook bij de mens hebben vrouwen een sterkere humorale immuunrespons dan mannen.18 Verder verandert het immunologisch vermogen met het ouder worden; er is een toename tot aan de seksuele volwassenheid, waarna een geleidelijke afname volgt.19 Het is dan ook niet verwonderlijk dat oudere ratten een sterkere immunosuppressie in reactie op een stressor vertonen dan jonge dieren.20

De immunologische veranderingen die zich voordoen in reactie op stressoren beïnvloeden de reactiviteit van het individu voor bijvoorbeeld bacteriën, virussen of tumoren. De invloed van stressoren op de ontwikkeling van een experimenteel geïnduceerde tumor is afhankelijk van het type en de aard van de stressor en het type en stadium van de tumor. Zo blijken virale tumoren onder invloed van chronische stressoren sneller te groeien, maar wordt de groei van niet-virale tumoren juist geremd.2122 De ontwikkeling van de tumor is tevens afhankelijk van de volgorde waarin stressor en tumor worden aangeboden. Indien de stressor vóór dat de tumorcellen worden ingespoten wordt aangeboden, dan neemt de immuunreactiviteit toe, maar deze neemt af als eerst de tumorcellen en dan pas de stressor worden toegediend.23-25 Het belang van deze volgorde komt duidelijk tot uiting in een studie van Pollock.26 In de eerste fase van dit onderzoek werd bij muizen een tumor geïnduceerd en in de tweede fase werd een achterpoot geamputeerd. Na deze chirurgische ingreep (de stressor) werd een verlaging van de cellulaire activiteit waargenomen die samen ging met tumorgroei.

PSYCHOLOGISCHE RESPONS OP STRESSOREN

Naast de hierboven genoemde eigenschappen van stressor en organisme bepaalt ook de psychologische respons (cognitie, emotie en gedrag) op de stressor in belangrijke mate de neuro-immunologische reactie. Zo is gebleken dat als een proefdier in staat is een stressor te beheersen en (of) te voorzien, de verwachte immunosuppressie niet ontstaat.27 Een dergelijke ‘active coping’-strategie die vergelijkbaar is met Cannon's vecht-vluchtrespons, wordt gekenmerkt door een hoge activiteit en reactiviteit van het sympathisch zenuwstelsel en het bijniermerg. Een ‘passive coping’-strategie, die gekenmerkt wordt door teruggetrokken en passief gedrag, geeft een sterkere activatie van het parasympathische zenuwstelsel en het hypofyse-bijnier(schors)systeem.28 Een ‘passive coping’-strategie gaat samen met een toename van het gehalte van corticosteroïden en een afname van de immuunreactiviteit.29 In sommige dieronderzoeken wordt het geobserveerde gedrag zoals bijvoorbeeld teruggetrokkenheid30 of ambivalent gedrag31 geïnterpreteerd als respectievelijk sombere of angstige stemming. De waargenomen immuunsuppressie wordt in deze studies toegeschreven aan de veronderstelde emotionele gemoedstoestand. Naast experimenteel onderzoek bij dieren is ook bij de mens de invloed van stressoren op het immunologisch vermogen onderzocht. In deze studies worden bloedcellen gebruikt voor het bepalen van de cellulaire en humorale immuunrespons. Alhoewel een enkele keer het effect van experimentele stressoren (lawaai, slaapdeprivatie) wordt onderzocht,3233 wordt in de meeste onderzoeken de invloed van natuurlijke stressoren (examens, overlijden van een partner, werkloosheid, huwelijksproblemen enz.) op het immuunsysteem bestudeerd. Aangezien natuurlijke stressoren per definitie niet onder experimentele controle staan, is het onmogelijk om systematisch de duur, de wijze van aanbieding en de intensiteit van de stressor te variëren en het resultaat hiervan op de psychoneuro-immunologische respons te onderzoeken. Een extra complicerende factor is dat bij de mens de cognitieve en emotionele reacties op een situatie bepalen of die situatie als een stressor wordt ervaren. De beschrijving van natuurlijke stressoren in termen van duur en intensiteit wordt dan ook vaak aangevuld met gegevens over de individuele subjectieve beleving van de situatie. Door middel van vragenlijsten wordt inzicht verkregen in bijvoorbeeld depressie en eenzaamheid,34-36 situatie-specifieke en globale angst37 of subjectief ervaren stress.3738

