Protonentherapie en het belang van RCT’s

Het tempo van innovatie binnen de radiotherapie is hoog. In de afgelopen jaren hebben twee grote innovaties hun intrede gedaan in Nederland: protonentherapie en MRI-gestuurde radiotherapie. Beide vormen, in theorie, een veelbelovende uitbreiding op het arsenaal van kankertherapieën. Financiële prikkels, druk van de industrie en de vraag van patiënten naar hoogtechnologische behandelingen hebben geleid – of dreigen te leiden – tot wijdverbreide implementatie van deze innovaties, zonder klinisch bewijs van betere effectiviteit.

Aan de hand van protonentherapie, de meest doorontwikkelde van beide innovaties, leg ik in dit artikel uit dat gerandomiseerde trials (randomized controlled trials, RCT’s) wetenschappelijk gezien de beste methode zijn – en daarmee de meest wenselijke – om te onderzoeken of en voor wie de theoretische voordelen van radiotherapeutische innovaties zich daadwerkelijk vertalen in klinisch relevante voordelen. Met een goed landelijk netwerk vanuit de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) waarin radiotherapeut-oncologen en klinisch fysici samenwerken, is Nederland in een unieke positie om deze belangrijke RCT’s uit te voeren.

Protonentherapie

Protonentherapie is een bestralingsvorm waarbij kwaadaardige tumoren bestraald worden met protonen, in plaats van met de meer gangbare fotonen. Protonen hebben de gunstige eigenschap dat zij hun maximale stralingsdosis pas afgeven wanneer zij een bepaalde indringdiepte in het lichaam hebben bereikt; de radiotherapeut-oncoloog kan deze diepte instellen. Wanneer deze diepte nauwkeurig gestuurd wordt, komt de hoogste stralingsdosis exact ter plaatse van de tumor.

Bij bestraling met fotonen neemt de intensiteit van de straling af vanaf het moment dat zij in het lichaam binnenkomen. Hierdoor ontvangt ook het gezonde weefsel dat in de bestralingsbundel ligt, een stralingsdosis. De eigenschappen van protonen maken, in vergelijking met fotonen, een betere fysische dosisverdeling mogelijk. Deze kan benut worden om ofwel de bijwerkingen te reduceren, doordat er bij gelijke dosering op de tumor minder omliggend weefsel beschadigd wordt, ofwel de tumorcontrole te verbeteren, door een hogere dosis toe te dienen met gelijke schade aan het omliggende weefsel.

Hoe effectief is protonentherapie?

Naar schatting 5-15% van alle kankerpatiënten heeft baat bij protonentherapie.1 In theorie, welteverstaan, want gedegen klinisch wetenschappelijk bewijs dat protonen superieur zijn ten opzichte van fotonen, is zeer beperkt. Hoewel het aantal protonenfaciliteiten wereldwijd de afgelopen jaren sterk is gestegen, zijn verreweg de meeste onderzoeken naar de effectiviteit van protonentherapie kleine, monocentrische, observationele studies, meestal zonder vergelijkingsgroep, en methodologisch van matige kwaliteit.2

RCT’s waarin de effectiviteit van protonentherapie vergeleken wordt met die van fotonentherapie zijn letterlijk op één hand te tellen en geven geen eenduidig beeld.2,3 Zo liet een gerandomiseerde trial onder 181 patiënten met longkanker zien dat protonentherapie in vergelijking met ‘state-of-the-art’ radiotherapie (‘intensity-modulated radiotherapy’, IMRT) niet leidde tot een gunstigere dosisverdeling op de longen, en daarmee ook niet tot minder radiatiepneumonie.4 Ondanks een gunstigere dosisverdeling op het hart leidde IMRT ook niet tot betere overleving.4

Een recente RCT vergeleek de effectiviteit van preoperatieve protonentherapie met standaard preoperatieve radiotherapie (IMRT) bij 107 patiënten met slokdarmkanker.5 Postoperatieve complicaties en bijwerkingen kwamen beduidend minder vaak voor in de protonenarm dan in de fotonenarm. In een recente grote, niet-gerandomiseerde vergelijkende studie onder patiënten met prostaatkanker leidde protonentherapie (n = 568) niet tot minder gastro-intestinale of urogenitale toxiciteit dan IMRT (n = 1282).6

Protonentherapie in Nederland

In 2014 gaf toenmalig minister Schippers toestemming voor de bouw van 4 protonencentra in Nederland. Hiervan zijn er inmiddels 3 operationeel, te weten: Groningen (UMCG), Delft (Holland PTC) en Maastricht (Maastro). De bouw van een protonencentrum kost tussen de 40 en 120 miljoen euro.

