Psychische bijwerkingen van behandeling met bisfosfonaten

B.H.R. Wolffenbuttel
M.M. van der Klauw
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:35-7
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Een 50- en een 64-jarige vrouw en een 43-jarige man werden wegens osteoporose cyclisch behandeld met etidroninezuur. Na enkele maanden tot jaren kregen zij stemmings-, concentratie- en geheugenstoornissen. De klachten verminderden binnen enkele weken na staken van de medicatie en kwamen weer terug na hervatten ervan. Twee van hen kregen vergelijkbare klachten bij gebruik van een ander bisfosfonaat (pamidroninezuur respectievelijk alendroninezuur). Bisfosfonaten worden steeds vaker gebruikt bij de behandeling van patiënten met osteoporose. Over het algemeen worden deze middelen goed verdragen. De frequentst gerapporteerde bijwerkingen zijn maag-darmbezwaren en slokdarmulcera. Ook psychische klachten lijken een, zeldzame, bijwerking te zijn.

Bisfosfonaten worden steeds vaker gebruikt bij de behandeling van patiënten met osteoporose. Voor deze indicatie zijn in Nederland geregistreerd de middelen alendroninezuur, risedroninezuur alsmede etidroninezuur, alleen of in combinatie met calciumcarbonaat. Ook wordt regelmatig pamidroninezuur voorgeschreven. Bisfosfonaten oefenen een remmende werking uit op de osteoclast, waardoor de botafbraak wordt afgeremd. Bij langdurig continu (alendroninezuur, risedroninezuur, pamidroninezuur) of cyclisch (etidroninezuur) gebruik neemt de botmassa geleidelijk toe en vermindert de kans op botfracturen. Over het algemeen worden deze middelen goed verdragen. De frequentst gerapporteerde bijwerkingen zijn maag-darmbezwaren en de ontwikkeling van ulcera in de slokdarm.

Wij beschrijven drie patiënten die vanwege osteoporose met een bisfosfonaat werden behandeld en bijwerkingen ondervonden van psychische aard, waarschijnlijk als gevolg van deze therapie.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 50-jarige vrouw, bezocht de polikliniek Endocrinologie vanwege pijn in de rug en osteoporose. Haar voorgeschiedenis vermeldde tuberculose op 6-jarige leeftijd en hypertensie vanaf haar 32e, waarvoor behandeling met een diureticum was ingesteld. Op 44-jarige leeftijd had zij een extirpatie ondergaan van uterus en een adnex, waarschijnlijk vanwege een uterus myomatosis.

Er bleek ernstige osteoporose met een thoracale kyfose te bestaan; de onderste ribben kwamen tegen de bekkenkam. Een röntgenfoto toonde ernstige wigvormige deformatie van de 12e borstwervel en geringe wigvormige veranderingen van de 6e en de 11e borstwervel en de 2e lendewervel. ‘Dual energy X-ray’-absorptiometrie (DEXA) van de lumbale wervelkolom toonde een botdichtheid van 0,943 g/cm2 (Z-score: –1,68; T-score: –2,14) en van de rechter heup (driehoek van Ward, een klein gebied in de hals van het femur, waar met name trabeculair bot voorkomt) een botdichtheid van 0,595 g/cm2 (Z-score: –1,97; T-score –2,42). Vanwege de hypertensie en een eerdere stijging van de bloeddruk tijdens gebruik van een oraal anticonceptivum, werd gekozen voor behandeling van de osteoporose met een bisfosfonaat. Patiënte startte met cyclisch gebruik van etidroninezuur en calciumsuppletie. Vanwege de opnieuw sterk verhoogde bloeddruk werd aangevangen met isradipine, later aangevuld met een diureticum. De bloeddruk was hiermee goed onder controle.

In de volgende jaren waren de pijnklachten in de rug wisselend van ernst en in perioden gebruikte patiënte hiervoor een NSAID (diclofenac). Haar verdere algemene en psychische gesteldheid was goed. Klachten passende bij maagzuuroverproductie werden met succes behandeld met ranitidine.