Mensen die te maken hebben met chronische stressoren, zoals langdurige huwelijksproblemen,3435 de jarenlange zorg voor een familielid met de ziekte van Alzheimer,36 of werkeloosheid,39 hebben in vergelijking tot een controlegroep een verminderde cellulaire en humorale immuunrespons. Onzes inziens zou de verminderde immuunreactiviteit het gevolg kunnen zijn van langdurige blootstelling aan vaak terugkerende intermitterende stressoren (‘daily hazards’). Situaties die een duidelijk tijdelijk karakter hebben, zoals examens, worden beschreven als acute stressoren. Onderzoeken waarin de immunologische responsen voor, tijdens en na een examen met elkaar vergeleken werden, hebben geen eenduidige resultaten opgeleverd. Zo werd een verminderde cellulaire respons gevonden zowel voor38 tijdens374041 als na het examen.37 Het effect van stressor-intensiteit is bestudeerd door groepen mensen te vergelijken, die een bepaalde situatie in meer of mindere mate als stressor ervaren38 of veel of weinig stressvolle levensgebeurtenissen hebben meegemaakt.4243 Zij die een situatie als zeer stressvol hebben ervaren of veel stressvolle levensgebeurtenissen hebben meegemaakt, hebben een verminderde immunologische responsiviteit.384243 Een situatie die veel aanpassing vereist, bijvoorbeeld het overlijden van de partner, wordt gekenmerkt door een eerste acute fase, die enkele uren tot dagen duurt, en vervolgens door een periode van aanpassing, waarvan de duur varieert van enkele weken tot enkele maanden. In deze periode, 2 tot 6 weken na het overlijden van de partner, is een verminderde cellulaire immuunreactiviteit vastgesteld.4445 De depressieve stemming en het teruggetrokken gedrag, die kenmerkend zijn voor deze periode, gaan mogelijk samen met een verhoogde activiteit van het hypofyse-bijnierschorssysteem.

Onderzoeken op dit gebied hebben echter geen eenduidige resultaten opgeleverd. Enerzijds is een verhoogd cortisolgehalte waargenomen bij patiënten met een depressieve stoornis,46 anderzij ds is een dergelij ke verhoging niet gevonden bij personen waarvan een familielid overleden was.4748 Antoni suggereert dat de aard van de gebeurtenis (verwacht of onverwacht) de neuro-endocriene respons en de immuunrespons zou kunnen bepalen.29 Mogelijk dat de relevante neuro-endocriene reacties op een gebeurtenis ontstaan op het moment dat men weet (zich realiseert) dat de partner zal sterven. In dat geval zou de neuro-endocriene reactie op een verwachte gebeurtenis zich eerder kunnen voordoen dan die op een onverwachte gebeurtenis.

In het voorgaande is hoofdzakelijk gesproken over immunosuppressie onder invloed van stressoren. Verhoging van de immuunreactiviteit blijkt te realiseren te zijn met behulp van spierontspanning,5051 humor48 en hypnose.4152 Onbekend is in hoeverre de onder invloed van stressoren aanwezige immunosuppressie of de verhoging van immuunreactiviteit met behulp van relaxatie en dergelijke klinisch relevant is. Het is namelijk onduidelijk hoe sterk de immunologische veranderingen moeten zijn voordat ze in causaal verband gebracht mogen worden met verhoogde kwetsbaarheid voor ziekten of preventie ervan. Hoewel het mogelijk lijkt de immuunreactiviteit te beïnvloeden door psychologische interventies, is vooralsnog onduidelijk of en op welke schaal deze interventies zouden kunnen worden toegepast.

Het in gang zijnde onderzoek wordt gesteund door de MACROPA-Stichting.

Literatuur

  1. Bulloch K. Neuroanatomy of lymphoid tissue: a review. In:Guillemin R, Cohn M, Melnechuk T, eds. Neural modulation of immunity. NewYork: Raven Press, 1985: 111-41.

  2. Roszman TL, Cross RJ, Brook WH, Markesbery WR.Neuroimmunomodulation: effects of neural lesions on cellular immunity. In:Guillemin R, Cohn M, Melnechuk T, eds. Neural modulation of immunity. NewYork: Raven Press, 1985: 95-109.

  3. Bulloch K, Moore RY. Innervation of the thymus gland ofbrainstem and spinal cord in mouse and rat. Am J Anat 1981; 6:83-94.

  4. Hall NR, Goldstein AL. Neurotransmitters and host defense.In: Guillemin R, Cohn M, Melnechuk T, eds. Neural modulation of immunity. NewYork: Raven Press, 1985: 143-56.