De reden dat vergunning werd verleend om 4 centra te bouwen is gebaseerd op het geschatte aantal patiënten dat in aanmerking komt voor protonentherapie. In 2009 berekende de Gezondheidsraad dat ongeveer 7100 patiënten in Nederland in aanmerking zouden komen voor protonentherapie.7 Dit aantal is in 2016 naar beneden bijgesteld, toen het Landelijk Platform Protonentherapie berekende dat in 2020 naar verwachting bij 5832 patiënten met kanker voordeel verwacht mocht worden van protonentherapie.1 Dit aantal ligt nog altijd ruim boven de gezamenlijke capaciteit van de huidige 3 operationele centra, dat zo’n 1600 patiënten per jaar is.

Indicaties voor protonentherapie

Het genoemde aantal van naar schatting 5832 patiënten is gebaseerd op de volgende verwijsindicaties.

In de eerste plaats zijn er de indicaties waarbij de meerwaarde van protonentherapie onder radiotherapeut-oncologen niet of nauwelijks ter discussie staat. Dit zijn de zeer zeldzame tumoren (ongeveer 200 patiënten per jaar), zoals intra-oculaire maligniteiten, bepaalde pediatrische maligniteiten en chordomen of chondrosarcomen, en tumoren bij heel jonge patiënten, bij wie protonentherapie wordt ingezet om het risico op secundaire tumoren te minimaliseren (ongeveer 742 patiënten per jaar).

Een andere groep waar mogelijk winst te behalen valt met protonentherapie zijn de ‘potentiële indicaties’. In deze categorie worden protonen toegepast om lokale tumorcontrole te verbeteren door dosisescalatie, of om patiënten te behandelen bij wie de gewenste dosis met fotonen niet kan worden afgegeven zonder onacceptabele risico’s op ernstige complicaties. Er is geen klinisch bewijs voor superioriteit van protonen bij deze categorie patiënten (naar schatting zo’n 667 per jaar). Daarom is in de NVRO op initiatief van het Landelijk Platform Protonen Therapie afgesproken dat patiënten met potentiële indicaties alleen binnen RCT’s behandeld zullen worden.

Bij verreweg de grootste groep patiënten – naar schatting 4222 in 2020 – gaat het om ‘model-based’ indicaties (72% van het totaal aantal indicaties). De model-based indicaties zijn gebaseerd op de zogenoemde ‘normal tissue complication probability’(NTCP)-modellen.8 NTCP-modellen combineren dosisverdelingen met patiënt- en tumorkenmerken om het risico op complicaties en bijwerkingen te voorspellen.

De toepassing van NTCP-modellen

NTCP-modellen zijn ontwikkeld en gevalideerd in klinische datasets van wisselende grootte en kwaliteit. Bij de model-based indicatiestelling wordt een standaard fotonenbestralingsplan naast een protonenbestralingsplan gelegd. Voor beide plannen wordt met een NTCP-model het risico op complicaties berekend, aan de hand van dosisafgifte op bepaalde structuren. Wanneer het protonenbestralingsplan naar verwachting substantieel minder toxiciteit oplevert, kan de patiënt verwezen worden voor protonentherapie. Het minimale verschil in voorspelde bijwerkingen tussen protonen en fotonen waarbij patiënten verwezen mogen worden voor protonentherapie (de ‘delta NTCP’), is vastgelegd door de NVRO in het ‘Consensusdocument voor selectie van patiënten met een model-based indicatie’ en goedgekeurd door het Zorginstituut Nederland.

De model-based indicatiestelling vormt een bijzonder elegante eerste stap om patiënten te selecteren die in theorie baat kunnen hebben bij vervanging van fotonen door protonen. De logische vervolgstap is het klinisch valideren van deze model-based indicatiestelling aan de hand van gerandomiseerde studies, waarbij patiënten met een model-based indicatie worden gerandomiseerd naar protonentherapie of fotonentherapie en hun uitkomsten worden vergeleken. Deze vervolgstap is nog niet genomen. We weten dan ook nog niet of de theoretische voordelen, zoals berekend aan de hand van de NTCP-modellen, zich ook daadwerkelijk vertalen naar meetbare, klinisch relevante voordelen voor de patiënt. Daarnaast is de delta NTCP soms arbitrair (zie de kadertekst).

Trials met protonentherapie in Nederland

Al met al hebben we in Nederland een situatie waarin we jaarlijks 1600 patiënten met protonentherapie kunnen behandelen. Dat is een stuk lager dan het aantal patiënten dat een indicatie heeft voor protonentherapie (meer dan 5000). Tegelijkertijd is er nog geen kwalitatief hoogstaand bewijs dat deze veelbelovende en duurdere therapie ook echt klinisch meetbare voordelen oplevert voor de patiënt. Reden en gelegenheid genoeg om dit klinisch bewijs te genereren.