Vanaf haar 54e voelde zij zich niet goed. Er ontstonden veranderingen in de stemming, geheugenstoornissen en stoornissen in de concentratie. Zij kon zich zaken slecht herinneren en zich moeilijk op haar werk concentreren. Ook was zij snel geïrriteerd en zij reageerde dan opvliegend op uitlatingen van anderen. Zij voelde zich neerslachtig, depressief en emotioneel ‘uitgeput’. Na staken van de etidroninezuur verminderden deze klachten geleidelijk; die waren zo'n 2 maanden na de laatste inname van dit medicament geheel verdwenen. De overige medicatie was in die tijd niet veranderd. In verband met de wens voor verdere behandeling van de osteoporose, startte op haar 56e behandeling met pamidroninezuur, via intraveneuze toediening van 90 mg in een voorgenomen driemaandelijks schema. Snel hierna ontwikkelden zich dezelfde klachten van gedragsveranderingen, opvliegendheid en neerslachtigheid, welke uiteindelijk pas na 2 maanden compleet waren verdwenen. Patiënte wenste daarop de behandeling met bisfosfonaten niet te continueren. Zij gebruikte daarna alleen colecalciferol (vitamine D) en calciumsuppletie, en isradipine en triamtereen-epitizide vanwege de hoge bloeddruk.

Patiënt B, een 43-jarige man, bezocht de polikliniek Endocrinologie in verband met osteoporose. Hij was toen 11 jaar bekend wegens chronisch obstructief longlijden, waarvoor hij langdurig werd behandeld met corticosteroïden in de vorm van prednison 7,5 tot 20 mg per dag. Daarnaast gebruikte hij salbutamol, beclometason en formoterol per inhalatie. Bij röntgenonderzoek dat 2 jaar tevoren was verricht, was een links convexe kyfoscoliose met wigvormige afplatting van TXII en LI gezien.

Hij had een laag thoracolumbaal sinistroconvexe scoliose met gibbusvorming en duidelijk osteoporose: een meting van de lumbale wervelkolom toonde een botdichtheid van 0,979 g/cm2 (Z-score: –1,87; T-score: –2,17). Vanwege deze osteoporose startte hij met het cyclische gebruik van etidroninezuur en met calciumsuppletie.

Op 46-jarige leeftijd werd de botdichtheidsmeting herhaald. Er werd ter hoogte van de lumbale wervelkolom een botdichtheid gemeten van 1,145 g/cm2 (Z-score: –0,60; T-score –0,79) en ter hoogte van de linker heup van 0,673 g/cm2 (Z-score: –1,44; T-score: –2,20).

Een aantal maanden later kreeg hij op de vijfde dag van het gebruik van etidroninezuur klachten van moeheid, misselijkheid, hartkloppingen en een onbehaaglijk gevoel. Hij meldde spontaan dat hij zich slecht kon concentreren, snel dingen vergat en ook snel geïrriteerd was. Hij voelde zich een ‘compleet ander mens’, hij had spontane huilbuien en gedurende een korte periode ernstige depressieve gevoelens. Retrospectief waren deze klachten al tevoren opgetreden tijdens en kort na het cyclisch gebruik van etidroninezuur, en telkens na een aantal weken weer verdwenen. Pas toen viel het hem op dat de klachten iedere keer recidiveerden tijdens gebruik van etidroninezuur. Als enige andere medicatie gebruikte hij op dat moment beclometason per inhalatie.

Het gebruik van etidroninezuur werd gestaakt, waarna de klachten in de daarop volgende 5 jaar niet meer terugkwamen.

Patiënt C, een 64-jarige vrouw, bezocht onze polikliniek in verband met osteoporose. Haar voorgeschiedenis vermeldde extirpatie van de uterus en beide adnexen op haar 42e, waarna zij geen hormonale substitutietherapie had gehad, maar ook geen menopauzale klachten. Verder had zij een voorbijgaande hyperthyreoïdie gehad na een bevalling. Zij gebruikte geen medicatie.