  5. Wybran J, Appelboom T, Famaey J-P, Govaerts A. Suggestiveevidence for receptors for morphine and methionine-enkephalin on normal humanblood T lymphocytes. J Immunol 1979; 123: 1068-70.

  6. Wybran J. Enkephalins, endorphins, substance P, and theimmune system. In: Guillemin R, Cohn M, Melnechuk T, eds. Neural modulationof immunity. New York: Raven Press, 1985: 157-61.

  7. Blalock JE, Smith EM. A complete regulatory loop betweenthe immune and neuroendocriene systems. Fed Proc 1985; 44: 108-11.

  8. Stein M, Schleiffer SJ, Keller SE. Hypothalamic influenceson immune responses. In: Ader R, ed. Psychoneuroimmunology. New York:Academic Press, 1981; 429-47.

  9. Besedovsky HO, Sorkin E, Felix D, Haas H. Hypothalamicchanges during the immune response. Eur J Immunol 1977; 7: 323-5.

  10. Lysle DT. Lyte M, Fowler H, Rabin BS. Shock inducedmodulation of lymphocyte reactivity: suppression, habituation and recovery.Life Sci 1987; 41: 1805-14.

  11. Monjan AA, Collector MI. Stress-induced modulation of theimmune response. Science 1977; 197: 307-8.

  12. Gisler RH. Stress and the hormonal regulation of theimmune response in mice. Psychother Psychosom 1974; 23: 197-208.

  13. Monjan AA. Immunological competence in animals. In: AderR, ed. Psychoneuroimmulogy. New York: Academic Press, 1981;185-228.

  14. Keller SE, Weiss JM, Schleiffer SJ, Miller NE, Stein M.Stress-induced suppression of immunity in adrenalectomized rats. Science1983; 221: 1301-4.

  15. Shavit Y, Terman GW, Martin FC, Lewis JW, Liebeskind JC,Gale RP. Stress, opioid peptides, the immune system, and cancer. J Immunol1985; 135: 834s-7s.

  16. Keller S, Weiss J, Schleiffer S, Miller NE, Stein M.Suppression of immunity by stress: effect of a graded series of stressors onlymphocyte stimulation in the rat. Science 1981; 213: 1397-400.

  17. Gasser DL, Silvers WK. Genetic determinants ofimmunological responsiveness. Adv Immunol 1974; 18: 1-66.

  18. Ahlqvist J. Hormonal influences on immunologic andrelated phenomena. In: Ader R, ed. Psychoneuroimmunology. New York: AcademicPress, 1981; 355-403.

  19. Makinodan T, Yunis E, eds. Immunology and aging. NewYork: Plenum, 1977.

  20. Ghoneum M, Gill G, Assanah P, Stevens W. Susceptibilityof natural killer cell activity of old rats to stress. Immunology 1987; 60:461-5.

  21. Riley V, Fitmaurice MA, Spackman DH.Psychoneuroimmunologic factors in neoplasia. In: Ader R, ed.Psychoneuroimmunology. New York: Academic Press, 1981: 31-102.

  22. Justice A. Review of the effects of stress on cancer inlaboratory animals: importance of time of stress application and type oftumor. Psychol Bull 1985; 98: 108-38.

  23. Palmblad J. Stress and immunologic competence: studies inman. In: Ader R, ed. Psychoneuroimmunology. New York: Academic Press, 1981 :229-57.

  24. Solomon GF, Amkraut AA. Neuroendocrine aspects of theimmune response and their implications for stress effects on tumor immunity.Cancer Detect Prev 1979; 2: 197-224.

  25. Solomon GF, Amkraut AA, Rubin RT. Stress andpsychoimmunological response. In: Stoll BA, ed. Mind and cancer prognosis.New York: Wiley, 1979: 73-84.

  26. Pollock RE, Lotzova E, Stanford SD, Romsdahl MM. Effectof surgical stress on murine natural killer cell cytotoxicity. J Immunol1987; 138: 171-8.

  27. Laudenslager ML, Ryan SM, Drugan RC, Hyson RL, Maier SF.Coping and immunosuppression: inescapable but not escapable shock suppresseslymphocyte proliferation. Science 1983; 221: 568-70.

  28. Bohus B, Benus RF, Fokkema DS, et al. Neuroendocrinestates and behavioral and physiological stress responses. In: Kloet ER de,Wiegant VM, Wied D, eds. Neuropeptides and brain function. Prog Brain Res1987; 72: 57-70.