Met financiering van onder andere KWF hebben de samenwerkende protonencentra een onderzoeksinfrastructuur opgezet (ProTRAIT, www.kwf.nl/onderzoek/nieuwe-doorbraken/protonenbestraling-in-theorie-en-de-praktijk). In een gezamenlijke database worden technische gegevens en klinische uitkomsten opgenomen van alle patiënten die in Nederland met protonentherapie worden behandeld. Een prospectieve registratie is bijzonder waardevol voor onder andere technische studies, heel vroege evaluatie van nieuwe behandelstrategieën, het evalueren van complicaties met een lange latentietijd, en evaluatie van resultaten bij patiënten met zeldzame tumoren.

Om de klinische meerwaarde van protonentherapie ten opzichte van gangbare andere behandelingen te evalueren zijn echter klinische, vergelijkende studies nodig. Het adviesrapport ‘Evaluation of New Technology in Health Care’ van de Koninklijke Nederlandse Academie van Wetenschappen is duidelijk: hoewel er voor de evaluatie van technologische innovaties geen ‘one size fits all’-benadering bestaat, gaat de voorkeur bij therapeutische toepassingen uit naar gerandomiseerde, vergelijkende studies.9

Nederland is in een uitgelezen positie om grote vergelijkende studies uit te voeren. De korte reisafstanden voor patiënten, goed georganiseerde landelijke samenwerkingsverbanden van radiotherapeut-oncologen en klinisch fysici, en de excellente onderzoeksinfrastructuur vergroten de kans van slagen van dergelijke studies. Radiotherapie in Nederland heeft een mooi trackrecord op het gebied van landelijke gerandomiseerde studies met internationale impact.10,11

Uitdagingen

Het uitvoeren van trials is duur, maar een kostbare therapie blijven aanbieden zonder dat patiënten daar werkelijk baat bij hebben, is nog veel duurder. Het is dus ook in het belang van onder andere verzekeringsmaatschappijen dat goede gerandomiseerde trials uitgevoerd worden. Zij kunnen dit faciliteren door de protonenbehandelingen die in trialverband worden aangeboden, te vergoeden.

Het uitvoeren van gerandomiseerde trials is logistiek uitdagend. Ook is het proces van randomiseren moeilijk aan patiënten uit te leggen, vanwege de hoopvolle verwachtingen die circuleren. Omdat echter het aantal patiënten dat volgens de huidige schattingen in aanmerking komt voor protonentherapie het totaal aantal beschikbare plaatsten ruim overschrijdt, is het alloceren van protonentherapie op basis van toeval (‘random’) goed te verantwoorden.

Bestaande registraties, cohorten en ook de routinezorg kunnen slimmer ingericht worden om nieuwe interventies, zoals protonentherapie, efficiënter gerandomiseerd te evalueren. Met het ‘trials within cohort design’ (TwiCs) bijvoorbeeld kunnen patiënten met een indicatie voor radiotherapie in een eerste stap toestemming geven voor het gebruik van hun klinische gegevens in het kader van een prospectieve registratie of cohortstudie.12 Daarnaast geven zij desgewenst ‘broad consent for randomisation’, dat wil zeggen: toestemming om in de toekomst gerandomiseerd innovatieve behandelingen aangeboden te krijgen.13 Op enig moment tijdens het ziekteproces worden geschikte patiënten, in dit geval patiënten met een model-based indicatie voor protonentherapie, gerandomiseerd. Patiënten die zijn gerandomiseerd naar de interventiearm worden geïnformeerd en krijgen protonentherapie aangeboden. Patiënten in de controlearm ondergaan de standaardbehandeling zonder verdere informatie. Van de uitkomsten die in het kader van de registratiestudie verzameld zijn, kan een vergelijking gemaakt worden tussen patiënten die met protonen dan wel fotonen behandeld zijn. Een vereiste voor deze aanpak is een goede samenwerking tussen de verschillende radiotherapie-instituten, ook de instituten die niet over een protonenfaciliteit beschikken.

Conclusie

Protonentherapie is een veelbelovende uitbreiding in het arsenaal van kankertherapieën. Het grootste deel van de verwijzingen voor deze behandeling (> 70%) is gebaseerd op de model-based indicatiestelling. Deze vorm van indicatiestelling is een elegante eerste stap bij de introductie van protonentherapie in Nederland, maar is nog niet klinisch gevalideerd in RCT’s. Met een goed netwerk van samenwerkende radiotherapeuten en klinisch fysici, en een uitstekende trackrecord voor het doen van landelijke studies, is Nederland in de unieke positie om in landelijke gerandomiseerde trials de effectiviteit van innovaties binnen de radiotherapie klinisch te evalueren, te bepalen óf de introductie van innovatie werkelijk leidt tot betere uitkomsten en zo ja, voor wie.