Anamnestisch was zij 7 cm kleiner geworden. Een foto van de lumbale wervelkolom toonde een kalkarm skelet. De botdichtheid gemeten ter hoogte van de lumbale wervelkolom was 0,728 g/cm2 (Z-score: –2,29; T-score: –3,93). Zij startte met het cyclische gebruik van etidroninezuur en met calciumsuppletie. Een botdichtheidsmeting ter hoogte van de lumbale wervelkolom 2 jaar later liet een waarde van 0,775 g/cm2 zien (Z-score: –1,79; T-score: –3,54).

Op 67-jarige leeftijd meldde zij dat zij zich anders voelde: zij beschreef zichzelf als depressief, opvliegend, hysterisch, had last van concentratiestoornissen en ‘was zichzelf niet’. Deze klachten traden op tijdens het cyclische gebruik van etidroninezuur, maar waren vrij snel na staken van dit medicament weer verdwenen. Er speelden geen andere emotionele of psychosociale problemen. De medicatie werd gewijzigd in alendroninezuur, maar zij meldde vervolgens dat zij zich ook hiervan depressief voelde, niet kon slapen en last had van hartkloppingen. Bovendien kreeg zij huiduitslag. Al deze klachten verdwenen weer na staken van het gebruik van dit middel. Daarop werd zij behandeld met driemaandelijkse infusies met pamidroninezuur. Tijdens de volgende 4 jaar voelde zij zich na iedere behandeling iets hangerig, maar verder ging het tussen de infusies door goed.

beschouwing

De 3 beschreven patiënten werden wegens osteoporose met een bisfosfonaat behandeld en kregen een vergelijkbaar patroon van klachten: het gevoel zichzelf niet meer te zijn, emotionele instabiliteit en snelle geïrriteerdheid, concentratiestoornissen en geheugenproblemen. Bij alle 3 patiënten verminderden de klachten snel of enkele weken na staken van inname van het medicament. De overige medicatie tijdens deze episoden was niet veranderd. Bij geen van de patiënten speelden andere emotionele of psychosociale problemen of andere psychiatrische problemen in engere zin. Bovendien kwamen de klachten terug na hervatten van het bisfosfonaatgebruik en kregen de patiënten A en C bij gebruik van een ander bisfosfonaat soortgelijke klachten.

Er was dus een tijdsrelatie tussen inname van het geneesmiddel en de bijwerking, afname van het effect na staken en een positieve ‘rechallenge’ met hetzelfde bisfosfonaat bij patiënt B, aangezien hij het geneesmiddel cyclisch nam en rapporteerde dat het effect terug kwam na iedere cyclus van het geneesmiddel, hoewel hij dit alleen retrospectief kon bevestigen. Bij de patiënten A en C kwamen de klachten wel terug, maar was geen rechallenge gedaan met hetzelfde bisfosfonaat. Wel kwamen dezelfde klachten terug na toediening van een ander bisfosfonaat. Verder was bij geen van de patiënten iets veranderd in de overige medicatie en verdwenen alle klachten na staken van het medicament en waren ze ook niet meer teruggekomen. Een causale relatie tussen de psychische klachten en het innemen van bisfosfonaten staat hiermee nog niet volledig vast.

Psychische klachten, waaronder depressiviteit, als mogelijke bijwerking van etidroninezuur zijn bij de Stichting Landelijke Registratie Evaluatie Bijwerkingen (LAREB) tot dusver niet gemeld. Dit geldt eveneens voor pamidroninezuur. Er zijn daar wel twee meldingen van depressieve klachten en een melding van klachten van gejaagdheid bij gebruik van alendroninezuur geregistreerd.