  29. Antoni MH. Neuroendocrine influences in psychoimmunologyand neoplasia: a review. Psychology Health 1987; 1: 3-24.

  30. Laudenslager M, Reite M, Harbeck R. Suppressed immuneresponse in infant monkeys associated with maternal separation. Behav NeuralBiol 1982; 36: 40-8.

  31. Croiset G, Heijnen CJ, Veldhuis D, Wied D de, BallieuxRE. Modulation of the immune response by emotional stress. Life Sci 1987; 40:775-82.

  32. Palmblad J, Cantell K, Strander H, et al. Stressorexposure and immunological response in man: interferon-producing capacity andphagocytosis. J Psychosom Res 1976; 20: 193-9.

  33. Palmblad J, Petrini B, Wasserman J, Akerstedt T.Lymphocyte and granulocyte reactions during sleep deprivation. Psychosom Med1979; 41: 273-8.

  34. Kiecolt-Glaser JK, Kennedy S, Malkoff S, Fisher L,Speicher CE, Glaser R. Marital discord and immunity in males. Psychosom Med1988; 50: 213-29.

  35. Kiecolt-Glaser JK, Fisher L, Ogrocki P, Stout JC,Speicher CE, Glaser R. Marital quality, marital disruption and immunefunction. Psychosom Med 1987; 49: 13-34.

  36. Kennedy S, Kiecolt-Glaser JK, Glaser R. Immunologicalconsequences of acute and chronic stressors: mediating role of interpersonalrelationships. Br J Med Psychol 1988; 61: 77-85.

  37. Halvorsen R, Vassend O. Effects of examination stress onsome cellular immunity functions. J Psychosom Res 1987; 31:693-701.

  38. Dorian B, Garfinkel P, Brown G, Shore A, Gladman D,Keystone E. Aberrations in lymphocyte subpopulations and function duringpsychological stress. Clin Exp Immunol 1982; 50: 132-8.

  39. Arnetz BB, Wasserman J, Petrini B, et al. Immune functionin unemployed women. Psychosom Med 1987; 49: 3-12.

  40. Kiecolt-Glaser JK, Glaser R. Psychosocial moderators ofimmunity. Ann Behav Med 1987; 9: 16-20.

  41. Kiecolt-Glaser JK, Garner W, Speicher C, Penn GM, HolidayJ, Glaser R. Psychological modifiers of immunocompetence in medical students.Psychosom Med 1984; 46: 7-14.

  42. Locke SE, Kraus L, Leserman J, Hurst MW, Heisel JS,Williams M. Life change stress, psychiatric symptoms and Natural Killer cellactivity. Psychosom Med 1984; 46: 441-53.

  43. Irwin M, Daniels M, Bloom ET, Smith TL, Weiner H. Lifeevents, depressive symptoms, and immune function. Am J Psychiatry 1987; 144:437-41.

  44. Bartrop RW, Luckhurst E, Lazarus L, Kiloh LG, Penny R.Depressed lymphocyte function after bereavement. Lancet 1977; i:834-6.

  45. Schleifer SJ, Kelier SE, Camerino M, Thornton JC, SteinM. Suppression of lymphocyte stimulation, following bereavement. JAMA 1983;250: 374-7.

  46. Kronfol Z, House JD. Depression, cortisol and immunefunction. Lancet 1984; i: 1026-7.

  47. Hofer MA, Wolff CT, Friedman SB, Mason JW. Apsychoendocrine study of bereavement. Psychosom Med 1972; 34:481-91.

  48. Jacobs S, Mason J, Kosten T, et al. Acute bereavement,threatened loss, ego defenses and adrenocorticol function. PsychotherPsychosom 1985; 44: 151-9.

  49. Kiecolt-Glaser JK, Glaser R, Williger D, et al.Psychosocial enhancement of immunocompetence in a geriatric population.Health Psychol 1985; 4: 25-41.

  50. Peavey BS, Lawlis GF, Goven A. Biodfeedback-assistedrelaxation: effects of phagocytic capacity. Biofeedback Self Regul 1985; 10:33-47.

  51. Dillon KM, Minchoff B, Baker KH. Positive emotionalstates and enhancement of the immune system. Int J Psychiatry Med 1985; 15:13-7.

  52. Hall H, Longo S, Dixon R. Hypnosis and the immune system:the effect of hypnosis on T and B cell function. 33rd Annual workshop andscientific meeting. Society for Clinical and Experimental Hypnosis. PortlandOR. October 1981.