De vraag dient zich aan of psychische klachten bij gebruik van bisfosfonaten gerelateerd zijn aan de gehele groep van deze medicijnen. Patiënt A en C hadden vergelijkbare bijwerkingen bij cyclisch gebruik van etidroninezuur en na intraveneuze toediening van pamidroninezuur (patiënt A) respectievelijk orale toediening van alendroninezuur (patiënt C). Daarnaast is het opvallend dat alledrie de patiënten de bijwerkingen kregen na een voorafgaande behandeling van enkele jaren zonder klachten. Een mogelijke verklaring zou hypocalciëmie kunnen zijn, maar bij controle van de calciumspiegels tijdens de perioden van bijwerkingen waren deze normaal bij alle 3 patiënten.

Tijdens eerdere klinische onderzoeken zijn geen effecten van etidroninezuur op de gemoedstoestand gevonden. In een retrospectieve studie onder 7977 patiënten met osteoporose was de prevalentie van depressie identiek in de etidroninezuur- en in de controlegroep van osteoporosepatiënten (5,2), terwijl in de niet-osteoporosegroep deze frequentie 30 lager was (3,5).1 Het lijkt er dus op dat depressie vaker voorkomt bij patiënten met osteoporose, onafhankelijk van het gebruik van bisfosfonaten.

In een overzichtsartikel over de bijwerkingen van bisfosfonaten worden acutefasereacties beschreven bij pamidroninezuur en alendroninezuur, maar niet bij etidroninezuur, verder wordt nierfalen gemeld na snelle infusie van etidroninezuur en worden gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid, braken, diarree en oesophagus ulcera) en de mogelijkheid van hypocalciëmie beschreven bij onvoldoende inname van calcium en/of vitamine D.2 Verder worden als zeldzame bijwerkingen uveïtis, scleritis en episcleritis bij gebruik van pamidroninezuur en intraveneus alendroninezuur beschreven, enkele sporadische gevallen van toxicodermie en geïsoleerde meldingen van ototoxiciteit, aseptische peritonitis, pericarditis en toxiciteit voor het centrale zenuwstelsel na intraveneus pamidroninezuur. Over depressie of andere psychische bijwerkingen wordt niet gerept.

Een ander artikel over bisfosfonaten vermeldt osteomalacie door etidroninezuur in hoge doses gedurende langere tijd, maar de auteur concludeert dat bisfofonaten in de doseringen die gebruikt worden voor osteoporose weinig bijwerkingen hebben.3 In een overzichtsartikel over alendroninezuur worden weer gastro-intestinale bijwerkingen als meest voorkomende genoemd, naast geringe asyptomatische hypocalciëmie, een lichte verhoging in de ASAT die spontaan verdween ondanks continueren van de therapie, een daling van het aantal leukocyten, stijging van de lymfocyten en eosinofilie.4 Ook hier wordt niet gerept over depressie of andere psychische klachten.

Wij concluderen dat psychische bijwerkingen tijdens behandeling met bisfosfonaten vrij zeldzaam zijn. Bij de door ons beschreven patiënten ontstonden dergelijke klachten na een behandeling van enkele jaren. Gezien de nog relatief korte ervaring met deze geneesmiddelen dienen artsen op het ontstaan van deze klachten bedacht te zijn.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Staa TP van, Leufkens H, Abenhaim L, Cooper C.Postmarketing surveillance of the safety of cyclic etidronate.Pharmacotherapy 1998;18:1121-8.

  2. Adami S, Zamberlan N. Adverse effects of bisphosphonates.A comparative review. Drug Saf 1996;14:158-70.

  3. Fleisch HA. Bisphosphonates: preclinical aspects and usein osteoporosis. Ann Med 1997;29:55-62.

  4. Devogelaer JP. A risk-benefit assessment of alendronate inthe treatment of involutional osteoporosis. Drug Saf1998;19:141-54.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, afd. Endocrinologie, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen.

Prof.dr.B.H.R.Wolffenbuttel, internist-endocrinoloog.

Academisch Ziekenhuis, afd. Endocrinologie, Maastricht.

Mw.dr.M.M.van der Klauw, internist-endocrinoloog.

Contact prof.dr.B.H.R.Wolffenbuttel (bwo@int.azg.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties